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CN104039151A - 治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂 - Google Patents

治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂 Download PDF

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CN104039151A
CN104039151A CN201280029920.5A CN201280029920A CN104039151A CN 104039151 A CN104039151 A CN 104039151A CN 201280029920 A CN201280029920 A CN 201280029920A CN 104039151 A CN104039151 A CN 104039151A
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Abstract

本发明涉及用组织蛋白酶S抑制剂和用作为组织蛋白酶S抑制剂的式I化合物治疗CNS紊乱、疾病和损伤的方法，特别是神经退行性病症。本发明涉及包含这些化合物以便治疗CNS紊乱的药物组合物。

Description

治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月17日提交的美国临时申请第61/498,486号的优先权，上述申请的全部内容通过引用并入本文。
联邦资助研发下作出的发明的权属声明
不适用
引用以光盘形式提交的“序列表”、表格或计算机程序附件
不适用
技术领域
本发明涉及作为半胱氨酸S抑制剂的化合物，所述的化合物具有良好的脑部穿透性(brain penetration)。
背景技术
半胱氨酸蛋白酶代表在酶的催化位点上具有半胱氨酸残基的一类肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白的正常降解和加工相关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异常活性，例如表达或活化增强所致，可导致病理性后果。就此而言，某些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病状态相关，包括炎症、肿瘤侵袭、肾小球性肾炎、疟疾，牙周病、异染性脑白质营养不良等。例如，在肿瘤中发现组织蛋白酶B的水平上升以及该酶的再分布；由此提示该酶在肿瘤侵袭和转移中起作用。除此之外，组织蛋白酶B的活性也涉及一些疾病状态，例如类风湿关节炎，骨关节炎，卡氏肺囊虫，急性胰腺炎，气道炎症性疾病以及骨和关节疾病。
组织蛋白酶S涉及阿兹海默病以及一些自身免疫疾病，包括但并不限于，青少年发病型糖尿病，多发性硬化症，寻常天疱疮，格雷夫斯病，重症肌无力，系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，神经性疼痛，和桥本氏甲状腺炎。
小神经胶质细胞的功能是在脑中作为免疫细胞，其可以吞噬淀粉样蛋白-β并参与到脑部炎症过程。最近，对活的阿兹海默病模型小鼠的完整脑中的神经元损失进行双光子体内成像揭示，小神经胶质细胞参与神经元消失，其证据是所丧失的神经元局部的小神经胶质细胞的迁移速率和数量增加。敲除在神经元-小神经胶质细胞通信中至关重要的fractalkine/CX3CL1受体，CX3CR1防止了神经元损失(见,Fuhrmann等,NatureNeuroscience13(4):411-413(2010))。在两种阿兹海默病模型小鼠中，CX3CR1缺陷改变了小神经胶质细胞活化并减少了β-淀粉样蛋白沉积(见,Lee等,Am J Pathol.177(5):2549-62(2010))。现已发现脑中CatS mRNA在小神经胶质细胞中表达，而在此处该酶对抗原呈递和组织重构中的胞内和胞外蛋白转换至关重要(Petanceska S,CanollP,Devi LA,J Biol Chem271:4403–4409,7(1996)；Riese RJ,等,Immunity4:357–366(1996))。在神经元损伤期间，CNS中的可溶性fractalkine CX3CL1通过体内组织蛋白酶S的作用从其膜结合形式中得到释放，而鞘内给予Cat S抑制剂能破坏这种活化以及神经元-胶质通信(参见,Clark等,Proc Natl Acad Sci U S A.104(25):10655-60(2007)和Clark等,J Neurosci.27；29(21):6945-54(2009)).
考虑到与小神经胶质细胞介导的炎症和神经元损失相关的CNS炎性疾病数量众多，急需治疗上述疾病的方法。本发明提供治疗此类疾病的方法而满足了这些和其它需求，所述方法施用在全身用药后中枢活性的Cat S抑制剂。
发明概述
在各方面，本发明提供了一种减轻CNS疾病中小神经胶质细胞介导的神经性炎症以及预防或减轻小神经胶质细胞介导的神经元损失的方法，所述方法对有此需要的对象全身性施用治疗有效量的中枢活性组织蛋白酶S抑制剂。在一些实施方式中，所述的对象患有小神经胶质细胞介导的神经元损失相关的CNS疾病。在一些实施方式中，所述的疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、术后认知功能障碍、痴呆、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化，和中风。在上述的任一实施方式中，本发明所用的组织蛋白酶S抑制剂为式（I）化合物：
其中，Y为SO2或CF2、R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O芳基；R3为H或芳基、其中，所述的任一芳基环可被1或2个选自下组的取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、或OCF3。
在优选的实施方式中，Y为SO2。在尤其优选的此类实施方式中，式I化合物选自下组：
在另一组优选的实施方式中，Y为CF2且R2为CF2O-芳基。在另一此类实施方式中，所述的化合物为
在另一组实施方式中，Y为CF2。在进一步的此类实施方式中，式I化合物选自下组：
在另一组实施方式中，Y为CF2。在进一步的此类实施方式中，所述的式I化合物选自下组：
在另一组实施方式中，Y为CF2。在进一步的此类实施方式中，所述的式I化合物选自下组：
在另一组实施方式中，Y为SO2。在进一步的此类实施方式中，所述的式I化合物选自下组:
在上述任一优选例的其它实施方式中，R3的芳基单元被F、CF3、或OCH3所取代。在还要进一步的此类实施方式中，R3芳基单元为4-氟、4-甲氧基、或4-三氟甲氧基苯基单元。
附图说明
图1.组织蛋白酶S抑制剂在大鼠和小鼠脑部的含量。组织蛋白酶S抑制剂，化合物A、B、C和D均配制成甲基纤维素/吐温80悬浮液，通过口服灌胃单剂量对小鼠给药。在给药后3小时的所示时间，收集样品并冻结以便药代动力学评估血浆、脑组织和无血脑脊液(CSF)中的药物浓度。对这些样品进行生物分析以确定各隔室(compartment)中各化合物的浓度。为计算脑组织中的药物浓度，假定湿脑组织的密度为1g/mL。每种化合物每组用6只小鼠，评估全部6只小鼠的平均血浆、脑部和CSF药物浓度。
图2.提供了图1的化合物A、B、C和D的结构以及人组织蛋白酶S Ki值。组织蛋白酶S的测定方法如实施例所述。
发明详述
与阿兹海默病以及脑部损伤相关的神经元损失可以通过小神经胶质细胞缓解并由小神经胶质细胞fractalkine受体CX3CR1调节。在神经元损伤期间，CNS中的可溶性fractalkine(CX3CL1)通过组织蛋白酶S的作用从其膜结合形式中得到释放来，且组织蛋白酶S抑制剂可以抑制游离fractalkine的释放和fractalkine受体(CX3CR1)随后的活化，这对于神经元消除之前的小胶质细胞募集和活化十分重要。本发明涉及发现式I所示含腈的组织蛋白酶抑制剂在全身给药时比其它组织蛋白酶S抑制剂具有更加优异的进入脑组织的能力。在这点上，与酮酰胺相比，腈类化合物是特别优异的组织蛋白酶S抑制剂。所述更加优异的进入CNS的能力表现在相较于VBY-A水平(14ng/g)或VBY-C水平(31ng/g)，在小鼠脑部的VBY-B水平(2600ng/g)以及VBY-D水平(210ng/g)大大升高。对于VBY-B，所述差异大约分别是185倍和84倍(图1)。在大鼠中，VBY-B大约是VBY-A的104倍，且大约是VBY-C的10倍。因此，本发明提供了通过给对象全身施用治疗有效量的式I所示组织蛋白酶S抑制剂来治疗CNS疾病的方法，在所述CNS疾病中组织蛋白酶S和/或可溶性fractalkine(CX3CL1)的活性促进该疾病的病理生理状态。
相应地，在一些实施方式中，本发明提供了防止或减轻中枢神经系统内小神经胶质细胞介导的神经元损失，所述方法包括对有此需要的对象全身性施用治疗有效量的式I所示组织蛋白酶S抑制剂：
在式I所示组织蛋白酶S抑制剂的一些实施方式中，Y为SO2或CF2。在某些实施方式中，Y为SO2。在其它一些实施方式中，Y为CF2。在某些实施方式中，R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基。在还有其他实施方式中，R1为环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基。在还有其他实施方式中，R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O-芳基。在其他实施方式中，R3为H或芳基。
在一些实施方式中，其中：Y为SO2或CF2，R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O芳基；且R3为H或芳基、任一芳基单元可被选自下组的1个或2个取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、和OCF3。在优选的实施方式中，当Y为CF2时，R2为CF2O芳基。在另一优选的实施方式中，Y为SO2。在还有另一实施方式例中，Y为CF2。
在一些实施方式中，本发明提供了式I所示组织蛋白酶S抑制剂，其中R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或被选自下组的1或2个取代基任选取代的吡啶基烷基：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、或OCF3。在其他实施方式中，R1为苯基、苄基、4-氟-苯基、4-氟-苯基-甲基、环丙基、环丙基甲基、吡啶基、或吡啶基-甲基。在某些实施方式中，Y为SO2。在其他实施方式中、Y为CF2。在一些实施方式中，当Y为SO2时，R1为吡啶基甲基。
在其他的实施方式中，Y-R1为 吡啶基-甲基-磺酰基、或氧基吡啶基-甲基-磺酰基。
在某些实施方式中，R2为CF3、CF2-CF3、或在一些实施方式中，R2为CHF2。在一些其它实施方式中，R2为CF2CF3。在一些其它实施方式中，R2为CF3。
在一些实施方式中，R3为4-氟-苯基、苯基、4-甲氧基-苯基、2,4-二氟苯基、或3,4-二氟苯基。
在任一上述情况的其他实施方式中，所述的神经元损失是帕金森病，阿尔茨海默病，术后认知功能障碍，或痴呆所致。而在任一上述情况的其他实施方式中，所述的神经元损失是神经退行性情况所致。在还有其它实施方式中，所述疾病是外伤性脑损伤，脑震荡，暴露于神经毒素，大脑缺氧，大脑中风或脑部灌注不足所致。
因此，本发明还提供了一种通过对有此需要的人对象全身性施用治疗有效量的式I化合物来治疗选自下组的疾病的方法：帕金森病，阿尔茨海默病，术后认知功能障碍，痴呆、中风或脑震荡。
本发明还提供了一种治疗脑损伤，包括神经毒性损伤以及创伤性脑损伤导致的损伤、缺氧，或脑震荡，所述方法包括对有此需要的对象全身性施用治疗有效量的式I化合物。
定义:
除非特别说明，为本申请的目的定义说明书以及权利要求书中使用的以下术语，它们具有以下含义。
"神经退行性疾病或病症"是指以渐进的神经系统功能障碍和神经元丢失为特征的遗传性和偶发性情况。这些疾病常常与受影响的中枢或外周神经系统结构的萎缩有关。阿尔茨海默病，帕金森病，克-雅病，以及多发性硬化症是中枢神经系统中的神经元变性所致。示例性的神经退行性疾病包括但不限于，年龄相关的认知衰退，在轻度认知障碍（“MCI”）中常见的早期阿尔茨海默病，血管性痴呆，或阿尔茨海默病，其可以是偶发性（非遗传性）阿尔茨海默病或家族性（遗传性）阿尔茨海默病。所述的神经退行性疾病也可以是脑淀粉样血管病或遗传性脑出血，老年性痴呆，唐氏综合征，或包涵体肌炎。其他神经退行性疾病或病症包括但不限于涉及Lewy体的那些病症，如Lewy体痴呆，多系统萎缩，和哈勒沃登-施帕茨病。
“淀粉样变性”或“淀粉样蛋白病”是指以中枢神经系统中淀粉样蛋白纤维的存在和神经元损失增加的病理状态。淀粉样蛋白的局部沉积在高龄个体中特别常见。大脑中淀粉样蛋白的最常见类型主要包括β-淀粉样蛋白原纤维，且与偶发性（非遗传性）和遗传性阿尔茨海默病相关痴呆相关联。淀粉样蛋白病包括唐氏综合症，脑淀粉样血管病，包涵体肌炎（“IBM”），年龄相关性黄斑退化和老年痴呆。
“创伤性脑损伤”或“TBI”是涉及到直接影响的物理作用力（击打和反击打的伤害，冲击波，或加速度）所致的脑损伤。甚至在没有冲击时，头部的显著加速度或减速度可引起TBI，不过在大多数情况下存在冲击和加速度的组合。头部打击或受某物击打的力称为接触或冲击式载荷，通常会导致局部损伤，颅骨内脑部移动称为非接触式或惯性载荷，通常会导致弥散性损伤。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经变性疾病，其临床特征是进行性记忆丧失和认知功能障碍，病理学特征是脑中产生胞内神经元纤维缠结，含有异常过度磷酸化的tau蛋白和主要由β-淀粉样蛋白构成的胞外老年性淀粉样蛋白斑。AD与几种遗传性状相关联，所述各性状与淀粉样前体蛋白（APP）的代谢和其切割以形成β-淀粉样肽相关。此外，更常见的AD形式看来不具有单一的遗传病因。所有形式的AD看来通常都具有β-淀粉样肽的产生或积聚增加，特别是淀粉样蛋白β42。小胶质细胞活化似乎介导多数与AD相关的神经元损失(见，Fuhrmann等,Nature Neuroscience13(4):411-413(2010))。
“帕金森病”，也称为“PD”，是影响自主运动的中枢神经系统慢性疾病。帕金森病的特征是Lewy小体的存在以及控制肌肉运动的黑质中的产生多巴胺的神经元损失。Lewy小体包含一种称为α-突触核蛋白的蛋白质，所述蛋白质在帕金森病和涉及Lewy小体的疾病如Lewy小体痴呆，多系统萎缩，和哈勒沃登-施帕茨病等疾病中起核心作用(Jellinger,Mov Disord.18(Suppl6):S2-12,2003)。
“治疗有效量”是指施用于动物以治疗疾病时，足以实现此类疾病治疗的用量。“治疗”或“治疗的”是指任何本发明化合物的施用，包括：
(1)预防或延缓动物的疾病或病情发生，所述的动物可能有患病倾向但还没有经历过或显示出该疾病的病理学特性或状况，
(2)抑制正经历或显示出疾病的病理学特性或症状的动物的疾病或病症（即阻止病理学特性和/或症状的进一步发展），或
(3)改善正经历或显示出该疾病的病理学特性或症状的动物的疾病或病症（即，逆转病理和/或症状）。
疾病的“病理学特性”指疾病的性质、病因和发展，以及疾病过程所造成的结构和功能改变。
“动物”包括人、非人哺乳动物(如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)以及非哺乳动物(如，鸟等)。
在一些实施方式中，所述的对象为具有选自下组的病症的人：神经退行性疾病或病症，帕金森病，淀粉样变性，痴呆症，创伤性脑损伤或脑震荡，所述的神经退行性疾病包括但不限于，轻度认知障碍(“MCI”)中常见的早期阿尔茨海默病、血管性痴呆，或阿尔茨海默病，所述的阿尔茨海默病可以是偶发性（非遗传性）阿尔茨海默病或家族性（遗传性）阿尔茨海默病。所述的神经退行性疾病也可以是脑淀粉样血管病或遗传性脑出血，老年性痴呆，唐氏综合征，包涵体肌炎，或年龄相关性黄斑变性。其他神经退行性疾病或病症包括但不限于那些涉及Lewy体的病症，如Lewy体痴呆，多系统萎缩，和哈勒沃登-施帕茨病。
"芳基”指具有6,7,8,9或10个环碳原子的单环或稠合双环，其中各环为芳环，如苯基或萘基。"芳烷基"指-(亚烷基)-R基团，其中R为如前所述的芳基，例如，苄基、苯乙基等。“芳氧基"指-OR基团，其中R为如前所述的芳基，例如，苯氧基等。
除非特别说明，"烷基"本身表示含有1-8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族基团，例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
除非特别说明，“亚烷基”指直链或支链的，饱和的脂肪族二价基团，具有一至六个碳原子。如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基亚正丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、亚正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷氧基”指–OR基团，其中，所述的R为如上所述的烷基，如甲氧基、乙氧基等。
“烷氧基烷基”指被至少一个烷氧基，优选一个或两个烷氧基取代的一至六个碳原子的线形一价烃基或三至六个碳原子的支链一价烃基所述的烷氧基如上所述，例如，2-甲氧基-乙基，1-，2-或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
"芳基"指组成原子构成不饱和环系的部分，该环系中的所有原子都是sp2杂化，且π电子的总数等于4n+2。
"环烷基"指含有3-8个环碳原子的一价饱和单环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
"环烷基烷基"指–(亚烷基)-R基团，其中，所述的R为如上文所述的环烷基。例如，环丙基甲基、环丁基乙基、环丁基甲基等。
"疾病"特别地包括动物或其部分的任何非健康状态，包括施用于所述动物的医疗或兽医疗法而导致的非健康状态，即，上述疗法的“副作用”。
"卤素"指氟或氯。
"卤代烷基"指被一个或多个，如1-13个，优选为1-7个如本申请所定义的“卤素”原子取代的如上文所述的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，四卤代烷基等，如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基,2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。
"卤代亚烷基"指亚烷基链中的1-4个，优选地为1或2个氢原子被一个或多个氟原子取代的如上文所述的亚烷基基团。
"卤代烷氧基"指–OR基团，其中的R为如上文所述的卤代烷基基团，如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
"羟基"指–OH基团。除非特别说明，包含羟基的本发明化合物包括其经保护的衍生物。合适的羟基部分的保护基团包括苄基等。
"羟基烷基"指被1或2个羟基取代的1-6个碳原子的线形一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，其中，若有两个羟基，则它们不位于同一碳原子上。代表性的例子包括但并不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“同分异构体”指具有相同分子式的式(I)所示化合物，但在它们原子键合的性质或顺序上，或在它们原子在空间排布上不同。原子空间排布方式不同的同分异构体被称为“立体异构体”。互相不呈镜像对称的立体异构体被称为“非对映异构体”，而互为不能重叠的镜像的异构体被称为“对映体”或有时称为“光学异构体”。与四个不同的取代基结合的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的两种相反手性的对映体形式的化合物被称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1种对应体对，其中，n为手性中心的个数。具有多于一个手性中心的化合物可以存在单独的非对映体或非对映体的混合物，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可通过该手性中心的绝对构型表征立体异构体。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排布。对映异构体的特征在于它们的手性中心的绝对构型，且所述对应异构体可用Cahn,Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述。约定的立体化学命名原则，立体化学的测定方法以及立体异构体的分离是本领域众所周知的(如，见"《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)"，第四版，March,Jerry,John Wiley&Sons，纽约，1992)。需理解，在本申请中，用于描述式(I)所示化合物的名称及阐述应包括所有可能的立体异构体。
在提及化学取代基时，“低级”意味着它的取代链上具有1至3个碳原子。例如，“低级烷基”可以是甲基，乙基或丙基。
“任选的”或“任选地”或“可能”是指随后描述的事件或情况可能发生，也可能不发生，该描述包括事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。例如，为落入本发明的范围之内，短语“其中，Ra中的芳环任选被独立选自烷基的一个或两个取代基取代”是指该芳环可以被或不被烷基取代。
"药学上可接受的"指在制备药物组合物时可用的成分，它们通常是安全的，并且在生物学或其他方面不是不良的，包括适合兽医学和人类药学上合适的。
"药学上可接受的盐"指如前文所述，药学上可接受的并具有所需药理学活性的式(I)所示化合物的盐。此类盐包括与无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸，如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，邻（4-羟基苯甲酰基）苯甲酸，肉桂酸，杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对氯苯磺酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸（glucoheptonic acid），4,4'-亚甲基双（3-羟基-2-烯-1-羧酸），3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐还包括当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等。
本发明还包括所述式(I)所示化合物的前药。前药指能够在体内通过新陈代谢作用（例如，水解作用）形成式(I)所示化合物的化合物。例如，包含羟基的式(I)所示化合物的酯能够通过体内水解作用转化为亲代分子。适合的包含羟基的式(I)所示化合物的酯是，例如醋酸酯，柠檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯，丙二酸酯，草酸酯，水杨酸酯，丙酸酯，琥珀酸酯，富马酸酯，马来酸酯，亚甲基-双-βb-羟基萘酸酯，龙胆酸酯，羟乙基磺酸酯，二-对-甲苯酰酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙基磺酸酯、苯基磺酸酯、对-甲苯磺酸酯，和奎尼酸酯。适合的包含羧基的式(I)所示化合物的酯是，例如，Leinweber,F.J.Drug Metab.Res.,1987,18,page379所列举的。特别有用的一类包含羟基的式(I)所示化合物的酯可以是与选自Bundgaard等,J.Med.Chem.,1989,32,pp2503-2507中所述的酸部分形成的酯，包括取代的(氨甲基)-苯甲酸酯，例如，二烷基氨甲基-甲基苯甲酸酯，其中，两个烷基可以连接在一起和/或间隔一个氧原子或任选取代的氮原子，如，烷基化的氮原子，更具体地说，有（吗啉基-甲基）苯甲酸酯，例如3-或4-（吗啉代甲基）-苯甲酸酯，和（4-烷基哌嗪-1-基）苯甲酸酯，例如3-或4-（4-烷基哌嗪-1-基）苯甲酸酯
“经保护的衍生物”指式(I)所示化合物的衍生物，其中一个或多个反应位点被保护基团封闭。式(I)所示化合物的经保护衍生物可用于制备式(I)所示化合物，或其本身即为具有活性的组织蛋白酶S抑制剂。合适的保护集团的综合列表可以在T.W.Greene,《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版,John Wiley&Sons,Inc.1999中查到。
优选的实施方式
I.本发明优选使用发明概述部分所列最大范围中的某些式(I)所示化合物，例如：
(A)本发明所用的一组优选化合物如下：
R1为环烷基烷基，苯基烷基，或吡啶基烷基或芳烷基，其中，任一芳香环或芳环被选自下组的1或2个取代基任选取代：卤素，低级烷基，CF3，低级烷氧基，或OCF3；
R3为H或被选自下组的1或2个取代基任选取代的苯基：卤素，低级烷基，CF3，低级烷氧基，或OCF3。
(B)本发明所用的另一优选化合物中，
R1为烷基，环烷基烷基，苯基烷基，或吡啶基烷基或芳烷基，其中，任一芳香环或芳环被可被选自下组的1或2个取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基，或OCF3；
R3为H或被1或2个选自下组的取代基任选取代的苯基：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基，或OCF3。
(1)在上述的优选组(A)或(B)中，所述的化合物中：
(i)R3为H且R2为CF2O-苯基，其中，所述的苯基单元被选自下组的1或2个取代基任选取代：卤素，低级烷基，CF3，低级烷氧基，或OCF3；或
(ii)R3为被选自下组的1或2个取代基任选取代的苯基：卤素，低级烷基，CF3，低级烷氧基，或OCF3，且R2为CHF2，CF3，或C2H5。
(2)在上述优选组(A)，A(1)，或B(1)中，更优选的化合物是其中：
(i)R1为环烷基甲基，苯基甲基，或被选自下组的1或2个取代基任选取代的吡啶基甲基或苯基甲基：卤素，低级烷基，CF3，低级烷氧基，或OCF3；或(ii)R1为环丙基甲基。
(3)在上述优选组(A)，(B)，A(1)，B(1)，A(2)，或B(2)中，更优选的化合物是其中，
(i)R3苯基单元或R2CF2O-苯基单元被0，1或2个取代基取代，且R1单元被1个单元(取代基)取代；或
(ii)R3苯基单元或R2CF2O-苯基单元被1个取代基取代，且R1单元是未取代的。
(4)在上述优选组(A)，(B)，A(1)，B(1)，A(2)，B(2)，A(3)，B(3)，A(1)(3)，B(1)(3)，A(2)(3)，B(2)(3)，(A)(1)(2)(3)，或(B)(1)(2)(3)中，更优选的化合物是其中：
(i)所述的取代基，如果存在，选自：卤素；
(ii)所述的取代基，如果存在，选自：卤素和低级烷基；
(iii)所述的取代基，如果存在，选自：卤素和CF3；或
(iv)所述的取代基，如果存在，选自：卤素、低级烷基，和三氟甲基。
(5)在上述优选组(A)(4)，(B)(4)，A(1)(4)，B(1)(4)，A(2)(4)，B(2)(4)，(A)(1)(2)(4)，(B)(1)(2)(4)，(A)(3)(4)，(B)(3)(4)，A(1)(3)(4)，B(1)(3)(4)，A(2)(3)(4)，B(2)(3)(4)，(A)(1)(2)(3)(4)，(B)(1)(2)(3)(4)中，更优选的化合物是其中：
(i)R3为4-氟苯基；
(ii)R1为环丙基甲基；
(iii)R3为4-氟苯基且R1苯基烷基为4-氟苯基甲基。
通用合成方案
本发明化合物可用本领域已知方法制备。Y为CF2的式(I)所示化合物及其制备方法见2008年11月28日公布的，美国专利申请公布号US2008/0293819，以及在2008年9月4日公布的，美国专利申请公布号US2008/0214676，上述两申请的全部内容，尤其是关于上述制备方法的通过引用纳入本文。Y为CF2或SO2且R2为CF2O-芳基的式I所示化合物以及其制备方法见2010年5月20日出版的PCT专利公布号WO2010/056877，其全部内容，尤其是关于上述制备方法的通过引用并入本文。Y为SO2的化合物见2009年6月16日公布的美国专利第7,547,701号的教导，其全部内容，尤其是关于上述化合物和制备方法的通过引用并入本文。Y为SO2的化合物在2008年11月20日出版的美国专利申请公布号US2008/0287446中也有教导，其全部内容，尤其是关于上述化合物和制备方法的通过引用并入本文。
药理学特性和用途
本发明化合物为可以全身给药的中枢活性的组织蛋白酶S抑制剂。鉴于其大脑穿透能力和组织蛋白酶S抑制活性，它们在全身用药后尤其可用于治疗其中小神经胶质细胞介导或促进神经元炎症、损失、损伤或杀伤的CNS疾病或病症。所述的疾病包括，但并不限于，神经变性疾病或紊乱，淀粉样蛋白病，阿尔茨海默病("AD")，帕金森病("PD")。帕金森病，轻度认知功能障碍，术后认知功能障碍，痴呆，肌萎缩性侧索硬化，降低脑灌注，缺氧，与中风。在一些实施方式中，将所述的化合物施用于有此需要的患者以减少神经元炎症或小神经胶质细胞活化相关的病症中的神经元或大脑功能丧失。
式(I)所示化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可通过本领域普通技术人员已知的方法方便地确定。检测蛋白酶活性以及测试化合物对其抑制作用的合适体外试验是已知的。通常，该试验检测肽基底物的蛋白酶诱导水解。用于测量蛋白酶抑制活性的合适试验的细节见生物学实施例1。
可以在三转基因阿尔茨海默病小鼠模型的完整大脑中进行筛选组织蛋白酶S抑制剂对小神经胶质细胞功能和神经元丢失影响的合适体内方法(3xTg-AD:PS1M146V敲入，转基因APPSwe和tauP301L)(参见,Oddo,S.等,Neuron39,409–421(2003))。通过将这些转基因小鼠与其神经元表达黄色荧光蛋白(YFP)的转基因小鼠，以及，任选地，其小神经胶质细胞进一步表达绿色荧光蛋白(GFP)的转基因小鼠进行杂交，可能在1个月期间，通过双光子体内成像对四或五转基因小鼠的脑中神经元和小神经胶质细胞的相互作用进行评估，更多可参见Fuhrmann等,Nature Neuroscience13(4):411-413(2010)，上述文献通过引用并入本文。在此系统中，可在双光子体内成像研究的数周至数月期间监测本发明的全身性施用的组织蛋白酶S抑制剂的作用，从而评估神经元的损失，以及神经元损失周围的小神经胶质细胞的密度和速度。
可通过测量化合物抵御LPS-诱导的iNOS和COX-2表达以及IL-6分泌的能力来评估其对小神经胶质免疫活化抑制的功效。小神经胶质细胞和RAW264.7细胞（一种小神经胶质细胞样细胞系）可以用不同剂量的测试化合物预处理1小时，然后用LPS（10ng/ml）处理24小时。然后对细胞裂解物作Western印记以便评估iNOS和COX-2。可通过ELISA检测所得的培养液中的IL-6分泌。β-肌动蛋白可作为对照。活性化合物抑制LPS诱导的小神经胶质细胞分泌IL-6，这对神经炎症期间维持海马功能是有益的。
还可评估化合物抑制小神经胶质细胞介导的神经毒性的功效。可以建立海马器官型培养作为海马功能评价的离体模型。用测试化合物对培养物进行预处理，然后加入LPS(10ng/mL)，24小时。收获海马组织，进行Western印迹法以测量突触小泡蛋白和突触后密度蛋白（PSD）95水平，神经元突触功能的标志。LPS减少了海马器官型培养物中的突触小泡蛋白和PSD95水平。降低LPS该效果的化合物可以通过抑制小神经胶质细胞活化而保护神经元免受LPS毒性。
在另一相关方面，本发明提供了通过施用组织蛋白酶S抑制剂来治疗帕金森病，创伤性脑损伤，肌萎缩性侧索硬化症，脑震荡，缺氧，脑灌注缺乏，或中风的方法。在一些实施方式中，所述的组织蛋白酶S抑制剂是以下任一文献公开的化合物：2008年11月28日公布的，美国专利申请公布号US2008/0293819；2008年9月4日公布的，美国专利申请公布号US2008/0214676；2009年10月29日公布的，美国专利申请公布号US2009-0270415；2010年5月20日公布的，PCT专利公布号WO2010/056877；2009年6月16日授权的美国专利第US7,547,701号；2008年11月20日出版的，美国专利申请公布号US2008/0287446；以及2011年2月24日公布的，美国专利申请公布号为US2011/0046406。这些专利或专利申请公布各自的全部内容，尤其是关于组织蛋白酶S抑制性化合物、其活性以及制备方法的内容通过引用并入本文。
给药和药物组合物
通常，可以通过任何本领域已知的常规和可接受的方式单独给予或与一种或多种治疗药剂联合给予治疗有效量的式(I)化合物。治疗有效量可能因疾病的严重程度、对象的年龄或相对健康状况而有较大的变化。例如，式(I)化合物的治疗有效量可能从10微克每千克体重(μg/kg)每天到约100毫克每千克体重(mg/kg)每天，通常为从100μg/kg/天到约10mg/kg/天。相应地，在一些实施方式中，所述的治疗有效量为从1到100mg/kg/天。因此，对于一个体重80kg的人患者来说，治疗有效量可能从1mg/天到约8g/天，通常为从1mg/天到约800mg/天。通常，本领域普通技术人员依据其个人知识以及本申请的公开内容可以确定对于某特定疾病的式(I)化合物的治疗有效量。通过参考常规的体重以及施用方式，在一些实施方式中，单位剂量可为从1mg到100mg，100mg到1g，或从1到10g。
式(I)化合物可以以药物组合物的形式，通过以下任意一种途径给药：口服，全身（例如经皮肤，鼻内或通过栓剂）或胃肠外（例如，肌内，静脉或皮下）。组合物可以采取片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉剂，缓释制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气溶胶的形式或任何其它适当的组合物的形式，并且通常由式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒性的，帮助给药的并没有不利地影响活性成分的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或，在气溶胶的情况中，是本领域技术人员常规可用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，米糊，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自水，乙醇，甘油，丙二醇及各种油，包括石油，动物，植物或合成来源的（例如，花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等）。优选的液态载体，特别是对于可注射溶液而言，包括水、盐水、葡萄糖水溶液以及乙二醇。
组合物中式(I)化合物的含量可以根据制剂的种类、单位剂量的大小、赋形剂的种类以及药物科学领域技术人员所知晓的其他因素而改变。通常，用于治疗某特定疾病的式(I)化合物的组合物包含0.01%w到90%w，较佳地为5%w到50%w的活性成分，而余量为一种或多种赋形剂。优选地，所述的药物组合物以单一的单位剂型给药以便持续治疗，或在特别需要减轻症状时，以单位剂型自由服药。含有式（I）化合物的代表性药物制剂如下所述。
本发明提供了包含一种式I所示组织蛋白酶S抑制剂的组合物。在预防性应用中，将药物组合物或药物施用于易感，或由于其他原因具有患神经退行性疾病或病症(如，AD或PD)的病患，其给药量能有效消除或降低患病风险、缓解病情严重程度或延缓疾病的发生，包括神经退行性疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其并发症和该疾病产生期间存在的中间病理学表型。在治疗性应用中，将组合物或药物施用于疑似或已经患有所述神经退行性疾病的病患，其给予量能够有效治愈，或至少部分阻滞神经退行性疾病的症状（如生物化学，组织学和/或行为），包括神经退行性疾病的并发症和其产生期间的中间病理学表型。足以实现治疗性或预防性治疗的用量被称为治疗有效量或预防有效量。在预防和治疗方案中，药剂通常以多次剂量的方式给药，直至达到充分的响应。一般地，检测所述响应，并重复给药。
以下例子进一步说明，但并不限制本发明的各方面，如式I化合物的制备方法，对其组织蛋白酶S抑制活性的生物学测试，及其合适的药物制剂。
合成实施例
本发明所用化合物的合成
实施例1
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-3-基甲磺酰基-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨)丙酰胺的合成
步骤1
在0℃下，在氮气气氛中，在2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-三苯甲基-硫烷基(sulfanyl)丙酸(539mg,1mmol,90%de值，以三氟甲基基团的纯度计算)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(0.4mL,4mmol)和三乙基硅烷(0.4mL,2mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。减压除去所述溶剂，残留物用1N NaOH(12mL)溶解。水相层用己烷洗涤，在碱性溶液中加入二噁烷(12mL)，P(CH2CH2COOH)3，HCl(28mg,0.1mmol)以及3-氯甲基-吡啶(196mg,1.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。减压除去二噁烷，残留物用6N HCl酸化至pH5。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥，去除溶剂，得到的2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基-氨基]-3-(吡啶-3-基甲基硫烷基)丙酸不经过纯化，直接用于下一步反应。
步骤2
2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-(吡啶-3-基甲基硫烷基)-丙酸用DMF(5mL)溶解，加入1-氨基环丙烷腈(142mg,1.2mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)以及NMM(0.44mL,4mmol)。在室温下搅拌2h后，加入饱和NH4Cl以及乙酸乙酯，继续搅拌20min。水相层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，减压去除溶剂，得到油状N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-(吡啶-3-基甲基硫烷基)丙酰胺。粗产物不进行纯化，直接用于下一步反应。
步骤3
N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-(吡啶-3-基甲基硫烷基)丙酰胺用MeOH(3mL)溶解，加入(460mg,1.5mmol)的水(3mL)溶液。在室温下搅拌2h，除去所述溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，减压除去溶剂。题述化合物用制备型HPLC纯化。
合成实施例2
N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(2,4-二氟-苯基)乙基-氨基]-3-(环丙基甲基磺酰基)丙酰胺的合成(化合物43)
步骤1
2,4-二氟苯甲醛(1.1mL,10.0mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.77mL,12.0mmol)在THF(25mL)中溶解，冷却至0℃。在上述混合物中加入1M TBAF的THF(76μL,76μmol)溶液，反应混合物加热至室温。3.25h后，加入2.5M HCl(25mL)。反应搅拌1h后用乙醚萃取，有机层用食盐水洗涤后用Na2SO4干燥。减压去除溶剂后得到2,2,2-三氟-1-(2,4-二氟-苯基)乙醇(2.5g)的外消旋混合物。
步骤2
2,2,2-三氟-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(1.36g,6.4mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入二异丙基乙胺(DIPEA,5mL,28.8mmol)。得到的溶液冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(1.81g,6.4mmol)。1h后，反应加热至-15℃，继续搅拌2h。加入S-三苯甲基-L-半胱氨酸(2.33g,6.4mmol)，反应混合物搅拌过夜。水性后处理，有机相用MgSO4干燥，然后利用乙酸乙酯和乙酸的组合经二氧化硅过滤，得到2(R)-[1-(2,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(2.47g)的非对映混合物。
步骤3
2(R)-[1-(2,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(2.47g,4.4mmol)在30%TFA/30%Et3SiH/40%CH2Cl2v/v/v(5mL)中溶解。搅拌1h后，加入甲苯，减压除去所有溶剂。用2.7M NaOH进行碱性水性后处理。在水层中加入P(CH2CH2COOH)3盐酸盐(126mg,0.44mmol)和环丙基甲基溴化物(427μL,4.4mmol)。搅拌过夜后，进行酸性水性后处理。有机层用饱和食盐水(brine)洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-[1-(2,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙氨基]丙酸(1.25g)的非对映混合物。
步骤4
3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-[1-(2,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙氨基]-丙酸(1.25g,3.4mmol),HATU(1.29g,3.4mmol),DIPEA(1.48mL,8.5mmol)以及1-氨基-环丙基腈盐酸盐(403mg,3.4mmol)均溶解于NMP(20mL)中。搅拌过夜后，加入OxoneTM(3.14g,5.1mmol)的水(7.9mL)溶液。1h后，再加入OxoneTM(3.14g,5.1mmol)并将反应混合物搅拌过夜。加入水使产物从溶液中沉淀。所得沉淀用C18RP-HPLC，0.1mM HCl和乙腈体系纯化，得到N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2,2,2-三氟-1(R)-(2,4-二氟-苯基)乙氨基]-3-(环丙基甲基磺酰基)丙酰胺和N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(2,4-二氟苯基)乙氨基]-3-(环丙基甲基磺酰基)-丙酰胺(～250mg)的非对映混合物。
然后用IPA和己烷的混合物将约50毫克非对映体混合物在Chiralcel OD-H(2cmX25cm)HPLC层析柱上进行纯化，从而分离非对映体混合物。
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2,4-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+1),464(M-1),488(M+23).1H-NMR(CDCl3):7.50(s,1H),7.43(q,1H),6.99(m,1H),6.90(m,1H),4.65(q,1H),3.71(dd,J=5.56,4.95Hz,1H),3.59(dd,J=14.55,6.05Hz,1H),3.35(dd,J=14.56,4.50Hz,1H),3.03(d,2H),1.18(m,4H),0.77(m,2H),0.45(m,2H).
下列化合物用合适的氟化苯甲醛起始原料制备。
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-3,5-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2,5-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2,3-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2,5-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2,6-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2,6-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2,3-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+H),488(M+Na),464(M-H),444(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2,4-二氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:466(M+1),464(M-1),488(M+23).1H-NMR(CDCl3):7.83(s,1H),7.52(q,1H),7.00(m,1H),6.90(m,1H),4.42(m,1H),3.68(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.89(d,2H),1.28(m,4H),0.75(m,2H),0.41(m,2H).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:448(M+H),470(M+Na),446(M-H),426(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:448(M+H),470(M+Na),446(M-H),426(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:501(M+H),523(M+Na),499(M-H),479(M-HF).上述化合物在制备相应的吡啶衍生物时作为副产物被纯化得到。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:501(M+H),523(M+Na),499(M-H),479(M-HF)。上述化合物在制备相应的吡啶衍生物时作为副产物被纯化得到。
N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:485(M+H),507(M+Na),483(M-H),463(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2-氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:485(M+H),507(M+Na),483(M-H),463(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(S)-2,3,4-三氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:484(M+H),506(M+Na),482(M-H),462(M-HF).
N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-(2,2,2-三氟-1(R)-2,3,4-三氟苯基乙氨基)丙酰胺.LC-MS:484(M+H),506(M+Na),482(M-H),462(M-HF).
合成实施例3
N-(1-氰基环丙基)--3-(环丙基甲磺酰基)2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1(S)-(4-氟苯基)丙基氨基]丙酰胺的合成
步骤1
在-78℃下，用n-BuLi(60mL；150mmol；2.5M己烷溶液)处理1-溴-4-氟苯(16.5mL,0.15mol)的无水THF(200mL)溶液，溶液搅拌1h。均匀加入2,2,3,3,3-五氟丙酸乙酯(14.4g,75mmol；50mol%)。-78℃下搅拌4.5h后，加入乙醚和饱和的NH4Cl溶液。分离各层，水相用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。溶液用旋转蒸发仪浓缩，蒸馏纯化残留物得到2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(13.1g；71%)。
步骤2
在室温下，向2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(13.0g,53mmol)的1:1二氯甲烷和甲苯(160mL)的混合溶液中，加入1M S-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯(5.3mL,5.3mmol)溶液。反应混合物冷却至-78℃，加入儿茶酚硼烷(7.62g,63mmol)。在-78℃下搅拌7h，加入4M HCl的二噁烷(18mL)溶液。然后使得反应混合物升温至室温，加入水(5mL)，搅拌5min，然后加入10%的偏亚硫酸钠溶液(25mL)。所述的异相混合物搅拌15min后，通过过滤分离固体。溶液用旋转蒸发仪浓缩以减少二氯甲烷的量，然后用己烷(100mL)稀释残留物。得到的溶液用10%偏亚硫酸钠溶液(100mL)以及盐水(100mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥，溶液浓缩，粗产品用二氯甲烷作为洗脱液，经硅胶柱纯化得到油状(R)-2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(12.01g)。
步骤3
用己烷洗涤60%的NaH在油(2.35g,58.8mmol)中的悬浮液多次，然后用无水乙醚(100mL)使其悬浮，在室温下缓慢加入(R)-2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟-苯基)丙-1-醇(12.0g,49mmol)的乙醚溶液(20mL)。搅拌15min后，反应混合物冷却至0℃，并加入三氟甲基磺酰氯(12.38g,73.7mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1:30h，然后减压浓缩，残留物用己烷(100mL)稀释。反应混合物用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂后，得到无色油状物三氟-甲磺酸(R)-2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟苯基)-丙酯(16.0g)。
步骤4
室温下，向L-三苯甲基-半胱氨酸(15.45g,42mmol)以及二异丙基乙基胺(29.3mL,168mmol)的二氯甲烷(350mL)悬浊液中，加入三氟甲磺酸(R)-2,2,3,3,3-五氟-1-(4-氟苯基)-丙酯(16.0g,42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应混合物搅拌20h后浓缩。残留物用乙酸乙酯(300mL)溶解。有机相用冷的1N HCl(100mL)，盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物用1:2的EA/己烷混合液通过快速层析法纯化，得到油状2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟苯基)丙氨基]-3-三苯甲基硫烷基-丙酸(6.93g).
步骤5
室温下，在2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟苯基)丙氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(6.92g,12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙基硅烷(3.73mL,23.4mmol)和TFA(3.61mL,46.9mmol)。反应混合物搅拌4h。用旋转蒸发仪除去溶剂和易挥发成分，残留物中加入苯，所得混合物再次蒸发以确保完全除去额外的TFA。残留物用1N NaOH(50mL)溶解，并用己烷萃取。所得的溶液中加入P(CH2CH2CO2H)3.HCl(0.343g,1.2mmol)，得到0.2M2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟苯基)丙氨基]-3-巯基丙酸储备液。
步骤6
在0.2M2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟苯基)丙基-氨基]-3-巯基丙酸储备液的NaOH(10mL,2mmol)溶液中，加入环丙基甲基溴(0.270g,2mmol)。反应混合物在室温下搅拌5h后，加入1M HCl溶液直至pH2-3。反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，浓缩得到泡沫状3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟-苯基)丙氨基]-丙酸(0.678g)。
步骤7
在3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-[2,2,3,3,3-五氟-1-(S)-(4-氟-苯基)丙氨基]-丙酸(0.670g,1.67mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入1-氨基-环丙基腈盐酸盐(0.236g,3mmol),HATU(0.760g,2mmol)和二异丙基乙胺(0.87mL,5mmol)。搅拌4h后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。粗溶液用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗制的油状物用1:1EA/己烷混合液通过快速层析纯化，得到浅黄色固体N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲烷硫烷基)-2(R)-(3,3,3,2,2-五氟-1(S)-4-氟苯基丙氨基)丙酰胺(0.558g)。
步骤8
在室温下，在N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲烷硫烷基)-2(R)-(3,3,3,2,2-五氟-1(S)-4-氟苯基丙氨基)丙酰胺(0.540g,1.16mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中，加入OXONETM(1.06g,1.74mmol)的水(3.8mL)溶液。该异相混合物在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后，加入水(20mL)，混合物搅拌15min。固体通过过滤分离，并用新鲜水洗涤。粗制固体用EA/H混合物作为洗脱液，用快速层析法纯化得到白色固体状题述化合物(0.105g,19%)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.94(1H,s),7.44(2H,dd),7.22(2H,t),4.53(1H,m),3.68(1H,q),3.66(1H,m),3.30(2H,m),3.12(2H,m),1.30(2H,m),1.00(1H,m),0.90(1H,m),0.58(2H,m),0.47(1H,m),0.30(2H,m).LC/MS,M+1:498.4,M-1:496.3.
合成实施例4:方案5
方案5,步骤1:(S)-4,4-二氟-5-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酸
甲基(S)-甲基2-氨基-4,4-二氟-5-苯基戊酸HBr盐(2.44mmol,1eq.)用干燥的甲醇溶解。加入三氟甲基4-氟苯基酮(2.44mmol,1eq.)和碳酸钾(4.88mmol,2eq.)，混合物在50℃下加热过夜。在-30℃下，向所得缩合（亚胺-形成）反应产物中加入Zn(BH4)2悬浮液(ca.1.1eq.)[用NaBH4(1eq.)与ZnCl2(1M的二乙醚溶液；2eq.)制得]，并使所述混合物加热至室温过夜。用1N HCl停止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩从而得到粗产物，(S)-4,4-二氟-5-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酸。
方案5,步骤2:(S)-N-(1-氰基环丙基)-4,4-二氟-5-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酰胺
在室温下，将上述戊酸(S)-4,4-二氟-5-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酸,(1mmol),1-氨基环丙烷腈盐酸盐(1.2mmol),HATU(1.2mmol)和NMM(4.0mmol)在DMF中的混合物搅拌2hr。然后加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，反应在室温下继续搅拌20分钟，产物用乙酸乙酯萃取，用快速柱层析纯化(30-35%乙酸乙酯-己烷)，用DCM-己烷结晶从而得到白色晶体(S)-N-(1-氰基环丙基)-4,4-二氟-5-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ8.9(1H),7.2-7.5(9H,m),4.33(1H,m),3.2-3.5(3H),2.0-2.6(2H),1.6-1.8(2H),0.75(1H),0.58(1H).19F-NMR(CDCl3)δ-113ppm.LC/EIMS(m/z):470(M+Na)+.
合成实施例5:
本发明的酰胺的合成
用与合成实施例4相似的方法，以1-氨基环丙烷腈盐酸盐与从相应二氟氨基酸酯衍生的合适羧酸反应合成以下酰胺:
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4,4-二氟-4-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)丁酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ7.4(2H,m),7.38-7.42(2H,m),6.9(1H,s),4.2-4.3(1H,m),3.2-3.55(m),1.9-2.5(m),1.75-1.9(m),0.9-1.1(m).19F-NMR(CDCl3)δ-74.5(s),-94,-112(s)ppm.LC/EIMS(m/z):436(M+H)+
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)戊酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(1H,s),7.30-7.35(2H,m),7.05-7.15(2H,m),4.2-4.3(1H,m),3.4-3.5(1H,m),2.2-2.6(3H,m),1.7-1.9(2H,m),1.5-1.6(m),1.0-1.3(2H,m),0.7-0.9(1H,m),0.5-0.6(2H,m),0.1-0.2(2H,m)19F-NMR(CDCl3)δ-74.8(s),-95.4,-111.5(s)ppm.LC/EIMS(m/z):434(M+H)+
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)丁酰胺
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-环己基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)丁酰胺
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5,5-二氟-6-苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙氨基)己酰胺
合成实施例6:方案6
以与合成实施例4中所述的化学方法类似的方式，通过改变2,2,2-三氟-1-苯基乙酮的苯环上的取代基，合成了方案5其余的类似物。方案6,步骤1:(S)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氨基)戊酸
在氮气气氛中，将(S)-5-环丙基-4,4-二氟-1-甲氧基-1-氧代戊-2-胺盐酸盐(250mg,10mmol)，三氟苯乙酮(179mg,10mmol),碳酸钾(426mg,30mmol)加入异丙醇(10mL)。所述的反应混合物在60℃下搅拌20h。当TLC显示起始原料反应完毕时，将所述混合物趁热过滤，用异丙醇(20mL)洗涤残余固体，滤液合并，减压浓缩。残留物(400mg,10mmol)用乙腈(5mL)和甲醇(1mL)溶解，在氮气气氛下转移至滴液漏斗中。将用上述方法制备得到的硼氢化锌悬浊液冷却至–45℃，滴加亚胺溶液进行处理，反应在相同温度下搅拌1h。当起始原料消耗完毕后，反应混合物用1N HCl溶液(10mL)在0℃下停止，然后升温至室温。混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，合并有机萃取物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL)再溶解，用水(20mL)和盐水(50mL)洗涤。溶液干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂，得到灰白色油状的(S)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氨基)戊酸(265mg,71.3%).
硼氢化锌的制备：在氮气气氛下，将氯化锌(1.0g,7.3mmol)悬浮于1,2-DME(10mL)中，室温下搅拌1h。所得到的白色浆液冷却至约5℃，然后用硼氢化钠(550mg,14mmol)分批处理。移除冰浴，混合物在室温下搅拌24h，得到浅灰色悬浮液Zn(BH4)2。
方案6,步骤2:(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氨基)戊酰胺
在搅拌条件下，用HATU(253mg,0.5mmol)和DIPEA(0.3mL,1.7mL mmol)处理(S)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氨基)戊酸(150mg,0.4mmol)的DMF(15mL)溶液。15min后，加入1-氰基环丙烷盐酸盐(61mg,0.5mmol)，反应混合物在氮气气氛下搅拌2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠停止所述反应混合物，并用乙酸乙酯萃取，用1HCl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩。粗制化合物用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，通过硅胶柱层析法纯化，用DCM和戊烷重结晶，得到白色固体(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙氨基)戊酰胺(65mg,37%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.88(1H,s,NH),7.38(5H,s,Ar-H),4.23(1H,m,CHCF3),3.39(1H,m,CH),3.18(1H,m,NH),2.23(2H,m,CH2),1.94(2H,m,CH2),1.32(2H,m,CH2),0.82(2H,m,CH2),0.57(1H,m,CH),0.45(2H,m,CH2),0.12(2H,m,CH2).19F-NMR(500MHz,CD3OD):-74.609(CF2),-95.308,-95.507(CF3).EIMS(m/z):416(M+H)1.HPLC:97.37%(RT16.39).层析柱选用Zorbax SB,C8,250X4.6mm,5u流动相:ACN(B):0.1%TFA水溶液(A).流速:1.0mL/Min
合成实施例7:
本发明的酰胺的合成
用与合成实施例6相似的方法，以1-氨基环丙烷腈盐酸盐与相应二氟氨基酸酯衍生的合适羧酸反应合成以下酰胺：
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙氨基)戊酰胺
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.28,6.93(4H,A2B2,Ar-H),4.18(1H,m,CHCF3),3.79(3H,s,OMe),3.42(1H,m,CH),2.33(2H,m,CH2),1.84(2H,m,CH2),1.38(2H,m,CH2),1.01(1H,m,CH),0.82(2H,m,CH2),0.53(2H,m,CH2),0.19(2H,m,CH2).13C-NMR(500MHz,CD3OD):176.90(1C,CO),161.85(1C,ArC-OMe),130.95(2C,ArC),127.64(1C,ArC),125.78(1C,CF3),120.97(1C,CN),115.17(2C,ArC),97.26(2C,CF2),64.17(1C,q,CCF3),57.49(1C,OCH3),55.79(1C,CHN),42.81(1C,t,CCF2),40.50(1C,t,CCF2),21.02(1C,C),16.83,16.65(2C,CH2),5.53(1C,CCH),4.60,4.52(2C,CH2)19F-NMR(500MHz,CD3OD):-74.609,-74.940(CF2),-95.308,-95.606(CF3).EIMS(m/z):446(M+H)1.HPLC:98.95%(RT16.41)层析柱选用Zorbax SB,C8,250X4.6mm,5u.流动相:ACN(A):0.1%TFA的水溶液(B).流速:1.5mL/Min
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-((S)-1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙氨基)-4,4-二氟戊酰胺
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.42–7.21(3H,m,Ar-H),4.25(1H,m,CHCF3),3.42(1H,m,CH),2.37(2H,m,CH2),1.83(2H,m,CH2),1.41(2H,m,CH2),0.99(2H,m,CH2),0.82(1H,m,CH),0.57(2H,m,CH2),0.19(2H,m,CH2).19F-NMR(500MHz,CD3OD):-74.808(CF2),-95.308,-95.705(CF3),-135.646,-135.844(2x Ar-F).EIMS(m/z):452(M+H)1.HPLC:94.12%(RT16.70)层析柱选用zorbax SB,C8,250X4.6mm,5u.流动相:ACN(B):0.1%TFA水溶液(A)流速:1.5mL/Min
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氨基)戊酰胺
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.76,7.62(4H,A2B2,Ar-H),4.38(1H,m,CHCF3),3.52(1H,m,CH),2.38(2H,m,CH2),1.83(2H,m,CH2),1.40(2H,m,CH2),1.02(1H,m,CH),0.82(2H,m,CH2),0.53(2H,m,CH2),0.19(2H,m,CH2).19F-NMR(500MHz,CD3OD):EIMS(m/z):484(M+H)1HPLC:93.13%(RT17.14)层析柱选用Zorbax SB,C8,250X4.6mm,5u.流动相:ACN(B):0.1%TFA水溶液(A)。流速:1.5mL/Min
生物学实施例
实施例1
组织蛋白酶S的鉴定
待测化合物不同浓度的溶液用10μL的二甲亚砜(DMSO)制备，然后用试验缓冲液(40μL,包含:MES,50mM(pH6.5)；EDTA,2.5mM；和NaCl,100mM)稀释；β-巯基乙醇,2.5mM；和BSA,0.00%。将人组织蛋白酶S(0.05皮摩尔，25μL试验缓冲液中)加入所述稀释物。在摇床板上，混合所述试验缓冲液5-10秒，覆盖并在室温下温育30min。在所述试验溶液中加入Z-缬氨酸-缬氨酸-精氨酸-AMC(4纳摩尔，25μL含有10%DMSO的试验缓冲液中)，采用分光光度法(在λ460nm下)追踪水解情况5min。表观抑制常数(Ki)利用标准数学模型从酶进程曲线计算。
用上述试验测试本发明可用的大量化合物，结果显示组织蛋白酶S抑制活性<或=100nm。
下列化合物表现出具有<10nM的组织蛋白酶S(Ki):
下列化合物表现出具有<10nM的组织蛋白酶S(Ki):
表1组织蛋白酶S活性
表2组织蛋白酶S活性
表3组织蛋白酶S活性
生物学实施例2
组织蛋白酶S抑制性化合物A,B,C,和D的脑部水平
将组织蛋白酶S抑制剂，化合物A,B,C和D各自配制成甲基纤维素/吐温80悬浮液，通过口服灌胃将单一剂量给予小鼠和大鼠。上述各化合物的结构和其组织蛋白酶S Ki值在图2中显示。给药后3h，收集样本并冷冻以供药代动力学评估血浆，脑组织，血液和无血脑脊液中的药物浓度。进行这些样品的生物分析，以确定在各隔室中各化合物的浓度。为计算脑组织中的药物浓度，假设湿脑组织的密度为1g/mL。各化合物每组6只小鼠，对所述全部6只小鼠的平均血浆，脑和CSF药物浓度进行评估。
研究结果见图1。基于在大鼠或小鼠脑中测得的化合物含量，式I化合物(VBY-B和VBY-D)显著优于被测酮酰胺(VBY-A和VBY-C)。上述发现对于小鼠尤其如此，其中化合物B的3小时的脑水平(2600ng/g)远高于VBY-AVBY-A(14ng/g)或VBY-C(31ng/g)观察到的脑水平。
本发明所用化合物的药物制剂
组合物实施例1
包含式(I)化合物的代表性药物制剂
口服制剂
式(I)化合物 10-100mg
柠檬酸一水合物 105mg
氢氧化钠 18mg
矫味剂
水 适量到100mL
静脉内制剂
式(I)化合物 0.1-10mg
葡萄糖一水合物 适量，使其等渗
柠檬酸一水合物 1.05mg
氢氧化钠 0.18mg
注射用水 适量到1.0mL
片剂
式(I)化合物 1%
微晶纤维素 73%
硬脂酸 25%
胶体二氧化硅 1%
在本发明引用的所有专利、专利申请以及公开文献的目的是通过引用并入本文。用例子和实施例说明前述的发明是为了使其更清楚和便于理解。在附带的权利要求范围内作出改变和修饰对于本领域的技术人员来说是显而易见的。因此，需理解，上述的描述仅作为说明而并不作为限制。因而本发明的范围不应该参照上述的描述来确定，而应该参照附带的权利要求来确定，并包括这些权利要求的全部等效范围。

Claims (26)

1.一种治疗中枢系统中小神经胶质细胞介导的炎症或神经元损失的方法，所述方法包括对有此需要的对象全身性施用治疗有效量的式I所示的组织蛋白酶S抑制剂：
其中：
Y为SO2或CF2；
R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；
R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O-芳基；
R3为H或芳基，其中，任何芳基环可以被1或2个选自下组的取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、或OCF3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为CF2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为SO2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物选自下组：
其中，X为H或F。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为CF2且R1为环烷基烷基。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物选自下组：
其中，Z为H,F,CF3,或OCH3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物选自下组：
其中，Z为H、F、CF3，或OCH3。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物选自下组：
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R3芳基单元被以下取代基取代：F、CF3、或OCH3。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R3芳基单元为4-氟苯基、4-甲氧基苯基、或4-三氟甲氧基苯基。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为CF3。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为CHF2。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为CF2F3。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神经元损失是帕金森病，阿尔茨海默病，术后认知功能障碍，或痴呆所致。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神经元损失是神经退行性病症所致。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的疾病选自构成权利要求1的组，其中，所述的神经元损失是脑外伤或脑震荡所致。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的神经元损失是由于暴露于神经毒素，缺氧，中风或脑灌注不足引起的。
18.一种治疗CNS的神经退行性疾病的方法，所述方法包括对有此需要的人对象施用治疗有效量的式I化合物：
其中：
Y为SO2或CF2；
R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；
R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O芳基；
R3为H或芳基，其中，任一芳环可以被选自下组的1个或2个取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、和OCF3。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的疾病选自下组：帕金森病，阿尔茨海默病，术后认知功能障碍，老年痴呆。
20.一种治疗创伤性脑损伤或脑震荡的方法，其特征在于，所述方法包括给需要所述治疗的对象施用治疗有效量的式I化合物：
其中：
Y为SO2或CF2；
R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；
R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O芳基；
R3为H或芳基，其中，任一芳环可以被选自下组的1个或2个取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、和OCF3。
21.一种治疗脑部损伤的方法，所述的方法包括对需要所述治疗的对象全身性施用治疗有效量的式I化合物：
其中：
Y为SO2或CF2；
R1为烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基、或吡啶基烷基；
R2为CHF2、CF3、C2F5、或CF2O芳基；
R3为H或芳基，其中，任一芳环可以被选自下组的1个或2个取代基任选取代：卤素、低级烷基、CF3、低级烷氧基、和OCF3。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的损伤是神经毒性损伤、外伤性损伤，或缺氧损伤。
23.如权利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物为
24.如权利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物为
25.如权利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物为
26.如权利要求1、18、和20-21所述的方法，其特征在于，所述的化合物为
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