CN104003943A - 一种替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备；（2）中间体Ⅱ的制备；（3）替格瑞洛中间体即4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备。有益效果：本工艺方法路线简短，操作易行，环境污染小，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛( Ticagrelor)是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。2010年12月31日，替格瑞洛片在英国首次上市 ；此后在德国、丹麦等欧洲国家上市，商品名均为Brilique。2011 年7月20日，美国FDA 批准上市。其化学名称为：(1S,2S,3R,5S ) -3-[ 7-[ (1R,2S ) -2-(3,4-二氟苯基) 环丙氨基]-5-(硫丙基) -3H-[ 1,2,3 ]三唑[ 4,5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。结构如下所示：
替格瑞洛作为新型抗血小板聚集药，是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快；而且其与血小板受体的结合可逆，这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益；在对氯吡格雷低反应的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治疗过程中所伴随的出血问题上，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗并没有发生大出血的增加，只是引起了某些非CABG相关出血以及致命颅内出血的增加；尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应（包括呼吸困难、心室间歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。显然，替格瑞洛是一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。2012年中国的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南已将替格瑞洛作为ACS患者抗血小板治疗的推荐药物，4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶（如下所示）
是合成替格瑞洛重要的中间体。专利WO97/03084首次公开报道了4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成路线，该专利报道了4,6-二羟基-2-巯基嘧啶为原料，与卤代丙烷对接为4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，再经硝酸硝化和羟基氯代得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶。随后，专利WO98/28300、WO90/05142和WO2011017108也进行了以4,6-二羟基-2-巯基嘧啶为原料进行合成的路线报道。该合成路线中需用到强酸和强酰化试剂，所产生的工业废液多，环境污染大，不利于大规模工业生产。而在专利WO2011101740中，报道了以丙二酸二乙酯与硫脲为原料，环合为4,6-二羟基-2-巯基嘧啶后与与卤代丙烷对接为4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，再经硝酸硝化和羟基氯代得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，但是该路线较长，亦产生较多工业废液，环境污染大，也不利于大规模工业生产。因此，需要一种新的技术方案解决上述问题。
发明内容
本发明提供一种操作易行、污染小的替格瑞洛中间体的制备方法。
本发明采用的技术方案：一种替格瑞洛中间体的制备方法包括以下步骤：
（1）中间体Ⅰ的制备：将原料2-硝基丙二酸二乙酯和硫脲加入溶剂中，溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，再加入强碱，强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，原料在强碱作用下环合成嘧啶环产物即中间体Ⅰ，中间体Ⅰ的结构如下所示：
。
（2）中间体Ⅱ的制备：将中间体Ⅰ加入溶剂中，溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃，再加入强碱和卤代丙烷，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钠，卤代丙烷为碘丙烷或溴丙烷，在强碱作用下中间体Ⅰ与卤代丙烷进行对接，得到4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶即中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的结构如下所示：
。
（3）替格瑞洛中间体即4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备：将中间体Ⅱ上加入溶剂中，溶剂为二氯甲烷或甲苯，再加入碱和酰化试剂，碱为碳酸钾、三乙胺、DIPEA或吡啶，酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷，中间体Ⅱ在碱作用下与酰化试剂反应得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，所述4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的结构如下所示：
。
上述过程可简要概述为：
。
本发明的有益效果：本工艺方法路线简短，操作易行，环境污染小，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1
中间体Ⅰ的制备：在反应瓶中加入31.1g硫脲（0.41mol，1.2eq）、70.0g 2-硝基丙二酸二乙酯（0.34mol，1.0eq）和500mL甲醇，搅拌加热至回流反应，缓慢滴加300mL甲醇钠（36.7g，0.68mol，2.0eq）的甲醇溶液；滴毕，保持回流反应，TLC检测反应；反应完毕，冷却至室温，用盐酸调PH值近酸性，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到55.5g类白色固体，收率：86%。
中间体Ⅱ的制备：在反应瓶中依次加入40g 中间体Ⅰ（0.21mol，1.0eq）和130g 10%的氢氧化钠溶液和80mL甲醇，搅拌，滴加54.4g碘丙烷（0.32mol，1.5eq）；滴加完毕，在室温下反应，TLC检测反应；反应完毕，用盐酸调PH值至酸性，有固体析出，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到36.6g类白色固体产品，收率：75%。
4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备：在反应瓶中加入34g 中间体Ⅱ（0.15mol，1.0eq）和109.4g三氯氧磷（0.72mol，4.5eq），搅拌下滴加58.1g DIPEA（0.45mol，3.0eq），滴加完毕，搅拌加热至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入500mL冰水混合物中，反应液用甲苯（100mL×3）提取，合并有机相，有机相分别用150mL水、150mL碳酸氢钠溶液和150mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得34.4g油状物产品，收率：88%。
实施例2
中间体Ⅰ的制备：在反应瓶中加入26.7g硫脲（0.35mol，1.2eq）、60.0g 2-硝基丙二酸二乙酯（0.29mol，1.0eq）和400mL无水乙醇，搅拌加热至回流反应，缓慢滴加200mL乙醇钠（39.4g，0.58mol，2.0eq）的甲醇溶液；滴毕，保持回流反应，TLC检测反应；反应完毕，冷却至室温，用盐酸调PH值至酸性，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到47.0g类白色固体，收率：85%。
中间体Ⅱ的制备：在反应瓶中依次加入30g 中间体Ⅰ（0.16mol，1.0eq）和95g 10%的氢氧化钠溶液和60mL乙醇，搅拌，滴加29.0g溴丙烷（0.24mol，1.5eq）；滴加完毕，升温至45℃反应，TLC检测反应；反应完毕，用盐酸调PH值至酸性，有固体析出，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到26.0g类白色固体产品，收率：71%。
4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备：在反应瓶中加入20g 中间体Ⅱ（0.09mol，1.0eq）、30.9g二氯亚砜（0.26mol，3.0eq）和300mL甲苯，搅拌下滴加27.8g三乙胺（0.26mol，3.0eq）；滴加完毕，搅拌加热至85-90℃反应，TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入600mL冰水混合物中，搅拌，静置分液，水层用甲苯（200mL×3）提取，合并有机相，有机相用分别用200mL水、200mL碳酸氢钠溶液和300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得19.2g油状物产品，收率：83%。
实施例3
中间体Ⅰ的制备：在反应瓶中加入21.4g硫脲（0.28mol，1.2eq）、48g 2-硝基丙二酸二乙酯（0.23mol，1.0eq）和300mL四氢呋喃，搅拌加热至回流反应，缓慢滴加200mL叔丁醇钠（44.2g，0.46mol，2.0eq）的甲醇溶液；滴毕，保持回流反应，TLC检测反应；反应完毕，冷却至室温，用盐酸调PH值至酸性，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到38.9g类白色固体，收率：88%。
中间体Ⅱ的制备：在反应瓶中依次加入45g 中间体Ⅰ（0.23mol，1.0eq）和140g 10%的氢氧化钠溶液和100mL甲醇，搅拌，滴加61.8g碘丙烷（0.37mol，1.6eq）；滴加完毕，在室温下反应，TLC检测反应；反应完毕，用盐酸调PH值至酸性，有固体析出，抽滤，用水漂洗滤饼，烘干，得到41.3g类白色固体产品，收率：77%。
4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备：在反应瓶中加入36g 中间体Ⅱ（0.15mol，1.0eq）、71.4g氯化亚砜（0.6mol，4.0eq）和500mL二氯甲烷，搅拌下滴加35.6g吡啶（0.45mol，3.0eq）；滴加完毕，搅拌加热至85-90℃反应，TLC监控反应；反应完毕，将反应液倒入600mL冰水混合物中，搅拌，静置分液，水层用甲苯（300mL×3）提取，合并有机相，有机相用分别用300mL水、300mL碳酸氢钠溶液和300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得35g油状物产品，收率：84%。
有益效果：本工艺方法路线简短，操作易行，环境污染小，适合于大规模工业化生产。
Claims (9)
1.一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：
（1）中间体Ⅰ的制备：将原料2-硝基丙二酸二乙酯和硫脲加入溶剂中，再加入强碱，在强碱作用下环合成嘧啶环产物即中间体Ⅰ，所述中间体Ⅰ的结构如下所示：
（2）中间体Ⅱ的制备：将中间体Ⅰ加入溶剂中，再加入强碱和卤代丙烷，在强碱作用下中间体Ⅰ与卤代丙烷进行对接，得到4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶即中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的结构如下所示：
（3）替格瑞洛中间体即4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备：将中间体Ⅱ加入溶剂中，再加入碱和酰化试剂，中间体Ⅱ在碱作用下与酰化试剂反应得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，所述4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的结构如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钠。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的卤代丙烷为碘丙烷或溴丙烷。
7.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的溶剂为二氯甲烷或甲苯。
8.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的碱为碳酸钾、三乙胺、DIPEA或吡啶。
9.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的酰化试剂为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷。
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