CN104000789A - 一种阿德福韦酯分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的阿德福韦酯分散片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗病毒作用的新制剂――阿德福韦酯分散片。以阿德福韦酯为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照制剂学的常规技术压制成片剂。

Description

一种阿德福韦酯分散片及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种含阿德福韦酯的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种阿德福韦酯分散片，用于治疗乙型肝炎或乙型肝炎感染引起的疾病。本发明还涉及所述的阿德福韦酯分散片的制备方法。

发明背景

乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全球HBV携带者约3.5亿人，每年导致死亡约100-200万人。目前，用于预防性的有血清疫苗和DNA重组疫苗两种；而治疗性药物常用的是a-干扰素，其不但价格昂贵难以耐受且有效率低(仅有25%-40%的患者起到缓解作用)。

阿德福韦酯是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市，中国I1、III期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体药物，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物，是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物。阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点，使其更适合用于长期的抗病毒治疗。而且，阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用，因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择，具有广阔的应用前景。

目前阿德福韦酯片剂和胶囊剂等主要是以湿法进行制粒制成普通口服药物，该制粒方法需要加入液体先把主料及辅料做成湿软材料，然后通过干燥、压片等步骤获得成品，但成品中通常会含有较多的水分，湿度较大，产品放置稳定性不好，不耐高温、高湿及强光照射，而且制备工艺复杂，成本较大，不利于实际生产和应用。发明内容。

分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典早在1993年即收载了这一剂型。中国药典直到2000才将其作为一种新的剂型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片剂在崩解介质的温度在20℃左右时，崩解时间小于3分钟，且崩解后的颗粒应该能全部过710μm筛网，该制剂具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点。临床应用时，既可以象普通片剂服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，还可以咀嚼或含服，携带和使用方便，同时兼有固体制剂和液体制剂的优点，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者使用。

采用本发明技术将阿德福韦酯制备成分散片，不仅拓展了阿德福韦酯的剂型应用范围，特别是经过对本发明配方的选择，得到了味觉好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗病毒作用的新制剂。

本发明提供一种阿德福韦酯分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治疗乙型肝炎的疗效，服用方便，而且制备方法简单，适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的阿德福韦酯口服剂型-阿德福韦酯分散片及其制备方法。本发明采用的具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种阿德福韦酯分散片，其中，阿德福韦酯的重量百分比为0.01-10％，辅料的重量百分比为90-99.99％。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，其中所述辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中填充剂的重量百分比为20-90％，崩解剂的重量百分比为5-40％，粘合剂的重量百分比为1-20％、润滑剂的重量百分比为0.1-5％。

在另一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉的一种或多种；其中的粘合剂选自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液、硅酸铝镁、海藻酸钠中的一种或其中几种的混合物；其中的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000中的一种或几种的混合物。

在另一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，所述分散片还含有矫味剂，矫味剂选自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精、菠萝香精、香草香精、柠檬香精、阿巴斯甜、糖精钠、甜菊糖甙中的一种或几种的混合物，用量为0.5-5％。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，所述分散片的配方组成为：

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

在其中一些实施方案，本发明所述所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液5g(以聚乙烯吡咯烷酮计)

另一方面，本发明涉及一种本发明所述分散片的制备方法，其采用湿法制粒压片，包含如下步骤：将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀；用适量粘合剂制软材，用12-24目筛制粒，40-80℃干燥4-5小时，18-20目筛整粒，加入其他辅料混合均匀后压片即可；其中崩解剂可以采用外加、内加或内外混合加入的方法，也可以采用粉末直接压片法，将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀，调节压力，制剂压片。

具体实施方式

以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。

实施例1

处方：

制备方法：先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将阿德福韦酯、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，60℃干燥3-4小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，矫味剂葡萄香精，和润滑剂硬脂酸镁，混匀后，压制成阿德福韦酯分散片。

实施例2：

处方：

制备方法：先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将阿德福韦酯、甘露醇、微晶纤维素、充分混合均匀后，加入适量的淀粉浆制成软材，16目筛制粒，80℃干燥3小时后，16目筛整粒，外加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠，矫味剂阿斯巴甜，润滑剂滑石粉，混匀后，压制成阿德福韦酯分散片。

实施例3：

处方：

制备方法：先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将阿德福韦酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀后，加入适量的低取代羟丙基纤维素制成软材，24目筛制粒，60℃干燥2-3小时后，20目筛整粒，外加入崩解剂低取代羟丙基纤维素，矫味剂柠檬香精，润滑剂微粉硅胶，混匀后，压制成阿德福韦酯分散片。

实施例4：

处方：

聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液5g(以聚乙烯吡咯烷酮计)

制备方法：先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将阿德福韦酯、木糖醇、微晶纤维素充分混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液制成软材，24目筛制粒，60℃干燥1-2小时后，20目筛整粒，外加入崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC，矫味剂甜菊糖甙、樱桃香精，润滑剂PEG6000，混匀后，压制成阿德福韦酯分散片。

实施例5

处方：

制备方法：先将上述各物料分别粉碎过100目筛，将阿德福韦酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿巴斯甜、柠檬香精、微粉硅胶充分混合均匀后，调节压力，压制成阿德福韦酯分散片。

生物试验

本发明制剂配方溶出度及稳定性研究

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

阿德福韦酯分散片加速稳定性试验：将泡罩包装的本发明阿德福韦酯分散片与

市售普通片（优贺丁，上海益生源药业有限公司）置温度40℃士2℃、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表1所示。

表1本发明制剂配方溶出度及稳定性研究结果

上述数据表明，本发明阿德福韦酯分散片崩解迅速，明显优于普通片，溶出度高，质量稳定，杂质及含量均符合药典标准。

Claims (9)

1.一种阿德福韦酯分散片，其中，阿德福韦酯的重量百分比为0.01-10％，辅料的重量百分比为90-99.99％。

2.根据权利要求1所述的分散片，其中，其中所述辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中填充剂的重量百分比为20-90％，崩解剂的重量百分比为5-40％，粘合剂的重量百分比为1-20％、润滑剂的重量百分比为0.1-5％。

3.根据权利要求2所述的分散片，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、预胶化淀粉、淀粉的一种或多种；其中的粘合剂选自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液、硅酸铝镁、海藻酸钠中的一种或其中几种的混合物；其中的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、PEG4000、PEG6000中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求3所述的分散片，其中，所述分散片还含有矫味剂，矫味剂选自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、樱桃香精、香蕉香精、菠萝香精、香草香精、柠檬香精、阿巴斯甜、糖精钠、甜菊糖甙中的一种或几种的混合物，用量为0.5-5％。

5.根据权利要求1-4任一项所述的分散片，其中，所述分散片的配方组成为：

6.根据权利要求1-4任一项所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

7.根据权利要求1-4任一项所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

8.根据权利要求1-4任一项所述的分散片，其中，所述分散片配方组成为：

聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液5g(以聚乙烯吡咯烷酮计)

9.一种权利要求1-8任一项所述分散片的制备方法，其采用湿法制粒压片，包含如下步骤：将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀；用适量粘合剂制软材，用12-24目筛制粒，40-80℃干燥4-5小时，18-20目筛整粒，加入其他辅料混合均匀后压片即可；其中崩解剂可以采用外加、内加或内外混合加入的方法，也可以采用粉末直接压片法，将药物与各种辅料粉碎，过80-100目筛后，混合均匀，调节压力，制剂压片。