CN1040000C - 20,21－二去甲象牙烯宁的15位被取代的新衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(Ⅰ)所示20，21-二去甲象牙烯宁15位被取代的衍生物的制备方法，以及涉及到这一方法的中间体，式(Ⅰ)为：
Description
本发明涉及制备式(I)产物的方法，
式中X1、X2和X3相同或不同，代表氢原子，卤原子，烷基，链烯基或炔基，这些基团是最多为18个碳原子的直链或支链基团并可任意地被取代，或者代表任意取代的最多含有7个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，三氟甲基或硝基，氨基，一或二烷氨基，或者代表任意取代的苯基，并且式中
代表A)基团
式中R代表
a)最多含7个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意地被取代，
b)任意取代的苯基，
c)游离，成盐或酯化羧基，B)或者基团式中R1代表下述两个基团之一或
式中R8和R9彼此相同或不同，其含义如下：——其中一个基团选自下述基团：
a)氢原子，
b)最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意地被取代，
c)任意取代的苯基，
b)酯的羧基，
e)氰基，
f)含有2至6个碳原子的酰基，——而另一个基团选自下述基团：
a)氢原子，
b)最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意地被取代，
c)任意取代的苯基，和R10代表：
a)氢原子，
b)最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意地被取代，
c)任意取代的苯基，所述式(I)产物以所有可能的外消旋或光学活性异构体形式存在，另外还包括所述式(I)产物与无机酸或有机酸形成的加成盐。
本发明主要涉及相应于式(IA)的前述式(I)化合物的制备方法：
式中X1，X2，X3的定义如前，而
代表基团，式中R的含义与前述R相同，但不包括游离羧基成盐或酯化羧基，或者代表
基团，式中R1的定义如前。
在式(I)或(IA)产物中，处于3位和16位的氢原子的取向可各为α和β取向中的一种或另一种，这就决定了顺式和反式异构体的存在。
在式(I)或(IA)产物中，各种术语的含义如下：——术语卤原子最好意指氯或氟原子，但也可以代表溴或碘原子，——术语直链或支链烷基最好意指甲基，乙基，正丙基或异丙基，但也可以代表正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基或正戊基。——术语直链或支链烷氧基最好意指甲氧基或乙氧基，但也可以代表直链，仲或叔丙氧基，异丙氧基或丁氧基，——术语一烷基或二烷基氨基最好意指其中直链或支链烷基含有1至5个碳原子，特别是甲基，乙基或异丙基的一烷基或二烷基氨基，——术语直链或支链链烯基最好意指乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基或戊烯基，——术语直链或支链炔基最好意指乙炔基，丙炔基，丁炔基或戊炔基——术语含有2至6个碳原子的酰基最好意指乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，但也可以是戊酰基，己酰基，丙烯酰基，巴豆酰基或氨甲酰基，——术语酯化羧基最好意指低级烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基或苄氧羰基。
式(I)或(IA)产物与无机或有机酸形成的酸加成盐可以是例如与下述酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，二羟乙酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基单磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸，例如，甲烷二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基单磺酸，例如，苯磺酸和芳基二磺酸。
当R代表羧基官能团时，它可以与碱性剩余部分成盐。因此，可以制得钠盐，钾盐，锂盐，钙盐，镁盐或铵盐。可以列举的有机碱是甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉苄胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基葡糖胺。
烷基，链烯基或炔基可以是未取代的或者带有一个或多个取代基所述取代基的例子包括：羟基；芳基，例如苯基或萘基；芳烷基，例如苄基或苯乙基；环烷基，例如环丙基，环戊基或环己基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基(例如：甲氧基甲基或1-乙氧基乙基)；芳氧基，例如苯氧基；(芳烷基)氧基，例如苄氧基巯基；烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；芳硫基；芳烷硫基；氨基(例如2-氨基乙基)；取代的氨基，例如甲氨基，乙氨基或二乙基氨基卤素，例如氯或溴(例如2-溴乙基)；硝基；叠氮基；氨甲酰基；取代的氨甲酰基，例如，低级N-单烷基氨甲酰基，例如，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，低级N，N-烷基氨甲酰基，例如，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基；N-(低级羟烷基)氨甲酰基，例如，N-(羟甲基)氨甲酰基，N-(羟乙基)氨甲酰基，低级氨甲酰基烷基，例如，氨甲酰甲基，氨甲酰乙基；羰基；酯化羧基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基；甲酰基；酰基，例如，乙酰基，丙酰基或苯甲酰基；酰氧基，例如，乙酰氧基或丙酰氧基；氰基；苯二酰亚氨基；酰氨基，例如，乙酰氨基或苯甲酰氨基；烷氧羰基氨基，例如，甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基；或(芳烷基)氧羰基氨基，例如，苄氧羰基氨基。
芳基和芳基烷基可以是未取代的或带有一个或多个下列取代基：羟基；卤素；烷基，例如，甲基，乙基，异丙基或叔丁基；烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；烷硫基，例如，甲硫基或乙硫基；硝基；氨基；取代氨基，例如，单烷基氨基和二烷基氨基；如：甲氨基，乙氨基或二甲氨基。
如果X1，X2或X3代表取代的烷基或烷氧基，该基团最好由一个或多个下述基团取代：羟基，游离或酯化羧基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，并且，所述烷基还可以由含1至5个碳原子的直链或支链烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基或异丙氧基)取代。
本发明的主要目的是提供制备前述定义的式(I)或(IA)产物的方法，该产物的特征在于：X1，X2和X3代表氢原子，所述式(I)或(IA)产物以所有可能的外消旋或光学活性异构体形式存在，并且包括所述式(I)产物与无机或有机酸或碱形成的加成盐
具体地讲，本发明涉及前述定义的式(I)或(IA)产物的制备方法，该产物的特征在于：烷基，烷氧基，链烯基或炔基可携带的取代基选自下述基团：——羟基，——卤素原子，——含有1至6个碳原子的烷氧基，——甲酰基及含有2至6个碳原子的酰基和苯甲酰基，——游离羧基和最多含有5个碳原子直链或支链烷基的酯化羧基，——氰基，——任意取代的氨甲酰基，——任意取代的苯基，——式
基团，式中：或者R5和R6彼此相同或不同，代表——氢原子，——最多含有7个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被1个或多个选自下述的取代基取代：羟基，最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，游离羧基或最多含有5个碳原子直链或支链烷基的酯化羧基，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意地被取代，或者R5与R6和与它们所连的氮原子一起形成5或6元杂环，该杂环可任意地含有选自氧，硫或氮的第二个杂原子，并且可任意地在不是R5和R6所连的氮原子上进行取代，所述取代基是：——最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基，卤素原子或含有1至4个碳原子的烷氧基取代，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意地被取代，所述式(I)或(IA)产物包括所有可能的外消旋或光学异构体，以及式(I)或(IA)产物与无机或有机酸或碱形成的加成盐。
更具体地讲，本发明涉及制备前述限定的式(I)或(IA)产物的方法，该产物的特征在于：苯基，芳基和芳烷基可携带的取代基选自：卤素原子，羟基，最多含有5个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基，甲硫基，硝基，氨基，一烷基和二烷基氨基，所述式(I)或(IA)产物包括所有可能的外消旋或光学活性异构体，以及式(I)或(IA)产物与无机或有机酸形成的加成盐。
在式(I)或(IA)产物中——术语带有7至12个碳原子的芳烷基最好意指苄基或苯乙基，并且，就苯基、芳基和芳烷基的任意取代基而言，优选者是甲基，乙基，异丙基和叔丁基，甲氧基，乙氧基和丙氧基，——当R5与R6和它们所连的氮原子一起形成杂环时，它是例如下述环之一：吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基，甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基；当R5与R6代表后两个基团时，苯基和苄基可任意地被对前述芳基或芳烷基所提及的各种取代基取代。
在按本发明方法制得的产物中，特别值得列举的下文实施例所描述的产物是：——〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁草酸盐，——〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁，——〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-亚甲基-20，21-二去甲象牙烯宁马来酸单盐，——〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯马来酸盐，——〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲醇马来酸单盐，——〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺马来酸单盐。
本发明方法的特征在于：为制备前文定义的式(I)产物，由式(II)产物分别与下述三种反应物反应，式(II)为：
式中X1p，X2p和X3p代表前文限定的X1，X2和X3，其中，可任意地保护反应活性官能团，A)与式(III)卤化物反应，
R′-V-Hal (III)式中V代表镁或锌原子，Hal代表卤原子，或者与式(IV)有机金属化合物反应，
R ′-W (IV)式中W代表锂，钠或钾原子，在式(III)和(IV)中，R′或代表前述R的定义(但不代表游离羧基，盐化或酯化羧基)，或代表保护了活性官能团的上述R，由此得到式(V)化合物：
式中R′的定义同前，该化合物经脱水，并且，根据需要消除掉X1pX2p、X3p和R′所携带的反应活性官能团的保护基团，由此得到式(Ia1)化合物：
式中X1、X2、X3和R的定义同前，其中，如果R代表-CH2OH基团，则根据需要使式(Ia1)产物与氧化剂反应，得到式(Ia2)化合物：式中X1、X2、X3的定义如前，Z代表氢原子或酯基的剩余部分，根据需要使该产物进行下述一步或两步反应：
——酯基水解，
——在碱的作用下将羧基官能团酯化或成盐，B)或者与式(VI)三苯正膦衍生物反应，
或者与式(VI′)膦酸酯反应，
式中R13代表烷氧基，在式(VI)和(VI′)中，R8和R9的定义同前，按照所采用的操作条件，并且在任意地消除掉X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，得到式(Ib1)化合物：
或式(Ia3)化合物：式中X1、X2、X3、R8和R9的定义同前，c)或者与式(VII)产物的活性衍生物反应：
R10-C≡CH (VII)式中R10的定义如前，得到式(VIII)化合物：
式中X1p、X2p、X3p和R10的定义如前，在将式(VIII)的羟基活化，并将R10所含活性官能团保护后使之进行还原反应，并且，任意地除去被保护活性官能团的保护基，由此得到式(Ib2)化合物：
式中X1、X2、X3和R10的定义如前，并且，根据需要使式(Ia1)，(Ia2)，(Ib1)和(Ib2)产物与无机或有机酸反应，得到相应的盐，所说式(I)产物以所有可能的外消旋或对映异构体形式存在。
作为对本发明补充的优选条件，按如下步骤实施上述方法：在前文A)所述反应中式(III)的有机镁或锌化合物的制备以及它们与式(II)产物的反应可按本领域普通技术人员所熟知的常规条件进行。
式(III)卤化镁或卤化锌化物甲的卤原子可以是溴原子(例如，溴化苯基镁)，但也可是碘或氯原子。
按照卤化有机镁或格氏试剂的制备方法，在稍带极性的惰性介质中使镁与有机卤化物反应，即可制得卤化镁化合物。
式(II)产物与式(III)卤化镁反应，可以制得式(V)产物，该反应最好在有机溶剂(如：醚或四氢呋喃)中，于环境温度下或回流温度下进行。
按本领域普通技术人员所熟知的常规条件制备式(IV)有机金属化合物(式中W代表锂，钠或钾原子)，并使它们与式(II)产物反应。
在乙醚或四氢呋喃中，于低温下，使有机卤化物与碱(最好是二异丙基氨基锂或丁基锂)反应，可以制得式(IV)有机锂化合物。
在四氢呋喃或醚中，于-70℃至-10℃的低温下，或者在二甲氧基甲烷中，进行式(II)产物与式(IV)有机锂化合物的反应。
在有机溶剂(最好是甲苯或二甲苯)中，使式(V)产物脱水，即可制得式(Ia1)产物，但是，也可以在四氢呋喃中，于P2O5或Burgess盐存在下进行该反应。最好用甲磺酰氯将醇活化为甲磺酸酯，然后使之与强碱(最好是二氮杂双环十一烯或二氮杂双环壬烯反应，也可完成该脱水反应。
按常规方法，例如，采用铬盐，氧化_，或按Swern反应操作可以将式(Ia1)产物氧化成式(Ia2)产物。
按照本领域普通技术人员熟知的常规方法，将式(Ia2)产物的酯基水解，任意地酯化或成盐。
在前述B)1)所述的反应中，使三苯膦与相应的卤化物(其中卤原子最好是溴原子)反应，并使由此得到的鏻盐与碱(如：叔丁醇钾或丁基锂)反应，即可制得所期望的式(VI)产物。该反应可在有机溶剂(如：四氢呋喃或醚)中，于0℃至回流温度之间进行。
在-70℃和0℃之间使式(II)产物与式(VI)三苯基正磷反应，可以制得式(Ib1)产物。
按常规方法制得式(VI)试剂，并使其与式(II)产物反应。
在氢化钠或弱碱(如：碳酸钠或碳酸钾)存在下，在溶剂(如：四氢呋喃)中，使式(II)产物与式(VI′)膦酸酯反应，即可制得式(Ib1)产物。
当采用等摩尔量的式(II)产物和式(VI′)膦酸酯的混合物时主要得到所期望的式(Ib1)化合物，但如果采用过量的内鎓盐和碱性介质，则主要制得式(Ia3)化合物。
作为补充该反应的优选条件，用于制备式中R8和R9代表可任意取代的烷基或苯基的式(Ib1)化合物的膦酸化衍生物是正磷。
如果R8和R9含有一个或多个酯，氰基或酰基，所采用的含磷衍生物最好是膦酸酯。
按照前文C)中所述，式(II)产物与式(VII)乙炔衍生物反应制得式(VIII)化合物，其中，在碱介质中以阴离子形式活化诸如乙炔或丙炔之类的乙炔衍生物。所述碱介质包括链烷醇钠或钾，例如，叔丁醇钾，或者是含锂碱，例如，丁基锂。在有机溶剂(如：四氢呋喃或醚)中进行该反应。
在前文C)所述反应中，采用氢化物还原式(VIII)产物。所述氢化物主要是混合氢化物，例如，锂和铝的混合氢化物或者是钠和二乙基铝氢化物。也可以采用硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，还可以在醇(如：甲醇或乙醇)存在下采用氰基硼氢化钠。
在碱性介质(如：三乙胺或吡啶)存在下，在有机溶剂(如：四氢呋喃或二氯甲烷)中，采用卤化物(最好是甲磺酰氯)，可以将式(VIII)化合物的羟基官能团活化。
最好在无水条件下，例如，在四氢呋喃或醚中采用氢化铝锂反应即可使经过活化的式(VIII)化合物还原，得到式(Ib2)化合物。
如果R10含有一个或多个酯化羧基，通过将前述式(VIII)化合物还原，可以将该酯化羧基转化为醇官能团，并且，在此情况下，将由此得到的醇官能团按照需要任意地再氧化，产生最初的酯化羧基官能团；在诸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的溶剂中，采用诸如氧化铬或铬盐(如：重铬酸吡啶鎓盐或氯铬酸吡啶鎓盐)的氧化剂进行该再氧化反应。
本发明方法的另一个特征在于用于制备前文所述的式(I)化合物，其中
代表
基团，式中，R7代表由羟基，卤原子或
基团(式中R5和R6的定义如前)任意取代的甲基，或者R7代表游离，成盐或酯化羧基，该方法的特征在于：在碱性介质中，式(II)产物与式(IX)甲基氧化硫鎓的卤化衍生物反应，得到相应的式(X)环氧化物，
式中X1p、X2p和X3p的定义如前，
式中X1p、X2p和X3p的意义同前，式(X)化合物经历下述反应：
或者与碱反应得到相应的式(X′)醇：
式中X1p、X2p和X3p的定义同前，根据需要，除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基，得到式(Ia4)产物：
式中X1、X2和X3的定义同前，然后，根据需要使所得产物(Ia4)与氧化剂反应，得到式(Ia2)产物：
式中X1、X2、X3和Z的定义如前，根据需要，使式(Ia2)产物经历下述两个反应之一，或使之经历下述两个反应：
——酯基水解，
——在碱的作用下使羧基官能团酯化或成盐，
或者，式(X)化合物与式(XI)胺反应：
式中R5和R6的定义如前，制得式(XII)化合物：
式中X1p、X2p和X3p的定义如前，在将羟基活化后，使所述式(X′)和(XII)化合物经历下述反应：——或者使式(X′)化合物与前述定义的式(XI)胺反应，——或者使式(XII)化合物脱水，在这两种情况中，按照需要除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，均得到式(Ia5)化合物：
式中X1、X2、X3、R5和R6的定义同前，
或者使式(X)化合物与卤化四丁铵反应，得到式(XIII)产物：式中Hat代表卤原子，然后使之脱水，在按照需要除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，得到式(Ia6)化合物：
式中X1、X2、X3和Hat的定义同前，并且，根据需要，使式(Ia3)，(Ia5)和(Ia6)产物与无机或有机酸反应，得到相应的盐，所述式(I)产物以所有可能的外消旋或对映异构体形式存在。
在对本发明补充的优选条件中，按下述步骤实施上述方法：——在碱性介质例如叔丁醇钾或丁基锂中，在有机溶剂例如四氢呋喃或醚存在下，使前述式(II)产物与式(IX)甲基氧代硫鎓的卤化衍生物(如：碘化三甲基氧锍)反应，得到式(X)化合物。
在二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液中，于-70℃左右开始式(X)环氧化物的反应，然后使之回升至环境温度，由此制得式(X′)产物。
按照前述使产物(Ia1)氧化的条件，将式(Ia4)产物氧化，得到式(Ia2)产物。
按照本领域普通技术人员所熟知的方法将酯基水解，并任意地酯化或成盐。
在醇溶剂(如：甲醇或乙醇)中，在所采用醇的回流温度下，使式(X)环氧化物与式(XI)胺加成，由此制得了式(XII)化合物。
在四氢呋喃溶剂中，在碱(如：吡啶或三乙胺)存在下，采用甲磺酰氯或三氟乙酰氯反应即可使式(X′)和(XII)化合物中的羟基活化。
在有机溶剂(如：甲苯)中，在强碱(如：二氮杂双环十一烯或二氮杂双环壬烯)存在下，于回流温度下使经过活化的式(XII)化合物脱水，得到式(Ia5)产物。
通过式(XI)胺与活性的式(X′)化合物的加成反应也可制得式(Ia5)化合物，该反应在溶剂中，于回流温度下进行。所述溶剂的例子包括甲苯或二甲苯，或者是醇，例如，甲醇或乙醇。
用于获得式(XIII)产物的卤化物的例子是于有机溶剂中的氟化四丁铵。
本发明方法的另一特征在于：该方法用于制备前述定义的式(I)产物，式中：
代表
其中R11代表下式乙炔基：
R10-C≡C-式中R10的定义同前，该方法的特征在于：
先使前述定义的式(VIII)产物的羟基活化，然后使之脱水，式中X1p、X2p、X3p和R10的定义如前，将经脱水反应后的(VIII)按照要求除去X1p、X2p和X3p所携带的活性官能团的保护基，得到式(Ia7)炔基化合物：
式中X1、X2、X3和R10的定义如前，并且，按照要求使式(Ia7)产物与无机或有机酸反应，所述式(I)产物包括所有可能的外消旋或对映异构体。
按照前述方法将式(VIII)化合物的羟基活化形成甲磺酸酯或乙酸酯，然后进行脱水反应，后一反应最好在有机溶剂(如：甲苯)中，在碱(如：二氮杂双环十一烯或二氮杂双环壬烯)存在下进行。
根据需要可以保护上述某些化合物所携带的各种反应活性官能团：例如，通过适宜的保护基可以保护游离羟基，酰基或羧基，或氨基或一烷基氨基。
下文列出并不全面的反应活性官能团保护反应的实例：——采用三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，二氢呋喃或甲氧基甲基可以保护羟基；——采用三苯甲基，苄基，叔丁氧羰基或苯邻二甲酰亚氨基或者采用肽化学中已知的其他基团可以保护氨基；——通过环或非环缩酮的形式(例如：二甲基-或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮)可以保护酰基如甲酰基；——例如，采用易断裂酯(如：苄酯或叔丁酯)的形式可以保护羧基。
按本领域普通技术人员熟知的常用条件脱除掉这些保护基，主要方法是酸水解，所采用的酸包括，例如，盐酸，苯磺酸或对甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸。
通过肼消除掉苯邻二甲酰亚氨基。例如，在BF 2,499,995中介绍了各种可采用的保护基。
按照常用方法拆分外消旋体或者以光学活性的式(II)产物作为起始物可以制得具有光学活性的式(I)产物。
前述式(I)化合物及其酸加成盐具有有用的药理作用。
一些产物对肾上腺能α2受体具有明显的亲和作用。
一些产物还具有下述作用：抗遗忘，神经原保护性抗抑郁作用，抗缺氧或抗局部缺血作用。
这些性质使得式(I)或(IA)产物的所有可能的外消旋或光学活性异构体，以及它们与药物上可以接受的无机或有机酸形成的加成盐可作为药物应用。
在本发明所述的药物中，特别值得列举的是下述式(I)产物：——〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁草酸盐，——〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁，——〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-亚甲基-20，21-二去甲象牙烯宁酸马来酸单盐，——〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯马来酸盐，——〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲醇酸马来酸单盐，——〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺酸马来酸单盐，以及上述化合物与适宜的药物上可接受的无机或有机酸形成的盐。
本发明所述药物可用于治疗大脑的缺氧性或缺血性机能不全，还可用于治疗记忆和精神方面的疾病。以及还可将它们用作抗抑郁药。
可以将式(I)或(IA)化合物及其与药物上可接受的酸或碱生成的盐用于制备以它们为活性成份的药用组合物。
这些药用组合物的给药途径包括向颊给药，直肠或非胃肠道给药，或者通过施用于局部皮肤和粘膜的局部途径给药。
这些组合物可以是固体或液体，并且可按常用方法制成所有常用于人类的药物制剂，例如，简单的片剂或糖衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射用制剂，软膏，霜剂，凝胶，气雾剂。可以将活性成份与在这些药用组合物中常用的赋形剂混合，所述赋形剂包括：滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂，还加以加入含水或非水载体，动物或植物脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，以及防腐剂。
根据所使用的产物，受治患者以及所患疾病的不同，成人口服常用剂量可以是例如每天50mg。
欧洲专利No.0013315介绍了式中三个取代基X1、X2和X3代表氢原子的式(IIa)起始化合物。
按照前述专利介绍的方法，由相应的取代色胺，可以制得下述式(II′)起始化合物：
式中X1′、X2′和X3′彼此相同或不同，并代表X1、X2和X3，可以理解：X1′、X2′和X3′中至少有一个不能是氢原子。
另一种用于制备前述式(II′)产物的方法是：将下述式(IIa)产物硝化，
得到式(IIb)产物：
根据需要将式(IIb)产物还原，得到式(IIc)产物：根据需要使式(IIc)产物经历下述两个反应之一：——或者进行烷基化或酰化反应，——或者将式(IIc)产物转化为重氮盐，然后按已知方法由该重氮盐制备式(IId)衍生物：式中Z代表卤原子或任意取代的羟基或苯基，根据需要将式(IId)产物转化为相应的式中Z代表烷氧基或烷基的衍生物。
本发明方法可以制备式(II″)中间体：式中，除产物式中X1″、X2″和X3″三个取代基中的一个取代基代表氢原子，而其他两个取代基彼此相同或不同，并代表选自氢或卤原子，含有1至5个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、三氟甲基或硝基外，X1″、X2″和X3″彼此相同或不同，并且代表X1、X2和X3，本发明方法还可以制备式(V)、(VIII)、(X)、(X′)、(XII)和(XIII)化合物。
下述实施例仅对本发明作出说明而不对它有任何限制。实施例1：〔16α，(±)〕-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯宁步骤A：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇
在0℃，在600cm3浓度为1摩尔的叔丁基钾四氢呋喃溶液中通入乙炔气泡30分钟。在0℃，加入溶有6g〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮的140cm3四氢呋喃溶液，将整个反应物在环境温度下搅拌3小时，然后倒入水中，用二氯甲烷提取，将提取液干燥，减压下蒸发至干，收集到5.4g所期产物，将其直接用于下一步反应。步骤B：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-乙炔基-20，21-去甲象牙烯宁-15-甲磺酸酯
将3.7cm3三乙胺加到溶有3.1g步骤A所得产物的125cm3四氢呋喃溶液中。将该混合物搅拌20分钟，慢慢地加入0.8cm3甲磺酰氯，在环境温度下搅拌1小时30分钟，然后过滤，并将滤液蒸干，得到3.8g所期产物，直接用于下一步反应。NMR：(CDCl3)250 MHZN-CH2-C 5.18ppm(d，j＝11HZ)-O-Mes 3.28(s)乙炔 3.06(s)芳香氢 7.1至7.5(m)步骤C：〔16α，(±)〕-15-乙炔基-20，21-二去甲象牙烯宁
将3.2cm3二氮杂双环-〔5，4，0〕-十一碳-7-烯(DBU)加到溶有3.8g步骤B所得产物的125cm3甲苯溶液中，在环境温度下搅拌20分钟，然后在50℃搅拌8小时。蒸除甲苯，将残留物溶于200cm3乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥，蒸发至干。残留物(4.2g)经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(98-2)〕，将所得2.3g产物再次进行硅胶层析(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯(8-2)〕，得到1.6g所期产物。M.P.＝106℃IR(CHCl3)-C≡CH 3306cm-1Bohlmann带共轭体系 1654cm-1+ 1615cm-1芳香吸收 1594cm-1 (F)
1569cm-1 (精细)实施例2：〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁和其草酸盐步骤A：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇
按实施例1步骤A操作，以3g〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮为原料，用丙炔代替乙炔，在丙酮中制成糊后，得到2.01g产物，M.P.＞260℃，直接用于下一步反应。步骤B：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲磺酸酯
按实施例1步骤B操作，以0.750g步骤A所得产物为原料，得到0.6g所期产物，直接用于下一步反应。步骤C：〔16α，(±)〕-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁及其草酸盐
将0.22cm3二氮杂双环-〔5，4，0〕-十一碳-7-烯(DBU)加到溶有0.6g步骤B所得产物的30cm3甲苯溶液中，将整个反应物在50℃搅拌20小时，蒸掉甲苯，残留物经硅胶层析〔洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(8-2)〕，得到0.270g所期产物的游离碱，M.P.＞260℃。成盐：将溶有32mg草酸的2cm3热乙酸乙酯溶液加到溶有0.1g前述所得产物的20cm3热乙酸乙酯溶液中，在环境温度下搅拌4小时后，将该混合物过滤，用10cm3乙酸乙酯洗涤滤液，得到0.097g所期产物。M.P.＝220℃。元素分析：C20H20N2， C2H2O4计算值：C％ 69.82 H％ 5.86 N％ 7.4实验值： 69.7 5.7 7.2IR(CHCl3)C＝C+
芳香吸收Bohlmann带实施例3：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-亚乙烯基-20，21-二去甲象牙烯宁及其马来酸盐
将0.44g按实施例1步骤B制得的产物溶解在70cm3四氢呋喃中，在不超过50℃的温度下，将该溶液慢慢地加到氢化铝锂的30cm3四氢呋喃混悬液中。将整个反应物在环境温度下搅拌20小时，加入15cm3四氢呋喃和水的混合物(2/3-1/3)以破坏掉过量的氢化物。蒸掉四氢呋喃，将残留物溶于100cm3乙酸乙酯中，用活性炭过滤，用水洗涤滤液，干燥，蒸发至干。残留物(0.650g)经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(98-2)〕，得到0.210g所期产物的游离碱。M.P.＝138℃。成盐：将溶有88mg马来酸的5cm3乙酸乙酯热溶液加到溶有0.210g前述碱的100cm3乙酸乙酯溶液中。将整个反应液在环境温度下搅拌2小时，经过滤后，用3cm3乙酸乙酯洗涤滤液，得到0.240g所期产物。M.P.＝196℃元素分析：C19H20N2·C4H4O4计算值：C％ 70.39 H％6.16 N％ 7.13实验值： 70.2 6.1 7.0IR(CHCl3)1963cm-1
实施例4：〔16α，(±)〕-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯宁及其马来酸盐步骤A：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇
将溶有21.6cm3溴苯的200cm3醚溶液加到5.34g镁的50cm3醚混悬液中。在环境温度下搅拌整个反应物，直到镁完全消失为止(约4小时)。冷却至10℃后，用50分钟的时间，在+10℃，加入溶有10g(16α)-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP.0013315)的300cm3四氢呋喃溶液，将所得混合物在环境温度下搅拌20小时，然后倒入400cm3含有氯化铵的水中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，减压蒸干。残留物(13g)经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-丙酮(8-2)〕，得到2.05g所期产物(异构体A)。M.P.＞260℃。步骤B：〔16α，(±)〕-15-苯基-20，21-二去甲象牙烯宁及其马来酸盐
将0.66g五氧化二磷加到含有0.8g步骤A所得产物的30cm3无水甲苯混悬液中，将该混合物加热回流7小时，冷却，倒入150cm3水中，然后用浓氨水碱化，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，干燥，减压下蒸发至干。残留物(0.8g)经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)〕，得到0.350g所期产物的游离碱。M.P.＝148℃。成盐：将0.6g上述所得碱溶解在20cm3热乙酸乙酯中，加入0.252g马来酸，将整个反应物在环境温度下搅拌2小时。分离盐，用3cm3乙酸乙酯洗涤。得到0.785g所期产物。M.P.＝260℃。元素分析：C23H22N2·C4H4O4计算值：C％ 73.28 H％ 5.92 N％ 6.33实验值： 73.6 5.9 6.1IR(CHCl3)C＝C 1650cm-1芳香吸收
Bohlmann带实施例5：〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁步骤A：(16α)14，15-二氢-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇
按实施例4步骤A操作，以5.33g(16α)20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)为原料，采用40cm3溴化甲基镁的甲苯溶液(1.5M)。经硅胶层析后〔洗脱剂：二氯甲烷-丙酮(1-1)〕，得到3.6g所期产物。步骤B：〔16α，(±)〕-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁
先将4.3cm3三乙胺，然后将1.56g甲磺酰氯加到溶有3.5g步骤A所得产物的100cm3四氢呋喃溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌3小时，滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩至干，将残留物溶于100cm3二噁烷中，加入3.7cm3二氮杂双环十一碳烯，然后回流下搅拌16小时，将该混合物冷却，并在环境温度下搅拌48小时，减压蒸干后，残留物经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-丙酮(1∶1)〕，得到0.6g所期产物。M.P.＝110℃
按实施例5操作，并采用适宜的异构体20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮，得到下述实施例产物：实施例6：(16α)-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁M.P.＝140℃〔α〕D+313°±5°(C＝0.5％ CHCl3)实施例7：(3α)-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁M.P.＝140℃〔α〕D-311.5℃±5°(C＝0.5％ CHCl3)
按实施例5操作，采用适宜的溴化烷基镁，得到下述实施例产物：实施例8：〔16α，(±)〕-15-乙基-20，21-二去甲象牙烯宁M.P.＝112℃实施例9：〔16α，(±)〕-15-(1-甲基乙基)-20，21-二去甲象牙烯宁马来酸单盐，M.P.＝200℃实施例10：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-亚乙基-20，21-二去甲象牙烯宁及其草酸盐
将40cm3四氢呋喃加到由2.51g叔丁基钾，8.35g溴化乙基三苯基鏻组成的混合物(最好无水)中，搅拌30分钟，然后加入含有3g(16α)20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)的80cm3四氢呋喃溶液。将整个反应物搅拌1小时，然后过滤，将滤液蒸干。将残留物溶于乙酸乙酯中，过滤，将滤液蒸干，将残留物在异丙醚中制成糊，过滤，将滤液蒸干，向所得残留物中加入100cm3乙酸乙酯和1.008g草酸。滤出所得草酸盐，溶于水，在0℃用氨水碱化，搅拌15分钟，然后分离，并在60cm3戊烷中制成糊，得到1.8g所期产物的游离碱。M.P.＝138℃成盐：在45℃将10cm3乙醇加到溶有1.8g前述所得碱的120cm3乙酸乙酯中，将所得混合物回流。加入溶有0.581g草酸的15cm3热乙酸乙酯溶液和5cm3乙醇。在环境温度下搅拌1小时30分钟后，先用20cm3乙酸乙酯，再用3cm3乙醇洗涤滤液。得到1.87g所期产物。M.P.＝225℃。元素分析：C19H22N2·C2H2O4计算值：C％68.46 H％ 6.56 N％ 7.6实验值： 68.8 6.7 7.6NMR CDCl3 300MHzΔE/ΔZ异构体混合物 35/65
CH3-CH＝ N-CH2-C＝主要异构体4.44ppm (AB体系) N-CH2-C＝次要异构体 ＝CH-CH37.06至7.5ppm(m)4H：芳香氢实施例11：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-15-亚甲基-20，21-二去甲象牙烯宁及其马来酸单盐
按实施例10操作，由2g(16α)20，21-去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)为原料，采用5.36g溴乙基三苯基鏻。得到2g所期产物的游离碱。成盐：将2g前述所得产物溶解在100cm3乙酸乙酯中，加入溶有872mg马来酸的50cm3沸乙酸乙酯溶液。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，分离，用乙酸乙酯洗涤，得到2.32g所期产物。M.P.＝208℃元素分析：C22H24N2O4计算值：C％ 69.46 H％ 6.36 N％ 7.36实验值： 69.4 6.2 7.3IR(CHCl3)芳香吸收
＝CH2 Bohlmann带实施例12：〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯及其马来酸盐
按实施例10操作，以2.5g(16α)-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)为原料，采用0.9g50％的氢化钠油分散体和3.72cm3膦酸二乙酯的乙酸乙酯溶液。制得1.1g所期产物的游离碱。成盐：将溶有0.379g马来酸的10cm3热乙酸乙酯溶液加到溶有1.1g前述所得碱的60cm3热乙酸乙酯溶液中，经搅拌2小时后，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤液。得到1g所期产物。M.P.＝180℃元素分析：C21H24N2O2·C4H4O4计算值：C％ 66.36 H％ 6.24 N％ 6.19实验值： 66.4 6.1 6.2IR (CHCl3)1728cm1＞＝O 非共轭体系1653cm1 (F) C＝C实施例13：〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲醇及其马来酸单盐步骤A：〔16α，(±)-螺-〔20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-2 ′环氧乙烷(异构体A)及其马来酸单盐
将100cm3四氢呋喃加到由19g碘化三甲基氧锍鎓盐，9.6g绝对无水的叔丁基钾组成的混合物中，于55℃搅拌2小时30分钟。然后，用20分钟加入15g(16α)-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)的100cm3四氢呋喃溶液，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，滤除不溶物，将滤液蒸干；用水洗涤残留物，然后进行硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯)，得到10.54g异构体A(M.P.＝182℃)和2g异构体B(M.P.＝167℃)。成盐：将575mg马来酸的50cm3乙酸乙酯溶液加到1.39g前述所得碱(异构体A)的100cm3乙酸乙酯溶液中，将所得混合物搅拌4小时，分离，用100cm3乙酸乙酯洗涤，得到1.66g所期产物。M.P.＝200℃步骤B：〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲醇及其马来酸单盐a)二异丙基氨基锂的制备
将28.3cm3丁基锂滴加到溶有6cm3二异丙基胺的100cm3四氢呋喃溶液中，在-70℃进行搅拌，将该混合物在0°/+10℃搅拌20分钟。b)将上述溶液冷却至-70℃，并在维持这一温度的同时加入溶有9.9g异构体A(16α)-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-2′环氧乙烷的150cm3四氢呋喃溶液，将整个反应物在-70℃搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时，加入200cm3冰水，用1N盐酸将pH调到7，用二氯甲烷提取，用水洗涤提取液，干燥，减压下蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷-甲醇(2-1)混合物中，用合成硅酸镁过滤该溶液，将滤液蒸干，得到9.38g所期产物的游离碱。M.P.＝188℃成盐：将溶有571mg马来酸的50cm3沸乙醇溶液加到溶有1.38g前述所得碱的200cm3乙酸乙酯-乙醇(1-1)混合物中，将整个反应物在环境温度下搅拌3小时，然后分离，用乙醇洗涤，干燥，得到1.55g所期产物。M.P.＝220℃元素分析：C22H24N2O5计算值：C％ 66.65 H％ 6.10 N％ 7.07实验值： 66.5 6.2 6.9IR(CHCl3)1608cm-11653cm-1 (F)
1627cm-1Bohlmann带实施例14：〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺及其马来酸盐步骤A：〔16α，(±)〕-14，15-二氢-N，N-二甲基-15-甲胺-20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇
将4g前述实施例13步骤A所得产物溶解在80cm3四氢呋喃中，在0/-5℃，向该溶液中通入二甲胺气泡，直到饱和为止。在加压下将所得混合物加热回流24小时，然后蒸干，在水中制成糊，分离，于70℃减压干燥，得到4.37g所期产物，M.P.＝200℃，该产物直接用于下一步反应。步骤B：〔16α，(±)〕-15-氯-14，15-二氢-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺
在-20℃，将6.3cm3浓度为1.5M丁基锂溶液缓慢地加到溶有2.75g前述步骤A所得产物的50cm3四氢呋喃溶液中，将整个反应物在0℃搅拌45分钟，加入溶有0.74cm3甲磺酰氯的10cm3四氢呋喃溶液。于环境温度下搅拌15小时，经过滤后，用四氢呋喃洗涤滤液，浓缩至干，残留物经硅胶层析〔洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(95-5)〕，得到1.84g所期产物。M.P.＝140℃步骤C：〔16α，(±)〕-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺及其马来酸盐
将4cm3二氮杂双环十一碳烯(DBU)加到溶有1.84g步骤B所得产物的100cm3甲苯溶液中，搅拌回流24小时，将该混合物冷却，用水洗涤，干燥，减压蒸干，残留物经硅胶层析(洗脱剂：含3％三乙胺的乙酸乙酯)，得到1.07g所期产物的游离碱。M.P.＝111℃成盐：将溶有337mg马来酸的10cm3沸乙醇溶液加到溶有447mg前述产物的430cm3乙酸乙酯溶液中，将整个反应物在环境温度下搅拌3小时，然后在0℃搅拌10分钟，分离，用2×10cm3乙醇洗涤，于60℃减压干燥后，得到570mg所期产物，M.P.＝176℃IR：C＝C 1653cm-1 
1628cm-1Bohlmann带元素分析：C28H33N3O8计算值： C％62.33 H％6.16 N％7.79实验值： 62.0 6.3 7.8实施例15：〔16α，(±)〕-N-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺及其马来酸盐
按实施例14操作，以4g实施例13步骤A所得产物为原料，并采用乙胺，得到所期产物。实施例16：〔16α，(±)〕-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙腈及其马来酸单盐
在惰性气氛中，将1.35cm3二乙基氰甲基膦酸酯滴加到含0.396g氢化钠的25cm2四氢呋喃混悬液中，将该混合物搅拌30分钟，加入溶有1g(16α)-20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)的20cm3四氢呋喃溶液，将整个反应物于环境温度下搅拌3小时，然后将它倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤提取液，干燥，硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷-乙腈8-2)，得到740mg所期产物的游离碱，将200mg该碱溶解在30cm3热乙酸乙酯和5cm3乙醇中，加入80mg马来酸，将整个反应物在环境温度下搅拌3小时，然后于70℃减压干燥，得到220mg所期产物。M.P.＝250℃IR(CHCl3)C＝C 芳香吸收 1656，1633cm-1C≡N 2250cm-1Bohlmann带元素分析：C19H19N3·C4H4O4＝405.456.计算值：C％ 68.13 H％ 5.72 N％ 10.36实验值： 68.3 5.7 10.4实施例17：〔16α，(±)〕(20，21-二去甲象牙烯宁-15-基)丙炔酸乙酯步骤A：20，21-二去甲象牙烯宁-15-醇的(16α)(±)14，15-二氢-15-丙炔酸乙酯
将6.4cm3二异丙基胺溶解在15cm3四氢呋喃中，在惰性气氛下，于-10°/-20℃加入30cm3浓度为1.6M丁基锂-己烷溶液，将该溶液于-20℃搅拌2小时，然后在0℃搅拌15分钟，将该溶液冷却至-50℃，慢慢地加入4.8cm3丙炔酸乙酯，于-50℃搅拌30分钟，然后加入溶有4g(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP0013315)的60cm3四氢呋喃溶液，将该反应物在该温度下搅拌1小时，然后将该反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤有机相，干燥，减压除去溶剂，将所得6.1g产物进行硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇95-5)，得到3.7g所期产物。M.P.=228℃IR (CHCl3)OH+偶合： 3595cm-1C≡C： 2444cm-1 
C＝O： 171cm-1-＞共轭酯C＝C 芳香吸收： 1630，1604，1512cm-1步骤B：〔16α，(±)](20，21-二去甲象牙烯宁-15-基)丙炔酸乙酯
将3.7g步骤A所得产物溶解在30cm3四氢呋喃及2.7cm3三乙胺中，然后在惰性气氛下滴加0.97cm3甲磺酰氯。将整个反应物在环境温度下搅拌2小时，然后过滤该混悬液，将滤液浓缩，得到5.3g甲磺酸酯，将该产物溶解在130cm3甲苯中，加入1.49cm3二氮杂双环十一碳烯，于环境温度下搅拌4小时，减压浓缩除去反应介质，将所得6.5g产物经硅胶层析纯化(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯8-2，然后用二氯甲烷-甲酯95-5洗脱)。由此得到所期产物。M.P.＝100℃元素分析：C22H22N2O2计算值：C％ 76.27 H％ 6.4 N％ 8.08实验值： 76 6.4 7.8实施例18：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酰胺及其马来酸单盐
将350mg按实施例16制得的(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙腈溶解在10cm3甲醇中，然后先加入10cm3 5N的苏打，再加入1cm3过氧化氢，于环境温度下搅拌3小时后，在所得混悬液中加入50cm3水，分出沉淀，用水洗涤，于70℃减压干燥，得到190mg所期产物的游离碱，M.P.＝160℃，将250mg前述所得碱溶解在10cm3乙酸乙酯和10cm3乙醇的混合物中，加入溶解在10cm3沸乙醇中的87mg富马酸。将该反应物在环境温度下搅拌2小时，经减压干燥后用乙醇重结晶，得到140mg所期产物。M.P.＝230℃IR(液体石蜡)：C＝O： 1672cm-1 1648，1618，1600cm-1元素分析：C19H21N3O·C4H4O4计算值：C％ 65.24 H％ 5.95 N％ 9.92实验值： 65.3 5.9 9.9实施例19：(16α)(±)(14，15-二氢-20，21-二去甲象牙烯宁-15-亚基)乙腈及其马来酸单盐
按实施例16操作，以0.54cm3二乙基氰甲基膦酸酯，0.16g氢化钠和0.8g(16α)20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)为原料，制得560mg所期产物的游离碱，然后制得245mg马来酸单盐。M.P.＝222℃IR (CHCl3)：C＝C，C＝N，芳香吸收：1656，1531cm-1C≡N： 2224cm-1Bohlmann带元素分析：C19H19N3，C4H4O4计算值：C％ 68.13 H％ 5.72 N％10.63实验值： 68.2 5.6 10.4实施例20：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸及其盐酸盐
将按实施例12制得的〔16α，(±)〕20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯混悬于55ml 2N的氢氧化钠溶液中，于100℃加热13小时，将该混合物冷却至0℃，用浓盐酸酸化，分离出结晶，用乙醇洗涤，于50℃干燥，得到0.87g粗产物，并用水重结晶。M.P.＞260℃IR(石蜡)：＝0：1724(max)，1700cm-1(eq)
1652，1630，1602，1562cm-1元素分析：C19H20N2O2，HCl计算值：C％66.18 H％6.14 N％8.12 Cl％ 10.28实验值： 65.9 6.0 8.1 10.1实施例21：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸己酯及其草酸盐
将含有0.8g实施例20所得产物的75cm3二氯甲烷混悬液搅拌10分钟，加入0.66g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐。搅拌10分钟后，加入0.28g己醇，在环境温度下将该混合物搅拌16小时，将该混悬液倒入水中，用二氯甲烷提取，先用碳酸氢钠水溶液，再用水洗涤有机相，干燥，减压除去溶剂，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷-乙腈9-1)后，得到0.3g所期产物的游离碱，将0.3g该碱溶解在10cm3热乙酸乙酯中，加入溶有70mg草酸的5cm3热乙酸乙酯。将所得混悬液搅拌1小时，分出结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.240g所期望的盐。M.P.＝190℃元素分析：C25H32N2O2，C2H2O4计算值：C％67.20 H％ 7.10 N％ 5.8实验值： 67.4 7.1 5.5实施例22：(16α)(±)1-(20，21-二去甲象牙烯宁-15-基)-2-丙酮
按实施例12操作，以16(α)20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮(EP 0013315)和适宜的膦酸酯为原料，制得所期产物。
按实施例5操作，以适宜的20，21-二去甲象牙烯宁-15(14H)-酮的衍生物和适宜的溴化烷基镁为原料，制得下述产物：实施例23：(16α)(±)9-甲氧基-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁。实施例24：(16α)(±)15-(三氟甲基)-20，21二去甲象牙烯宁。
按前述本发明方法还可以制得下述产物：实施例25：(16α)(±)15-(氟甲基)-20，21-二去甲象牙烯宁。实施例26：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-丙酸乙酯。实施例27：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-羧酸乙酯。实施例28：(3α)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯。实施例29：(16α)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯。实施例30：(16α)(±)20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸二甲基乙基酯。实施例31：(16α)(±)α-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯。实施例32：药用组合物
按下述配方制备片剂：实施例1产物 ——————————————————25mg制片赋形剂 ——————————————————300mg(具体赋形剂：乳糖，滑石粉，淀粉，硬脂酸镁)实施例33：药用组合物
按下述配方制备片剂：实施例12产物 ———————————————— 25mg制片赋形剂 —————————————————300mg(具体赋形剂：乳糖，滑石粉，淀粉，硬脂酸镁)药理研究1)对肾上腺素能α2受体的亲和作用
采用10只平均体重为150g的雄性大鼠，从鼠脑中取出皮质层，在90ml 0.32M的蔗糖中匀浆，在1000g于0°+4℃将该匀浆混合物离心10分钟，将沉淀物置于240ml pH为7.7的50m M TriHCl缓冲液中制成混悬液，在0°+4℃，于30,000g离心15分钟，将新得到的沉淀物混悬于480mlPH为7.4的50mM NaKPO4缓冲液中。
然后，在0.15nM浓度的3H罗芙素存在下，于25℃，将2ml混悬液保温45分钟。I)只用该混悬液II)逐步增加受试产物的浓度，III)采用浓度为10-5M非放射性吩妥胺测定非特异性结合。
用Whatman GF/C过滤经过保温的混悬液，在0℃，用5mlpH为7.4的NaKPO4缓冲液将滤物洗涤3次，采用液体闪烁计数器测定过滤物的放射性。
与作为参照物的吩妥胺相比较，得到了受试产物对肾上腺素能α2受体的亲和力。CD＝抑制50％ 3H-罗芙素特异性结合的吩妥胺浓度，CX＝抑制50％ 3H罗芙素特异性结合的受试产物浓度。
通过下述关系式可得到相对亲和力
ARL＝100 CD
CX
| 实施例产物 | ARL |
| 257111213 | 367456980343942346 |
这些产物对肾上腺素能α2受体呈现出很强的亲和力。2)低压性缺氧：
取体重为20至25克的雄性CD1 CHARLES RIVER型小鼠，禁食6小时后放入体积为2升的小箱内，按下述动力学过程降低箱压：
| 时间(秒) | 压力(mmHg) |
| 0(TO)3.5691216283455 | 0350400450500550600610620 |
从时间TD开始测定存活时间，最长为3分钟，对照动物为70秒左右。
在测定存活时间前马上测定直肠温度，在试验前60分钟，以10ml/kg的体积及10mg/kg的剂量，通过腹膜内给予受试产物。对照动物只接受载体。通过相对于对照动物的存活时间增长百分率给出结果。
| 实施例产物 | 存活时间增长百分率 |
| 51314 | 341712 |
Claims (7)
1.制备式(I)化合物的方法，式中X1，X2和X3各代表氢原子，并且式中
代表：A)基团
式中R代表：
a)最多含7个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意选择地被取代，
b)任意选择地被取代的苯基，
c)游离的，成盐的或酯化的羧基，B)或者基团
式中R1代表下述两个基团之一
或
式中R8和R9彼此相同或不同，其含义如下：——其中一个基团选自下述基团：
a)氢原子，
b)最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意选择地被取代，
c)氰基，
d)含有2至6个碳原子的酰基，——而另一个基团选自下述基团：
a)氢原子，
b)最多含有6个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，该基团可任意选择地被取代，和R10代表：氢原子，所述式(I)产物以所有可能的外消旋或光学活性异构体形式存在，以及包括所述式(I)产物与无机酸或有机酸或与碱所形成的加成盐，
该方法的特征在于：由式(II)产物分别与下述三种反应物反应，式中X1p，X2p和X3p代表前文限定的X1，X2和X3，其中的反应活性官能团是可任意选择地被保护的反应活性官能团A)与式(III)卤化物反应，
R′-V-Hal (III)式中V代表镁或锌原子，Hal代表卤原子，或者与式(IV)有机金属化合物反应，
R′-W (IV)式中W代表锂，钠或钾原子，在式(III)和(IV)中，R′不代表游离羧基，盐化或酯化羧基但代表前述R的定义，或代表其中活性官能团被保护了的上述R，由此得到式(V)化合物：式中R′的定义同前，该化合物经脱水的反应，并且，根据需要消除掉由X1p、X2p、X3p和R′所携带的反应活性官能团的保护基团，由此得到式(Ia1)化合物：
式中X1、X2、X3和R的定义同前，其中，当R代表-CH2OH基团时，则根据需要使式(Ia1)产物与氧化剂反应，以得到式(Ia2)化合物：
式中X1、X2、X3的定义如前，Z代表氢原子或酯基的剩余部分，按照需要使该产物进行下述两个反应之一或进行全部两个反应：
——酯基水解，
——在碱的作用下将羧基官能酯化或成盐，B)或者与式(VI)三苯正膦衍生物反应，
或者与式(VI′)膦酸酯反应，
式中R12代表烷氧基，在式(VI)和(VI′)中，R8和R9的定义同前，按照所采用的操作条件，并且在任意选择地消除掉X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，得到式(Ib1)化合物：
或式(Ia3)化合物：式中X1、X2、X3、R8和R9的定义同前，C)或者与式(VII)产物的活性衍生物反应：
R10-C≡CH (VII)式中R10的定义如前，以得到式(VIII)化合物：
式中X1p、X2p、X3p和R10的定义如前，在将式(VIII)的羟基活化，并需要时将R10所含活性官能团保护后使之进行还原反应，并且，任意选择地除去被护的活性官能团的保护基，由此得到式(Ib2)化合物：式中X1、X2、X3和R10的定义如前，D)或者当
代表
式中R7代表由下述基团任意取代的甲基，这些基团是羟基，卤原子或
基团，式中R5和R6彼此相同或不同，代表：——氢原子，——最多含有7个碳原子并可以任意选择地被一个或多个下述基团取代的直链或支链烷基，所述基团包括：羟基，最多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基，游离羧基或者是最多含有5个碳原子的直链或支链烷基的酯化羧基，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意选择地被取代，或者R5和R6与它们所连的氮原子一道形成5或6元杂环，该杂环可任意选择地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，不与R5和R6相连的氮原子上可任意选择地被下述基团取代：——最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意选择地被下述基团取代：羟基，卤原子或含有1至4个碳原子的烷氧基，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意选择地被取代，或者R7代表游离的、成盐的或酯化的羧基，
该方法的特征在于：
在碱性介质中由式(II)产物与式(IX)甲基氧代硫鎓的卤化衍生物反应，以得到相应的式(X)环氧化物，式中X1p、X2p和X3的定义如前， 式中X1p、X2p和X3p的意义同前，式(X)化合物经历下述反应：或者与碱反应得到相应的式(X′)醇：式中X1p、X2p和X3p的定义同前，根据需要，除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基，得到式(Ia4)产物：式中X1、X2和X3的定义同前，然后，根据需要使所得产物(Ia4)与氧化剂反应，以得到式(Ia2)产物：式X1、X2、X3和Z的定义如前，根据需要，使式(Ia2)产物经历下述两个反应之一，或使之经历下述两个反应：
——酯基水解，
——在碱的作用下使羧基官能团酯化或成盐，
或者，式(X)化合物与式(XI)胺反应：
式中R5和R6的定义如前，以制得式(XII)化合物：
式中X1p、X2p和X3p的定义如前，在将羟基活化后，使所述式(X′)和(XII)化合物经历下述反应：——或者使式(X′)化合物与前述定义的式(XI)胺反应，——或者使式(XII)化合物脱水，在这两种情况中，按照需要除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，均得到式(Ia5)化合物：
式中X1、X2、X3、R5和R6的定义同前，
或者使式(X)化合物与卤化四丁铵反应，得到式(XIII)产物：
式中Hal代表卤原子，然后使之脱水，在按照需要除去X1p、X2p和X3p所携带的反应活性官能团的保护基后，得到式(Ia6)化合物：
式中X1、X2、X3和Hal的定义同前，并且，根据需要，使式(Ia1)、(Ia3)、(Ia5)、(Ia6)、(Ib1)和(Ib2)产物与无机酸或有机酸反应，得到相应的盐，所述式(I)产物以所有可能的外消旋或对映异构体的形式存在，式中的烷基，烷氧基，链烯基或炔基可携带下述一个或多个取代基：——羟基，——卤原子，——含有1至6个碳原子的烷氧基，——甲酰基和含有2至6个碳原子的酰基和苯甲酰基，——游离羰基和含有至多5个碳原子的直链或支链烷基的酯化羧基，——氰基，——任意选择地被取代的氨甲酰基。——任意选择地被取代的苯基，——式
基团，式中：或者R5和R6彼此相同或不同，代表：——氢原子，——最多含有7个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意选择地被一个或多个下述基团取代：羟基，最多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基，游离羧基或最多含5个碳原子的直链或支链烷基的酯化羧基，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意选择地被取代，或者R5和R6与它们所连的氮原子一起形成5或6元杂环，该杂环可任意选择地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，不与R5和R6相连的氮原子可在其上任意选择地被取代，所述取代基是：——最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意选择地被羟基、卤原子或含有1至4个碳原子的烷氧基取代，——含有7至12个碳原子的芳基或芳烷基，这些基团可任意选择地被取代。
2.根据权利要求1的制备式(I)产物的方法，其中：
代表基团
式中
R11代表如下式的炔基：
R10-C≡C-式中R10的定义如权利要求1所述，
该方法的特征在于：
先使权利要求1所定义的式(VIII)产物的羟基活化，然后使之脱水，
式中X1p、X2p、X3p和R10的定义如权利要求1所述，将经脱水反应后的(VIII)按需要除去X1p、X2p和X3p所携带的活性官能团的保护基，得于式(Ia7)炔基化合物：式中X1、X2、X3和R10的定义如权利要求1所述，并且根据需要使式(Ia7)产物与无机酸或有机酸反应，所述式(I)产物包括所有可能的外消旋或对映异构体。
3.根据权利要求1所述的方法，用于制备权利要求1所述的式(I)化合物：式中X1、X2和X3的定义如权利要求1所述，并且代表基团
式中RA的定义与权利要求1中的R相同，但不包括游离的，成盐的或酯化的羧基，或者代表
基团，式中R1的定义如权利要求1所述，该方法的特征在于：按权利要求1所述方法制备式(Ia1)、(Ib1)、(Ib2)、(Ia3)化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，用于制备权利要求3所限定的式(I)化合物，式中RA代表由羟基或
基团任意选择地取代的甲基，式中R5和R6的定义如权利要求1所述，该方法的特征在于：根据权利要求1所述方法制备式(Ia4)和(Ia5)产物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：采用式(II)化合物作为起始物，式中X1、X2和X3代表氢原子。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于：采用式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VI′)、(VII)或(XI)化合物为起始物，这些化合物的特征在于式中的苯基、芳基或芳烷基可携带下述取代基：卤原子，羟基，最多含有5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、甲硫基、硝基、氨基、一烷基和二烷基氨基。
7.根据权利要求3所述方法，其特征在于制备下述式(I)化合物：——[16α，(±)]-15-(1-丙炔基)-20，21-二去甲象牙烯宁草酸盐，——[16α，(±)]-15-甲基-20，21-二去甲象牙烯宁，——[16α，(±)]-14，15-二氢-15-亚甲基-20，21-二去甲象牙烯宁马来酸单盐。——[16α，(±)]-20，21-二去甲象牙烯宁-15-乙酸乙酯马来酸盐，——[16α，(±)]-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲醇马来酸单盐，
——[16α，(±)]-N，N-二甲基-20，21-二去甲象牙烯宁-15-甲胺马来酸单盐。
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Citations (1)
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