CN1040063C - 葡萄糖酸锌在制备平喘镇咳药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及葡萄糖酸锌在制备平喘镇咳药中的应用，它不仅是微量元素锌的补给剂，还具有平喘镇咳之功能，应用本发明治疗喘息性支气管炎，咳嗽上呼吸系统疾病患者，服后10～20分钟后即有明显减轻症状感觉，特别是对喘息性气管炎服后胸部有明显的舒畅感。经药理药效实验其平喘作用优于氨茶碱，镇咳作用略强于咳必清。本发明药源丰富，制造工艺简单，价格低廉使用方便安全，常规用量无毒副作用，葡萄糖酸锌的平喘镇咳功能的新发现，使其药物治疗上增加了新适应症。

Description

葡萄糖酸锌在制备平喘镇咳药中的应用

本发明涉及一种葡萄糖酸锌在制备平喘镇咳药中的应用。

                    葡萄糖酸锌是一种较好的微量元素锌的补给剂。微量元素锌是人体必需的营养成份之一，它参与细胞几乎所有的代谢过程。据今已知有80种酶的活性和锌有关。近年来锌已作为单独使用有效药物，广泛应用于科研、营养及临床实践，特别是锌和免疫、肿瘤关系方面的研究尤为医学界注目。葡萄糖酸锌是一种较好的锌剂。它没有硫酸锌样的胃肠道反应，在国外其应用日趋普遍。1989年第24卷第11期“中国医学杂志”西安医大制药厂郝雅辉等人报导“葡萄糖酸锌的临床应用与不良反应”的文献综述、介绍了葡萄糖酸锌目前临床主要用于补锌、抗病毒、治疗普通感冒、肠原性肢皮炎(AE)、改善癌症及爱滋病相关综合症患者的免疫功能。Chohn′s症并发的缺锌性视网膜功能障碍、男性尿毒症患者并发高催乳素血症、多发性硬化症、皮肤疾患等均有很好的疗效。其治疗疾病机制目前尚不清楚有待深入研究。1988年4卷“广东医药学院学报”钟氏等人报导患慢性阻塞性肺疾病时，患者体内脂类过氧化物增多，而抗氧化酶类水平下降以及微量元素比例失调致使铜高而锌铁降低。1980年4：197“国外医学皮肤科分册”谭氐报导锌本身有一定的抗炎性，可能是借稳定生物膜，抑制肥大细胞的组织胺释放或影响巨噬细胞的吞噬活动等而起的作用。“Puscas let al：Int JPharm Ther and Toxic”1985 23(11)：609，报导硫酸锌有抗组织胺作用。

本发明的目的在于依据文献报导对葡萄糖酸锌药效作进一步研究，为葡萄糖酸锌用于制备平喘镇咳药提供新的应用途径，为此发明人在临床治疗老慢支等呼吸系统疾病及缺锌疾病过程中，发现补以葡萄糖酸锌后对其伴发的慢性支气管炎及支气管哮喘有极好的疗效，这在国内外有关文献中尚未见报导，为了验证葡萄糖酸锌是否有平喘镇咳新功用，发明人结合具体条件做了以下一些实验，现将结果综述如下：

一、葡萄糖酸锌对乙酰胆硷及组织胺分别喷雾所致喘息模型的影响：

用2％乙酰胆硷和0.3％组织胺分别喷雾引起二组豚鼠“喘息发作”以呼吸困难、倒地为指标，用葡萄糖酸锌30mg/kg腹腔注射有显著的平喘及保护作用，与对照组相比P＜0.01。

二、葡萄糖酸锌与氨茶碱平喘作用之比较：

葡萄糖酸锌30mg/kg，其平喘效果与氨茶硷60mg/kg无显著差异(P＞0.05)但与氨茶碱30mg/kg相比则其平喘效果明显优于氨茶硷(P＜0.01)

三、葡萄糖酸锌与苯妥英钠平喘作用之比较：

葡萄糖酸锌30mg/kg与苯妥英钠30mg/kg相比，二者无显著性差异(P＞0.05)，但指出二者的平喘作用，均优于氨茶碱。

四、葡萄糖酸锌不同剂量的平喘作用比较：

实验结果显示：葡萄糖酸锌60mg/kg的平喘作用明显强于30mg/kg。

五、葡萄糖酸锌及异丙肾上腺素分别雾化给药对乙酰胆硷和组织胺混合吸入而致哮喘模型的影响：

实验结果表明，葡萄糖酸锌组与异丙肾上腺素组无显著性差异(P＞0.05)。

六、葡萄糖酸锌对豚鼠肺溢流实验的影响：

实验结果表明葡萄糖酸锌10mg/只静脉注射可完全对抗组织胺20μg/只静脉注射引起的整体的支气管平滑肌收缩所致的溢流现象。

七、葡萄糖酸锌对离体肺支气管灌流的实验观察：

实验结果表明葡萄糖酸锌无松驰离体支气管平滑肌的作用。(而异丙肾组则能)。

八、葡萄糖酸锌对离体平滑肌的影响：

实验结果显示：大浓度的葡萄糖酸锌也不能对抗由乙酰胆硷或组织胺所引起的支气管平滑肌痉挛(而分别加入阿托品或苯海拉明则能)。

九、葡萄糖酸锌及合用其他药物对乙酰胆硷及组织胺混合雾化吸入致喘息作用的比较：

结果显示(一)葡萄糖酸锌60mg/kg组与葡萄糖酸锌30mg/kg+苯妥英钠30mg/kg组相比，其效果无显著性差异(P＞0.05)。(二)葡萄糖酸锌60mg/kg组与葡萄糖酸锌30mg/kg+多虑平20mg/kg组相比，其效果亦无显著性差异(P＞0.05)，这给我们提示合理的复方组成依据。

十、葡萄糖酸锌对豚鼠镇咳作用的实验观察：

用17.5％柠檬酸溶液雾化吸入致咳嗽模型、葡萄糖酸锌30mg/kg腹腔注射通过自体用药前后比较及与咳必清组(8mg/kg)对照比较，均显示有良好的镇咳作用，P值分别为＜0.01及＜0.05。葡萄糖酸锌的镇咳作用略强于咳必清。

实验结果表明：葡萄糖酸锌即使很高浓度对离体呼吸道平滑肌无直接舒张作用，而且亦无阻断M及H受体作用，但由于异丙肾上腺素对上述模型有效，说明葡萄糖酸锌对β受体亦无作用。

综上所述可以断定葡萄糖酸锌确有良好的平喘，镇咳作用，其作用机制可能是需要通过整体神经体液的调节，特别是通过稳定生物膜、抑制肥大细胞的组织胺释放而完成的。

本发明葡萄糖酸锌平喘镇咳新药有如下三种剂型：

1、片剂：每片含葡萄糖酸锌50～200mg

配方：葡萄糖酸锌         50～200mg

糖粉                     适量

淀粉                     适量

HPMC或其它型纤维素       适量

5％淀粉糊                适量

方法：将葡萄糖酸锌同辅料混合均匀后加入润湿剂，在16～18目尼龙网内制粒于45℃以下干燥，再经14～16目网整粒，由平圆冲压片，片重0.1～0.2g。

2、冲剂：每袋5～6克含葡萄糖酸锌50～200mg

配方：葡萄糖酸锌    50～200mg

白砂糖              适量

蒸馏水              适量

方法：将白砂糖粉碎过筛后同葡萄糖酸锌充分混合均匀，加蒸馏水制成软材，在14～18目尼龙网内制粒，45℃以下干燥，14～16目网整粒、包装。

3、胶囊：每粒含葡萄糖酸锌50～200mg

配方：葡萄糖酸锌         50～200mg

糖粉                     适量

淀粉                     适量

HPMC或其它型纤维素       适量

5％淀粉糊                适量

方法：将主辅料混合均匀后加润湿剂，在16～18目尼龙网内制粒，45℃以下干燥，经14～16目网整粒，装胶囊。

葡萄糖酸锌用法：该药系口服药，对老慢支患者一般饭后服用，每日三次，每次150～250mg，服后10～20分钟后，患者胸部即有明显舒畅感觉，连服数日症状即可消失。

本发明葡萄糖酸锌的新用途具有如下效果：

1、葡萄糖酸锌的平喘镇咳功能的创新发现，使其在药物治疗上增加了新适应症。

2、本发明经药理药效实验发现平喘作用优于氨茶碱，镇咳作用略强于咳必清。

3、本发明药源丰富，制造工艺简单，价格低廉、使用方便安全，常规用量无毒、副作用。

4、老慢支系全国常见症、多发病，本发明作为治疗呼吸系统一种新药，一定有良好的经济效益及社会效益。

实施例：

一、葡萄糖酸锌动物试验(部分)：

葡萄糖酸锌(简称TX，下同)由大同市星火制药厂提供，在临床运用中发现，该药具有良好的平喘作用，为使其在临床上早向呼吸系统过渡，增加呼吸系统疾病的药物治疗效果，我们在实验动物上观察了TX的平喘、镇咳、消痰作用。

实验一、TX对乙酰胆碱雾化吸入所致豚鼠喘息模型的影响：

方法：选择体重180～220g对乙酰胆碱敏感的豚鼠30只，雌雄兼用，随机均分为三组，即TX组(30mg/kg)、氨茶碱组(60mg/kg)，生理盐水组，三组动物分别腹腔注射药物0.5ml，30分钟后，用CSW-A型超声波雾化器向雾化箱内喷雾2％乙酰胆碱溶液，速度为2ml/分，时间为10秒，随之将三组动物同时置于雾化箱内，观察动物出现喘息的潜伏期及其数量，以出现呼吸困难，抽搐倒地为喘息发生，如六分钟内不出现喘息者为完全抑制。

结果：由表1可见TX有良好的平喘作用。

表1 TX对乙酰胆碱雾化吸入性喘息的影响：

        动物数   完全抑制数    平均潜伏期    P值生理盐水组   10          0          55±12.7TX组         10          6*         245±149*   ＜0.05氨茶碱组     10          7*         271±145*   ＜0.05备注：实验结束后，盐水组死亡5只，TX组和氨茶碱组均未见死亡。

实验2。TX和苯妥英钠对乙酰胆碱雾化吸入所致豚鼠喘息的作用比较：

方法：同实验1，随机分三组，分别为生理盐水组、TX组(30mg/kg)、苯妥英钠组(30mg/kg)。

结果：见表2所示，TX与苯妥英钠的平喘作用差别无显著性。

表2 TX及苯妥英钠对乙酰胆碱所致豚鼠喘息的作用比较

             动物数  完全抑制数    平均潜伏期    P值

生理盐水组     10       0            68±33

TX组           10       7*           271±143*  ＜0.05

苯妥英钠组     10       9*           336±74*   ＜0.05

备注：*P＜0.05与生理盐水组比较

TX组与苯妥英钠组比较P＞0.05

试验结束后，生理盐水组死亡4只，苯妥英钠组死亡1只，TX组无死亡。

实验3：TX对柠檬酸诱发豚鼠咳嗽作用

方法：选对柠檬酸敏感豚鼠20只，随机分为TX(30mg/kg)组和生理盐水组，各10只，先用CSW-A型超声雾化器以2ml/分钟的速率向雾化箱内喷雾17.5％柠檬酸溶液1分钟，随之放入动物，记录5分钟内每只动物咳嗽次数，两天后上述两组动物分别给药，药后第40分钟重复实验，再记录5分钟内每只动物咳嗽次数，比较两组动物咳嗽次数及每组动物药前药后的咳嗽次数。结果：由表4可见TX对柠檬酸所致豚鼠咳嗽模型有保护作用。

表4 TX对柠檬酸雾化吸入所致豚鼠咳嗽次数的影响：

        药前咳嗽次数    药后咳嗽次数    P值生理盐水组  23.2±6.4          22.1±7.9    ＞0.05TX组        27.2±10.2         10.3±6.3    ＜0.01P值                               ＜0.01

实验4 TX与咳必清镇咳作用比较

方法，同实验3，分三组，生理盐水组、TX(30mg/kg)组，咳必清(8mg/kg)组，腹腔注射给药40分钟后实验。结果：见表5，两药均有镇咳作用，TX作用强于咳必清。表5 TX与咳必清对柠檬酸雾化吸入所致豚鼠咳嗽次数的作用比较

           动物数      5分钟内咳嗽次数    P值

生理盐水组    10          22.4±6.6

TX组          10          4.5±3.1*      ＜0.05

咳必清组      10          10.0±3.9*     ＜0.05

二、临床应用(列举二例)：

1、孙宝林男  38岁    干部

山西省大同市人

操场城12号院27户

症状：感冒、咳嗽、白痰、喘息。发病时间为7天。发病开始曾服用强力枇杷露、抗菌优片及桔红丸3天无效，并发生喘息、咳嗽、肋痛、胸闷，改服“肺宝三效片”3天，效果不佳。白细胞计数1万/mm³以下。

诊断：喘息性支气管炎。

治疗：口服葡萄糖酸锌200mg/次，每日三次。

患者反应：服用葡萄糖酸锌200mg，10分钟后感觉症状，呼吸舒畅。咳嗽停止。连续服用2天痊愈。

2、刘××：男  82岁

山西省大同市人    工人

市三道营坊四号院

症状：咳嗽、气喘、多痰，系老年性慢性支气管炎患者，常年依靠服用“肺宝三效片”维持。近日感冒症状加重，呼吸困难，哮鸣音明显。

治疗：口服葡萄糖酸锌片200mg/次，每日三次。

患者反应：首次服用200mg，20分钟后，呼吸通畅，哮鸣音消失。咳嗽减轻。全身症状好转，连续服用维持，无任何副作用。

Claims (1)

1、葡萄糖酸锌在制备平喘镇咳药中的应用。