[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft Kapseln, enthaltend pharmakologisch wirksame Stoffe aus Cistacae-Extrakten, und deren Herstellung.
[0002] Zistrosengewächse (Cistacae) sind meist kleines Sträucher oder Kräuter, die vor allem im Mittelmeergebiet beheimatet sind. Innerhalb der Familie der Cistacae bilden die Zistrosen (Cistus) eine eigene Gattung. Einige Cistus-Arten sind bereits aus der traditionellen Heilkunde als pharmakologisch aktiv bekannt. Die genauen Träger der pharmakologischen Wirkung in Cistus-Extrakten sind erst teilweise identifiziert. Möglicherweise handelt es sich um Flavanoide und Proanthocyanidine (Petereit et al., Phytochemistry 1991, 30, (3), 981-985), oder labdanartige Diterpene (Kalpoutziakis E.; et al; Z. Naturforsch, 2001, 56 (1-2), 49-52). Pharmakologische Wirkungen wurden sowohl in hydrophilen (d.h. mit Wasser extrahierten) als auch in lipophilen (d.h. mit hydrophoben Lösungsmitteln extrahierten) Cistus-Extrakten gefunden.
[0003] In der Literatur wurde beschrieben, dass bestimmte Cistus-Extrakte, insbesondere von Cistus incanus, in vitro eine antibakterielle Wirkung auf den Auslöser von Magengeschwüren, das Bakterium heliobacter pylori (Chinou et al., Planta Medica 60(1), 34-36 (1994); Yesilada et al., J. Ethnopharmacol. 66(3), 289-293 (1999)), eine antivirale Wirkung auf Influenza-Erreger (DE-20 2005 014 460 U1) sowie möglicherweise cytotoxische Wirkung gegen Tumorzellen aufweisen (Hatziantoniou et al., Pharmacol. Res. 53(1), 80-87 (2006)).
[0004] Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend diese Extrakte wurden nur in der DE-20 2005 014 460 U1 beschrieben. Dort wird auf eine nicht näher beschriebene Tablette verwiesen. Sämtliche Experimente der DE-20 2005 014 460 U1 wurden jedoch mit freiem hydrophilem Cistus-Extrakt durchgeführt. Die Herstellung einer entsprechenden Tablette oder ihre Charakterisierung ist nicht offenbart.
[0005] Insbesondere die Formulierung lipophiler Cistus-Extrakte ist grundsätzlich und insbesondere in Tablettenform aus technischen Gründen nur sehr schwer beziehungsweise überhaupt nicht realisierbar.
[0006] Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Darreichungsform bereitzustellen, mit welcher die optimale pharmakologische Wirkung von Cistus-Arten an den jeweiligen Wirkort geführt und dort gezielt freigesetzt werden kann.
[0007] Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Kapsel, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.
[0008] Erfindungsgemäss besonders bevorzugt enthält die Kapsel eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten.
[0009] Es wurde gefunden, dass die vorstehende Darreichungsform eine optimale Ausnützung der pharmakologischen Wirkung von Cistus-Extrakten ermöglicht. Dies ist vor allem auf folgende Gründe zurückzuführen:
In einer Kapsel können flüssige Cistus-Extrakte eingesetzt und exakt dosiert werden, welche sich schnell mit wässrigen biologischen Medien wie Speichel, Magensaft oder Darmmilieu vermischen oder in diesen emulgiert werden können.
In einer Kapsel können entsprechend aufbereitete lipophile Cistus-Extrakte in flüssiger, emulgierter oder dispergierter Form bereitgestellt werden.
Es ist somit möglich, in einer Kapsel sämtliche Träger der pharmakologischen Aktivität von Cistus-Arten (hydrophile und lipophile Extrakte) in Kombination bereitzustellen.
[0010] Kapseln sind etablierte Darreichungsformen für Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Sie sind als Kern-Hülle-Struktur ausgebildet, d.h. ein Inhaltsstoff beliebiger Konsistenz (der Kern) ist von einer Hülle aus geeignetem Hüllenmaterial umgeben. Man unterscheidet hierbei insbesondere Hartkapseln und Weichkapseln.
[0011] Bei Hartkapseln besteht das Hüllenmaterial aus einem eher dünnen Film (mit einer Dicke bis zu 200 [micro]m), der aber dennoch formstabil ist. In der Regel ist die Hülle aus zwei sich ergänzenden und zusammenfügbaren Teilen (body und cap) aufgebaut. Die fertige Kapsel wird durch Befüllen eines Teiles und Zusammenfügen beider Teile erhalten. Als Filmmaterial werden üblicherweise Gelatine, Cellulosederivate, Gummen, PVA (Polyvinylalkohol), PVP (Polyvinylpyrrolidon) und andere synthetische und natürliche Polymere oder Mischungen von Polymeren mit andern Stoffen verwendet. Hartkapseln werden in der Regel mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt, können aber auch mit flüssigen, pastösen Füllgütern befüllt werden.
[0012] Bei Weichkapseln ist die Hülle in der Regel dicker (mit einer Dicke über 200 [micro]m). Das Hüllenmaterial enthält einen Weichmacher. Bedingt durch das Herstellungsverfahren bestehen Weichkapseln in der Regel aus einteiligen Filmen (im Fall der Herstellung über ein Tropfen-, Ringextrusions-, injection moulding (Spritzguss)-, co-injection moulding-Verfahren) oder aus zwei miteinander verschweissten Filmen (im Fall des rotary Verfahrens). Weichkapseln werden in der Regel mit flüssigen oder pastösen Füllgütern beschickt, können aber auch mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt werden.
[0013] Kapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind hinlänglich bekannt (z.B. Stanley, J.P. "Soft gelatin capsules" in: Lachman et al. (Hrsg.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986); Hofer et al. in: Fahrig, W.; Hofer, U. (Hrsg.) "Die Kapsel", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Band 7, 1st edition,1981).
[0014] Aufgrund ihrer antibakteriellen und antiviralen Aktivität können Cistus-Extrakte gegen verschiedene bakterielle und virale Erkrankungen eingesetzt werden. Hierzu ist es bevorzugt, die Kapseln derart auszugestalten, dass eine gezielte Darreichung an den Zielort möglich ist. So können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Darmerkrankungen als Suppositorium zur analen Applikation ausgestaltet sein. Analog können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Erkrankungen im Vaginalraum als Ovulum zur vaginalen Applikation ausgestaltet sein. Suppositorien und Ovula sind hinlänglich bekannt und müssen hier nicht näher beschrieben werden.
[0015] Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Kapseln zur Behandlung von Magengeschwüren (Ulcera) eingesetzt. Wie seit einiger Zeit bekannt, werden Magengeschwüre durch das Bakterium heliobacter pylori verursacht. Wie einleitend beschrieben, sind Cistus-Extrakte gegen heliobacter pylori wirksam. Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung der erfindungsgemässen Kapseln noch erhöht werden kann, wenn für eine längere Verweildauer der Kapseln im Magen gesorgt wird. Auf dieses Weise wird eine gezielte und lang anhaltende Wirkung des Cistus-Extrakts am Zielort erreicht.
[0016] Hierfür können verschiedene Massnahmen ergriffen werden. Zum einen kann die oral einzunehmende Kapsel als Schwimmkapsel ausgestaltet werden. Schwimmkapseln sind an sich bekannt (z.B. aus der US-6 656 501) und zeichnen sich dadurch aus, dass in der Kapsel Partikel enthalten sind, die ein geringeres spezifisches Gewicht als Wasser aufweisen und dafür sorgen, dass die Kapsel zumindest für eine gewisse Zeit an der Flüssigkeitsoberfläche verweilt, d.h. schwimmt.
[0017] Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die oral einzunehmende Kapsel so ausgestaltet sein, dass sie bei Kontakt mit der Magenflüssigkeit eine gelartige Schicht ausbildet, welche für eine gewisse Zeit auf der Oberfläche der Magenflüssigkeit verweilt. Derartige Kapseln sind prinzipiell bekannt (z.B. WO 95/11 668). Beispielsweise kann die Kapsel neben dem aktiven Wirkstoff ein polymeres Material wie Xanthan oder andere Gummen sowie Natriumcarbonat umfassen). Bei Berührung mit der Magenflüssigkeit und der darin enthaltenen Salzsäure bildet sich Kohlendioxid, welches das polymere Material zu der vorstehend beschriebenen gelartigen Substanz aufschäumt. Auch diese Darreichungsformen und ihre Herstellung sind bekannt.
[0018] Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann die Kapsel einen mucoadhäsiven oder bioadhäsiven Zusatzstoff enthalten. Derartige Zusatzstoffe sind bekannt (z.B. aus der WO 03/057 128 und der WO 03/051 304) und müssen hier nicht näher beschrieben werden. Beispielhaft seien genannt: Carbopole, Celluloseether, Polycarbophils oder Gummen wie Alginat, Carrageenan, Pectin, Guar oder Xanthan.
[0019] Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist eine Kapsel geschützt, welche eine lange hinausgezögerte kontinuierliche Abgabe von lipophilen und hydrophilen aktiven Komponenten im Magen gewährleistet. Diese besonders bevorzugte Kapsel enthält im Füllgut eine Mischung von a) lipohilen aktiven Stoffen aus Cistus mit emulgierenden Tensiden, b) hydrophilen aktiven Stoffen aus Cistus mit bioadhäsiven Polymeren und c) partikuläre Schwimmkörper. Als Beispiele für derartige partikuläre Schwimmkörper wird auf die entsprechende Offenbarung in der WO 2004/050 028 verwiesen, beispielsweise auf Expancel, Polytrap, Tospearls usw.
[0020] Diese Art der Zubereitung ist insbesondere geeignet, antibakterielle, antivirale und entzündungshemmende Wirkungen auf Schleimhäuten, Darmzotten zu entfalten und effizient in die Zellen dieser Organe aufgenommen zu werden.
[0021] Die Cistus-Extrakte gemäss der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise aus den oberirdischen Cistus-Pflanzenteilen gewonnen, z.B. aus Blüten, Früchten, Blättern oder Rinde.
[0022] Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Cistus-Extrakte vorzugsweise aus folgenden Cistus-Arten gewonnen: Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere cistus incanus tauricus, Cistus creticus und deren Subspezies, Cistus ladanifer und deren Subspezies, Cistus laurifolius und deren Subspezies, Cistus monspeliensis und deren Subspezies, Cistus villosus und deren Subspezies, und Cistus populifolius und deren Subspezies, sowie C. albidus, C. apenninus, C. bourgaeanus, C. canadensis, C. candidissimus, C. Clusil, C. corbarensis, C. corsicus, C. crispus, C. cyprius, C. eriocephalus C. Florentinus, C. formusus, C. hirsutus, C. inflatus, C. lasianthus, C. kedifolius, C. libanotis, C. lusitanicus, C. nummularisus, C. Pilosus, C. purpureus, C. rosmarinifolius, C. Salvifolius, C.
Symphytifolius, C. tuberaria, C. umbellatus, C. vaginatus, sowie die Halimiun-Arten, die Helianthemum-Arten, die Hudsonia-Arten, die Lechea-Arten, die Rhodocistus-Arten, Tuberaria-Arten, und die Xolantha-Arten.
[0023] Es hat sich gezeigt, dass Extrakte aus Cistus laurofolis und deren Subspezies insbesondere gegen Heliobacterpylori-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus villosus und deren Subspezies sowie aus Cistus monspeliensis und deren Subspezies gegen Candida albicans-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere Cistus incanus tauricus, als antivirale Mittel zur Behandlung von Influenza geeignet sind.
[0024] Die Extraktion aus den vorstehenden Pflanzenteilen erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise. Abhängig davon, ob hydrophile oder lipophile Bestandteile extrahiert werden sollen, werden die Pflanzenteile mit einem entsprechenden Lösungsmittel behandelt. Im Fall der hydrophilen Extrakte kann Wasser oder ein polares Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol verwendet werden. Im Fall der lipophilen Extrakte können entsprechend apolare Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Selbstverständlich können auch entsprechende polare oder apolare Lösungsmittelgemische kombiniert beziehungsweise nacheinander eingesetzt werden.
[0025] Die Extraktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig. Es kann bei Raumtemperatur extrahiert werden. Oft ist es jedoch bevorzugt, bei erhöhten Temperaturen (bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches) zu extrahieren, beispielsweise in einer Soxhlet-Apparatur. Gegebenenfalls kann die Extraktion mehrmals (auch mit verschiedenen Lösungsmitteln) durchgeführt werden.
[0026] Das auf diese Weise erhaltene Extrakt kann gegebenenfalls weiteren Reinigungsschritten oder Trennschritten unterworfen werden.
[0027] Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1:
[0028] Eine wasserfreie Fraktion, erhalten aus der Extraktion von mit Wasser rehydratisierten Blättern von Cistus Creticus subspecies creticus mit Ethylacetat, wurde in eine Matrix von mittelkettigen Triglyceriden, Polyoxyethylenfettsäureester und Linolsäure bei 60[deg.]C eingearbeitet. Die entstehende Lösung/Suspension (Präemulsion) wurde nach Kühlung unter ständigem Rühren bei 30[deg.]C in Weichgelatinekapseln (10 minims oval Weichkapselhülle mit einer Dicke von 200 mg aus Gelatine, Glycerin und Sorbitol) verkapselt.
<tb>Cistus creticus Extrakt<sep>150 mg
<tb>Mittelkettige Triglyceride<sep>75 mg
<tb>Linolsäure<sep>25 mg
<tb>Tween 80 USP<sep>190 mg
<tb>Polyoxyl 40 hydroenated castor oil (USP-NF)<sep>60 mg
<tb>Total<sep>500 mg
[0029] In einer Freisetzungsapparatur nach USP/EP (Paddle, 900 ml, 0.1N HCL, 100 rpm) bildete sich nach 15 min zunehmend eine aus ca. 20-120 nm Droplets bestehende Emulsion.
Beispiel 2:
[0030] Die mit Methanol ausgezogene, getrocknete und feinst pulverisierte hydrophile Extrakt-Fraktion (38%) von Blättern von Cistus monspeliensis L wurde mit 2% Polycarbophil (Noveon AA-1) gemischt und in 56% PEG600 und 4% Glycerin eingeknetet, bis eine noch pumpbare Mischung entstand, und anschliessend in Weichgelatinekapseln gefüllt. In der Freisetzung konnte bei 150 rpm Rührgeschwindigkeit nach Öffnung der Kapsel ein schneller Zerfall des Kapselkerns zu Bruchstücken sowie eine Verquellung der Partikel und Freisetzung des Extraktes festgestellt werden.
Beispiel 3:
[0031] Der in Beispiel 2 bereits verwendete Extrakt von Cistus monspeliensis wurde mit etherischem Öl aus Cistus creticus (labdan type diterpenoide enthaltend) angereichert und in einer hydrophilen, auf Schleimhäuten gut haftenden Matrix in Vaginalkapseln mit Format 9.5 minims oblong (Weichgelatinekapseln mit besonders stark glycerinhaltiger, und damit weichgemachte Hülle) verkapselt:
<tb>Füllgut:<sep>
<tb>Hydrophiler Extrakt aus Cistus Monspeliensis:<sep>25 mg
<tb>Lipophiler Extrakt aus Cistus Creticus<sep>2 mg
<tb>Mittelkettige Triglyceride<sep>350 mg
<tb>Capmul (capric monoglyceride)<sep>35 mg
<tb>Polycarbonphil AA-1<sep>10 mg
<tb>Butylhydroytoluol (Preservative)<sep>0.1 mg
<tb><sep>
<tb>Hülle:<sep>
<tb>Gelatine:<sep>157 mg
<tb>Glyerin<sep>140 mg
<tb>Wasser/Feuchte<sep>25 mg
<tb>Patentblau E131<sep>0.1 mg
Beispiel 4:
[0032] 100 mg eines Trockenextraktes von Cistus-Laurifolius-Früchten (ausgezogen mit Ethylacetat, getrocknet und auf 20% Maltodextrin als Träger aufgezogen; Drogenextrakt Verhältnis ca. 15:1) wurde mit 30 mg MCC (Mikrokristalliner Cellulose), 20 mg Polycarbophil AA-1, 100 mg Kollidon SR (Polyvinyl acetate und Polyvinylpyrrolidone 8:2 ) trocken gemischt, dann kurz im Mischer mit Wasser (ca. 15 mg) befeuchtet und durch einen Niederdruck-Pelletextruder mit Lochsieb 0.8 mm extrudiert. Die Partikel unregelmässiger Länge wurden im Hordenschrank bei 50[deg.]C getrocknet und durch ein Sieb von 1 mm gebrochen, 0.5 mg Magnesiumstearat zugefügt und in Hartgelatinekapseln Gr. 0 gefüllt. In der Freisetzungsapparatur wurde ein Schwimmen der Partikel (nach Zerfall der Hartkapselhülle) während mehrerer Stunden bis zur vollständigen Auflösung gefunden.
The present invention relates to capsules containing pharmacologically active substances from Cistacae extracts, and their preparation.
Cistus plants (Cistacae) are usually small shrubs or herbs, which are mainly native to the Mediterranean. Within the family of Cistacae, the Cistus (Cistus) form a separate genus. Some Cistus species are already known to be pharmacologically active in traditional medicine. The exact carriers of the pharmacological action in Cistus extracts are only partially identified. They may be flavanoids and proanthocyanidins (Petereit et al., Phytochemistry 1991, 30, (3), 981-985), or labdanike diterpenes (Kalpoutziakis E., et al; Z. Naturforsch, 2001, 56 (1-2 ), 49-52). Pharmacological effects have been found in both hydrophilic (i.e., extracted with water) and lipophilic (i.e., extracted with hydrophobic solvents) Cistus extracts.
It has been described in the literature that certain Cistus extracts, in particular of Cistus incanus, have an antibacterial effect on the trigger of gastric ulcers in vitro, the bacterium heliobacter pylori (Chinou et al., Planta Medica 60 (1), 34 36 (1994); Yesilada et al., J. Ethnopharmacol 66 (3), 289-293 (1999)), an antiviral effect on influenza pathogens (DE-20 2005 014 460 U1) as well as possibly cytotoxic action against tumor cells (Hatziantoniou et al., Pharmacol. Res. 53 (1), 80-87 (2006)).
Pharmaceutical dosage forms containing these extracts have been described only in DE-20 2005 014 460 U1. There is made to a tablet not described in detail. However, all experiments of DE-20 2005 014 460 U1 were carried out with free hydrophilic cistus extract. The preparation of a corresponding tablet or its characterization is not disclosed.
In particular, the formulation of lipophilic Cistus extracts is basically and in particular in tablet form for technical reasons, very difficult or not at all feasible.
It was the object of the present invention to provide a dosage form with which the optimal pharmacological effect of Cistus species can be guided to the respective site of action and selectively released there.
This object is achieved by a capsule containing as active ingredient a lipophilic cistus extract.
Particularly preferred according to the invention, the capsule contains a combination of hydrophilic and lipophilic Cistus extracts.
It has been found that the above dosage form allows optimal utilization of the pharmacological action of Cistus extracts. This is mainly due to the following reasons:
In a capsule liquid Cistus extracts can be used and dosed accurately, which can be mixed quickly with aqueous biological media such as saliva, gastric juice or intestinal environment or emulsified in these.
In a capsule appropriately prepared lipophilic Cistus extracts can be provided in liquid, emulsified or dispersed form.
It is thus possible to provide in one capsule all carriers of the pharmacological activity of Cistus species (hydrophilic and lipophilic extracts) in combination.
Capsules are established dosage forms for drugs and dietary supplements. They are designed as a core-shell structure, i. an ingredient of any consistency (the core) is surrounded by a shell of suitable shell material. A distinction is made in particular hard capsules and soft capsules.
For hard capsules, the shell material consists of a rather thin film (with a thickness up to 200 [micro] m), which is still dimensionally stable. In general, the shell of two complementary and joinable parts (body and cap) is constructed. The finished capsule is obtained by filling a part and joining both parts together. The film material used is usually gelatin, cellulose derivatives, gums, PVA (polyvinyl alcohol), PVP (polyvinylpyrrolidone) and other synthetic and natural polymers or mixtures of polymers with other substances. Hard capsules are usually filled with powdery or particulate (pellets) products, but can also be filled with liquid, pasty products.
For soft capsules, the shell is usually thicker (with a thickness over 200 [micro] m). The shell material contains a plasticizer. Due to the manufacturing process, soft capsules usually consist of one-piece films (in the case of production via a drop, ring extrusion, injection molding, co-injection molding process) or of two films welded together (in the case of rotary procedure). Soft capsules are usually charged with liquid or pasty products, but can also be filled with powdery or particulate (pellets) contents.
Capsules and methods for their preparation are well known (eg Stanley, JP "Soft gelatin capsules" in: Lachman et al. (Eds.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986); Hofer et al., In: Fahrig, W .; Hofer, U. (ed.) "The Capsule", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Volume 7, 1st edition, 1981).
Due to their antibacterial and antiviral activity, Cistus extracts can be used against various bacterial and viral diseases. For this purpose, it is preferable to design the capsules in such a way that a targeted administration to the destination is possible. Thus, capsules according to the invention for the treatment of intestinal diseases can be configured as a suppository for anal application. Analogously, capsules according to the invention for the treatment of diseases in the vaginal area can be designed as an ovule for vaginal application. Suppositories and ovules are well known and need not be described here.
According to a preferred embodiment, the capsules according to the invention are used for the treatment of gastric ulcers (ulcers). As has been known for some time, stomach ulcers are caused by the bacterium heliobacter pylori. As described in the introduction, Cistus extracts are effective against heliobacter pylori. It has been found that the effect of the capsules according to the invention can be increased even more if care is taken for a longer residence time of the capsules in the stomach. In this way, a targeted and long-lasting effect of the Cistus extract is achieved at the destination.
For this purpose, various measures can be taken. On the one hand, the capsule to be taken orally can be designed as a floating capsule. Swimming capsules are known per se (eg from US Pat. No. 6,656,501) and are characterized in that the capsule contains particles which have a lower specific gravity than water and ensure that the capsule remains at least for a certain time the liquid surface lingers, ie swims.
According to another embodiment of the present invention, the capsule to be taken orally can be designed so that it forms a gelatinous layer on contact with the gastric fluid, which lingers for a certain time on the surface of the gastric fluid. Such capsules are known in principle (e.g., WO 95/11668). For example, in addition to the active ingredient, the capsule may comprise a polymeric material such as xanthan gum or other gums as well as sodium carbonate). Upon contact with the gastric fluid and the hydrochloric acid contained therein, carbon dioxide forms, which foams the polymeric material to the above-described gelatinous substance. These dosage forms and their production are known.
According to a further embodiment, the capsule may contain a mucoadhesive or bioadhesive additive. Such additives are known (for example from WO 03/057128 and WO 03/051304) and need not be further described here. Examples include: carbopols, cellulose ethers, polycarbophils or gums such as alginate, carrageenan, pectin, guar or xanthan.
According to a particularly preferred embodiment, a capsule is protected, which ensures a long-delayed continuous release of lipophilic and hydrophilic active components in the stomach. This particularly preferred capsule contains in the filling material a mixture of a) lipohilic active substances from Cistus with emulsifying surfactants, b) hydrophilic active substances from Cistus with bioadhesive polymers and c) particulate floating bodies. As examples of such particulate floats, reference is made to the corresponding disclosure in WO 2004/050 028, for example Expancel, Polytrap, Tospearls, etc.
This type of preparation is particularly suitable to develop antibacterial, antiviral and anti-inflammatory effects on mucous membranes, intestinal villi and to be absorbed efficiently into the cells of these organs.
The Cistus extracts according to the present invention are preferably obtained from the above-ground Cistus plant parts, e.g. from flowers, fruits, leaves or bark.
According to the present invention, the Cistus extracts are preferably obtained from the following Cistus species: Cistus incanus and their subspecies, in particular Cistus incanus tauricus, Cistus creticus and their subspecies, Cistus ladanifer and their subspecies, Cistus laurifolius and their subspecies, Cistus monspeliensis and their subspecies, Cistus villosus and their subspecies, and Cistus populifolius and their subspecies, and C. albidus, C. apenninus, C. bourgaeanus, C. canadensis, C. candidissimus, C. clusil, C. corbarensis, C. corsicus , C. crispus, C. cyprius, C. eriocephalus, C. florentinus, C. formusus, C. hirsutus, C. inflatus, C. lasianthus, C. kedifolius, C. libanotis, C. lusitanicus, C. nummularisus, C. Pilosus, C. purpureus, C. rosmarinifolius, C. Salvifolius, C.
Symphytifolius, C. tuberaria, C. umbellatus, C. vaginatus, Halimiun species, Helianthemum species, Hudsonia species, Lechea species, Rhodocistus species, Tuberaria species, and Xolantha species.
It has been shown that extracts of Cistus laurofolis and their subspecies are particularly suitable against Heliobacterpylori infections. It has also been shown that extracts of Cistus villosus and their subspecies, as well as Cistus monspeliensis and their subspecies are suitable against Candida albicans infections. It has also been shown that extracts of Cistus incanus and their subspecies, in particular Cistus incanus tauricus, are suitable as antiviral agents for the treatment of influenza.
The extraction from the above plant parts is carried out in a manner known to those skilled in the art. Depending on whether hydrophilic or lipophilic components are to be extracted, the plant parts are treated with an appropriate solvent. In the case of the hydrophilic extracts, water or a polar solvent such as methanol or ethanol may be used. In the case of lipophilic extracts, apolar solvents such as hydrocarbons may be used accordingly. Of course, corresponding polar or apolar solvent mixtures can be combined or used successively.
The extraction conditions are familiar to the person skilled in the art. It can be extracted at room temperature. Often, however, it is preferred to extract at elevated temperatures (to the boiling point of the particular solvent or solvent mixture), for example in a Soxhlet apparatus. If necessary, the extraction can be carried out several times (also with different solvents).
The extract obtained in this way may optionally be subjected to further purification steps or separation steps.
The present invention will be explained below with reference to non-limiting examples.
Example 1:
Anhydrous fraction obtained from the extraction of water rehydrated leaves of Cistus creticus subspecies creticus with ethyl acetate was incorporated into a matrix of medium chain triglycerides, polyoxyethylene fatty acid ester and linoleic acid at 60 ° C. The resulting solution / suspension (preemulsion) was encapsulated after cooling with constant stirring at 30 ° C. in soft gelatine capsules (10 minims oval soft capsule shell with a thickness of 200 mg of gelatin, glycerol and sorbitol).
<b> Cistus creticus extract <sep> 150 mg
<tb> Medium chain triglycerides <sep> 75 mg
<tb> linoleic acid <sep> 25 mg
<tb> Tween 80 USP <sep> 190 mg
<tb> Polyoxyl 40 hydroenated castor oil (USP-NF) <sep> 60 mg
<tb> Total <sep> 500 mg
In a release apparatus according to USP / EP (paddle, 900 ml, 0.1N HCL, 100 rpm) formed after 15 minutes increasingly from 20-120 nm droplets existing emulsion.
Example 2:
The extracted with methanol, dried and finely powdered hydrophilic extract fraction (38%) of leaves of Cistus monspeliensis L was mixed with 2% polycarbophil (Noveon AA-1) and kneaded in 56% PEG600 and 4% glycerol until a still pumpable mixture was formed, and then filled into soft gelatin capsules. In the release, a rapid disintegration of the capsule core into fragments and a swelling of the particles and release of the extract could be determined at a stirring speed of 150 rpm after opening the capsule.
Example 3:
The extract of Cistus monspeliensis already used in Example 2 was enriched with essential oil from Cistus creticus (containing labdan type diterpenoide) and in a hydrophilic, well adhering to mucous membranes matrix in vaginal capsules with format 9.5 minims oblong (soft gelatin capsules with particularly high glycerolhaltiger , and with it plasticized shell encapsulated:
<Tb> Medium: <sep>
<tb> Hydrophilic extract from Cistus monspeliensis: <sep> 25 mg
<tb> Lipophilic extract from Cistus creticus <sep> 2 mg
<tb> Medium chain triglycerides <sep> 350 mg
<tb> Capmul (capric monoglyceride) <sep> 35 mg
<tb> Polycarbonphile AA-1 <sep> 10 mg
<tb> Butylhydroytoluene (Preservative) <sep> 0.1 mg
<Tb> <sep>
<Tb> envelope: <sep>
<tb> gelatin: <sep> 157 mg
<tb> Glycerine <sep> 140 mg
<tb> water / moisture <sep> 25 mg
<tb> Patent Blue E131 <sep> 0.1 mg
Example 4:
100 mg of a dry extract of Cistus laurifolius fruits (extracted with ethyl acetate, dried and grown on 20% maltodextrin as a carrier, drug extract ratio about 15: 1) was mixed with 30 mg MCC (microcrystalline cellulose), 20 mg polycarbophil AA -1, 100 mg Kollidon SR (polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone 8: 2) dry mixed, then briefly in the mixer with water (about 15 mg) moistened and extruded through a low pressure pellet extruder with perforated screen 0.8 mm. The particles of irregular length were dried in a rack cabinet at 50 ° C. and broken through a sieve of 1 mm, 0.5 mg of magnesium stearate was added and poured into hard gelatine capsules Gr. 0 filled. In the release apparatus, floating of the particles (after decay of the hard capsule shell) was found for several hours until complete dissolution.