CH684164A5 - Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. - Google Patents
Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH684164A5 CH684164A5 CH6392A CH6392A CH684164A5 CH 684164 A5 CH684164 A5 CH 684164A5 CH 6392 A CH6392 A CH 6392A CH 6392 A CH6392 A CH 6392A CH 684164 A5 CH684164 A5 CH 684164A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- solution according
- solution
- concentration
- immunoglobulin solution
- Prior art date
Links
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims abstract description 90
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims description 6
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 4
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 164 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine konzentrierte Lösung humaner Immunglobuline zur intravenösen Anwendung.
Immunglobuline werden bekanntlich im Falle von Antikörper-Defizienz, bei gewissen Infektionen, bei immunregulatorischen Störungen, wie Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen etc. verabreicht [New Engl. J. Med. 225, 123 (1991)].
Humane Immunglobulinlösungen zur intramuskulären Anwendung sind schon seit längerer Zeit bekannt und in Monographien der Pharmacopöen beschrieben. Beispielsweise spezifiziert die Europäische Pharmacopöe den Proteingehalt für Immunoglobulinum Humanum Normale in einem Bereich zwischen 10 und 18% GA/. Die intravenöse Applikation dieser für die intramuskuläre Anwendung vorgesehenen Präparate führt jedoch zu einer unerwünscht hohen Rate an Nebenwirkungen [Barandun et al., Vox Sang. 7, 157 (1962)]. Durch diese Einschränkung wird die maximal applizierbare Dosis aber begrenzt und damit eine therapeutische Wirkung bei verschiedenen Krankheitsbildern in Frage gestellt.
Anstrengungen zur Herstellung auch intravenös gut verträglicher Immunglobulinpräparate wurden deshalb seit langem unternommen. So konnte durch Behandlung einer Immunglobulinlösung bei pH 4, mit oder ohne Zusatz geringer Mengen an Pepsin, ein intravenös gut verträgliches Präparat hergestellt werden [CH-PS 392 780; Barandun et al., Vox Sang. Z, 157 (1962)]. Das beschriebene Präparat lag wie die intramuskulären Präparate in flüssiger Form vor, allerdings mit einem vergleichsweise niedrigen Proteingehalt von nur 6%. Während der Lagerung der Immunglobulinlösung konnten zudem unerwünschte Proteinausfällungen entstehen [Kistler und Zahler, Path. Microbiol. 2Z, 564 (1964)]. Eine Weiterentwicklung des beschriebenen Präparats konnte stabilisiert werden, indem die Lösung unter Zusatz von 10% Saccharose lyophilisiert wurde [Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982)]. Ähnliche Präparate, welche auf einer milden Säurebehandlung zur Elimination der antikomplementären Aktivität von Immun-globulinpräparaten beruhen, werden heute von verschiedenen Herstellern angeboten. Zur Erhöhung der Lagerstabilität werden diese Präparate üblicherweise lyophilisiert und vor der Anwendung als drei- bis sechsprozentige Immunglobulinlösung rekonstituiert.
Ein Nachteil dieser intravenösen Lösungen ist somit, dass für therapeutisch wirksame Dosen infolge der relativ geringen Konzentration oft grosse Volumina infundiert werden müssen. Für eines dieser lyophilisierten Präparate konnte zwar kürzlich gezeigt werden, dass es auch in konzentrierterer Form aufgelöst intravenös gut verträglich ist [Stiehm, New Engl. J. Med. 325. 123 (1991)]. Die Lösung des betreffenden Produkts ist infolge des hohen Saccharosegehalts aber hypertonisch. Die hohe Protein- und Saccharosekonzentration führt ausserdem bei der Zubereitung der konzentrierten Lösung infolge der reduzierten Löslichkeit zu einem erhöhten Zeitbedarf.
Ausser der milden Säurebehandlung wurden auch andere Wege eingeschlagen, um intravenös gut verträgliche Immunglobulinpräparate zu erhalten [vgl. Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982); Römer et al., Vox Sang. 4£, 74 (1982)]. So kannbeispielsweise durch Fällung der Aggregate mittels Polyethylen-glykol [US-Patent Nr. 4 692 331] oder durch Reinigung mittels lonenaustauscheradsorption [EP-A 0 270 025] eine intravenös verträgliche Immunglobulinlösung erhalten werden. Auch diese Präparate werden in einer Konzentration von unter 10% Immunglobulin intravenös appliziert sowie zur Erzielung einer ausreichenden Lagerstabilität meist lyophilisiert.
Zur Erhöhung der Stabilität und zur Verhinderung der Neubildung von Immunglobulin-Aggregaten in solchen Präparaten wurde eine intravenös verträgliche Immunglobulinlösung mit einem pH-Wert von ca. 4 und niedriger lonenstärke vorgeschlagen [US-Patente Nr. 4 396 608 und 4 499 073], Eine solche Lösung hat aber den Nachteil, dass das pH nicht im physiologischen Bereich liegt und daher bei der Infusionsrate die Pufferkapazität des Kreislaufes sorgfältig beachtet werden muss. Aus der Praxis sind nur niedrig konzentrierte Lösungen mit ca. 5% Immunglobulingehalt bekannt.
Die bisher bekannten humanen Immunglobulinpräparate haben somit den Nachteil, dass sie in verhältnismässig verdünnter Lösung appliziert werden müssen, was bei vielen Anwendungen grosse Infusionsvolumina bedingt, und/oder dass sie über längere Zeit nur lyophilisiert gelagert werden können und/ oder einen pH-Wert aufweisen, der deutlich ausserhalb des physiologischen Bereichs liegt.
Es ist erfindungsgemäss gelungen, intravenös anwendbare Immunglobulinlösungen mit guter Lagerstabilität zu erhalten, die sowohl eine Osmolalität und einen pH-Wert im physiologisch günstigen Bereich als auch eine hohe Immunglobulinkonzentration aufweisen. Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass intravenöse Immunglobulinlösungen über lange Zeit stabil sind, sofern sie aus den entsprechenden Immunglobulinfraktionen in der bisher unbekannt hohen Immunglobulinkonzentration von 120 bis 180 mg/ml hergestellt werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass solche Lösungen auch nach längerer Lagerzeit keine störende Aggregatbildung oder Ausfällungen und keine signifikante Änderung der antikomplementären Aktivität und der Wirksamkeit zeigen. Erhöhte Osmolalitätswerte, saure Bedingungen oder Lyophilisierung können damit vermieden werden.
Die Erfindung betrifft daher eine stabile, gebrauchsfertige Lösung intravenös verträglicher, humaner Immunglobuline, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass a) sie Immunglobuline IgG in einer Konzentration von 120 bis 180 mg/ml enthält,
b) die Osmolalität der Lösung im Bereich von 300 bis 600 mOsm/l liegt, und c) der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6 bis 8 liegt.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 164 A5
Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung hat den Vorteil, dass das für eine bestimmte Wirkungsdosis zu infundierende Volumen in der Regel auf weniger als die Hälfte reduziert werden kann, und dass die Rekonstitution eines Lyophilisats vor der Anwendung entfällt. Ferner werden Probleme vermieden, die allenfalls durch einen physiologisch ungünstigen Wert der Osmolalität oder des pH verursacht werden könnten. Die dank der hohen Immunglobulinkonzentration sehr gute Stabilität ermöglicht es, die Lösung sowohl im Kühlschrank als auch bei Raumtemperatur im flüssigen Zustand ohne Wirkstoffverlust über längere Zeit zu lagern.
Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung eignet sich zur intravenösen Verabreichung bei allen für Immunglobulinpräparate bekannten Indikationen, wie Antikörper-Defizienz, Infektionserkrankungen und immunregulatorischen Störungen.
Die erfindungsgemässen Immunglobulinlösungen enthalten vorzugsweise ausschliesslich oder überwiegend nur Immunglobuline der Klasse IgG. Die Immunglobuline können aus normalem, unspezifischem Plasma oder aus von immunisierten Spendern stammendem Hyperimmunplasma gewonnen werden. Die Erfindung umfasst daher sowohl Lösungen von Immunglobulinen IgG aus unspezifischem Plasma als auch Lösungen von Hyperimmunglobulinen.
Bevorzugte Aspekte der Erfindung werden nachstehend im Zusammenhang mit der Herstellung der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung erläutert.
Die Herstellung der Immunglobulinlösung kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man eine geeignete Immunglobulinfraktion für die intravenöse Anwendung verträglich macht und dann auf eine Konzentration an Immunglobulin IgG von mindestens 120 mg/ml aufkonzentriert, mit geeigneten Zusätzen auf eine Osmolalität von 300 bis 600 mOsm/l einstellt, nötigenfalls auf einen pH von 6 bis 8 einstellt, und schliesslich die Lösung sterilfiltriert. Anschliessend wird die Lösung aseptisch abgefüllt. Die einzelnen Verfahrensschritte können in bekannter oder an sich bekannter Weise erfolgen, und das Einstellen der Konzentration, der Osmolalität und des pH-Wertes können grundsätzlich in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien und Zusätze sind dem Fachmann ebenfalls bekannt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Immunglobulinfraktion kann nach bekannten Fraktionierverfahren, beispielsweise nach einem Alkohol-Fraktionierverfahren [E.J. Cohn et al., J. Amer. Chem. Soc. SS, 459 (1946); J.L. Oncley et al., J. Amer. Chem. Soc. ZI, 541 (1949); P. Kistler und H. Nitschmann, Vox Sanguinis Z, 414 (1962)] oder nach einem chromatographischen Verfahren [A.D. Friesen et al., Vox Sanguinis 4S, 201 (1985)], aus humanem Plasma isoliert werden.
Die Immunglobulinfraktion wird mittels eines geeigneten Verfahrens für eine intravenöse Anwendung verträglich gemacht. Derartige Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise kann dies durch eine milde Säurebehandlung erfolgen. Hierzu wird die Fraktion mit Säure, z.B. mit verdünnter Salzsäure, auf einen pH-Wert von höchstens 5, vorzugsweise 4 bis 5, gebracht und inkubiert. Die Säurebehandlung kann mit oder ohne Zusatz von Pepsin durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie in Gegenwart geringer Mengen an Pepsin. Die Inkubation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis 45°C durchgeführt.
Beispielsweise wird ein Niederschlag GG (Gammaglobulin) nach Kistler und Nitschmann in pyrogen-freiem Wasser bei einem pH von 4 bis 8 aufgelöst und dann der pH-Wert der Lösung durch Säurezusatz auf 4 bis 5 gebracht. Nach Zusatz von 50 bis 200 fig Pepsin pro 1 g Immunglobulin wird die Lösung 9 bis 24 Stunden bei 30 bis 45°C inkubiert. Es ist bekannt, dass diese Behandlung zu intravenös gut verträglichen Immunglobulinlösungen führt. Es konnte auch gezeigt werden, dass durch eine solche Behandlung in hohem Masse eine Reduktion allfällig vorhandener behüllter Viren erreicht wird [C. Kempf et al., Transfusion 21, 423 (1991)].
Die milde Säurebehandlung wird durch Abkühlen und Neutralisieren mittels einer geeigneten Lauge, z.B. mittels verdünnter Natronlauge, abgebrochen.
Bei Verwendung von Ausgangsmaterial aus einem Alkohol-Fraktionierverfahren enthält die Immunglobulinlösung noch bis zu 5% Alkohol. Dieser muss, um eine intravenös applizierbare Lösung zu erhalten, vollständig entfernt werden. Die Eliminierung von Alkohol aus Proteinlösungen ist ein bekanntes und übliches Verfahren. Besonders geeignet sind die für Albumin beschriebenen Eliminationsmethoden mittels Gelfiltration [H. Friedli und P. Kistler, Chimia 22. 25 (1972)] oder mittels Diafiltration [J. Vandersan-de et al., Pharm. Technol. 5, 78 (1982)].
Die vom Alkohol zu befreiende Lösung wird zweckmässigerweise mit mindestens dem 4,5-fachen Volumen pyrogenfreien Wassers oder einer geeigneten Salzlösung gewaschen. Es ist aus vielfältigen Anwendungen bekannt, dass diese Menge ausreicht um den Alkoholgehalt auf einen für intravenöse Präparate notwendigen Grenzwert zu senken.
Die alkoholfreie und intravenös verträgliche Immunglobulinlösung wird nun nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel mittels Ultrafiltration, auf eine Konzentration an Immunglobulin IgG von mindestens 120 mg/ml, vorzugsweise 120 bis 180 mg/ml, aufkonzentriert.
Anschliessend kann vorzugsweise eine Klärfiltration erfolgen zwecks Eliminierung allfällig vorhandener Proteinpartikel vor der abschliessenden Sterilfiltration. Ein optionaler Zusatz eines Anionenaustau-schers während der Klärfiltration, beispielsweise von 0,5 bis 1,0 ug DEAE-Sephadex pro 1 mg IgG, bewirkt zusätzlich eine erhöhte elektrophoretische Reinheit der Immunglobulinfraktion. Dabei sollte vorzugsweise darauf geachtet werden, dass Konzentration und Art des Ionenaustauschers so gewählt werden, dass die natürliche Verteilung der IgG-Subklassen erhalten bleibt.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 164 A5
Die konzentrierte Immunglobulinlösung wird nun annähernd isotonisch gestellt. Hierzu wird die Lösung mit einem oder mehreren Zusätzen in einer Menge versetzt, dass sich eine Osmolalität von 300 bis 600 mOsm/l, beispielsweise 400 bis 500 mOsm/l einstellt. Geeignete Zusätze sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Vorzugsweise eignen sich solche Zusätze, die die Immunglobulinlösung zusätzlich zu stabilisieren vermögen. Beispiele bevorzugter Zusätze sind Zucker, wie Saccharose, Glucose, Lactose, Mannose oder Maltose, Zuckeralkohole und Aminosäuren, wie Glycin, Lysin oder Arginin. Solche Zusätze können allein oder in Kombination verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Immunglobulinlösungen, welche zur Erzielung der gewünschten Osmolalität und zur zusätzlichen Stabilisierung als Zusatz Zucker, insbesondere Saccharose, enthalten.
Die Konzentration der zusätze in der Lösung ist, wie oben erwähnt, durch die gewünschte Osmolalität bestimmt und hängt somit für einen vorhandenen Zusatz auch davon ab, ob dieser allein oder zusammen mit weiteren Zusätzen verwendet wird. Vorzugsweise enthalten jedoch die erfindungsgemässen Immunglobulinlösungen einen oder mehrere Zucker in einer Gesamtkonzentration von 5 bis 15 Gew.-%. Aminosäuren können, falls vorhanden, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 0,3 Mol/I vorliegen. Besonders bevorzugt ist eine Immunglobulinlösung, die als Zusatz Saccharose in einer Konzentration von 8 bis 10 Gew.-% enthält.
Gewünschtenfalls kann die Immunglobulinlösung ferner durch Zusatz von Polyglykol und/oder geeigneten Salzen ein- oder mehrwertiger Säuren weiter stabilisiert werden. Der Einfluss solcher Zusätze auf die Osmolalität der Lösung ist im allgemeinen relativ klein, da sie vorzugsweise in relativ niedriger Konzentration eingesetzt werden.
Als Polyglykol eignet sich vorzugsweise Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000. Falls Polyglykol zugesetzt wird, erfolgt dies vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0,05 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Immunglobulinlösung.
Als Salze eignen sich insbesondere die Natriumsalze mehrwertiger Säuren, wie Kohlensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Falls ein Salz zugesetzt wird, erfolgt dies vorzugsweise in einer Konzentration von 5 bis 20 mMol/l bezogen auf die Immunglobulinlösung. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumeitrat in einer Konzentration von 5 bis 20 mMol/l.
Für die Stabilität der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung ist es entscheidend, dass die erhaltene Lösung eine Konzentration an Immunglobulin IgG von 120 bis 180 mg/ml, vorzugsweise 130 bis 160 mg/ml, aufweist. Das oben beschriebene Herstellungsverfahren führt direkt zu einer Immunglobulinlösung im verlangten Konzentrationsbereich. Gewünschtenfalls kann die Immunglobulinkonzentration mit Wasser auf einen gewünschten, genauen Wert, beispielsweise 150 mg/ml, eingestellt werden.
Die nach obigem Verfahren erhaltenen Immunglobulinlösungen besitzen in der Regel bereits einen pH-Wert im gewünschten Bereich von 6 bis 8. Immunglobulinlösungen mit einem pH-Wert von 6,4 bis 6,8 sind im allgemeinen bevorzugt. Gewünschtenfalls kann der pH-Wert durch Zusatz von Säure, z.B. wässrige Zitronensäurelösung oder verdünnte Salzsäure, oder Lauge, z.B. verdünnte Natronlauge, oder eines Puffers, z.B. Citrat-Puffer, auf einen bestimmten Wert im angegebenen Bereich eingestellt werden.
Wird bei sonst gleichbleibenden Voraussetzungen für die Immunglobulinlösung die Konzentration an Immunglobulin nicht auf den erfindungsgemässen Wert von 120 bis 180 mg/ ml, sondern beispielsweise auf den für intravenöse Immunglobulinpräparate üblichen Wert von etwa 50 mg/ml eingestellt, so können bei der Lagerung bereits innert wenigen Wochen störende Proteinausfällungen entstehen. Diese bestehen grösstenteils aus Immunglobulinanteilen, welche sich infolge ungenügender Stabilisierung zusammenlagern und schliesslich ausfallen. Obschon Ausfällungen im Bereich von wenigen jig/l mengen-mässig unbedeutend sind, machen sie die Lösung für die klinische Anwendung unbrauchbar.
Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung dagegen zeichnet sich durch eine hohe Lagerstabilität aus. Insbesondere treten während der üblichen Lagerzeiten keine störenden Ausflockungen auf.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
5,5 kg Niederschlag Gammaglobulin nach dem Verfahren von Kistler und Nitschmann [P. Kistler und H. Nitschmann, Vox Sanguinis 7, 414 (1962)] werden in 22 kg pyrogenfreiem Wasser suspendiert. Nach Erhalt einer homogenen Lösung werden ungelöste Anteile abfiltriert. Das pH der Lösung wird mittels 0,2 M Salzsäure nach 4,0 verschoben und die Lösung nach Zusatz von 81 (ig Pepsin pro 1 g IgG während 9,25 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Kühlen auf 20°C wird das pH mittels 0,2 M Natronlauge nach 6,5 verschoben. Nach einer Klärfiltration unter Zusatz von 0,05 g DEAE-Sephade (Pharmacia, Uppsala) pro 1 kg Lösung wird die Lösung mittels eines Ultrafiltrationssystems (Pellicon, Millipore) auf einen Proteingehalt von 73 g/kg aufkonzentriert. Eine allfällige Trübung wird unter Zusatz von 0,1 g DEAE-Sephadex pro 1 kg Lösung abfiltriert. Zur Elimination des Alkohols wird die Lösung gegen 76 kg pyrogenfreies Wasser mittels eines Ultrafilters (Pellicon, Millipore) diafiltriert und anschliessend auf eine IgG-Konzentration von 181 g/kg Lösung aufkonzentriert. Nach einer weiteren Klärfiltration werden dem Präparat 10% (Gew.-% bezogen auf Lösung) Saccharose und 2,35 g Natriumeitrat pro 1 kg Lösung zu4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 164 A5
gesetzt. Das pH wird mit 1 M Zitronensäurelösung auf pH 6,5 und die Proteinkonzentration (IgG) mit pyrogenfreiem Wasser auf 140 g/l eingestellt. Die erhaltene Lösung wird nach einer Sterilfiltration aseptisch in 100 ml-Glasflaschen abgefüllt.
Das erhaltene Produkt erfüllt alle an ein intravenös verträgliches Immunglobulinpräparat gestellten Anforderungen, z.B. bezüglich antikomplementärer Aktivität (ACA), Abwesenheit von Prekallikreinaktiva-tor-Aktivität (PKA), IgG-Polymeren usw.
Beispiel 2
Zu einer Immunglobulinlösung gemäss Beispiel 1 wird vor der Sterilfiltration zusätzlich zu der Saccharose und dem Natriumeitrat 1 g Polyethylenglykol 4000 pro kg Lösung zugesetzt. Anschliessend erfolgen die Sterilfiltration und aseptische Abfüllung entsprechend Beispiel 1. Wie dieses erfüllt das erhaltene Produkt die gestellten Anforderungen.
Beispiel 3
5,4 kg Niederschlag Gammaglobulin, welcher nach dem Verfahren von Kistler und Nitschmann aus dem Plasma von gegen Hepatitis B immunisierten Spendern gewonnen wurde, wird in 22 kg pyrogenfreiem Wasser suspendiert und entsprechend Beispiel 1 zu einer stabilisierten Lösung mit einer Proteinkonzentration von 152 g/l aufbereitet. Nach der Sterilfiltration wird die Lösung aseptisch in Portionen abgefüllt, welche je 500 I.E. anti-Hepatitis B-Antikörper enthalten.
Das erhaltene Hyperimmunglobulin-Präparat eignet sich zur intravenösen Anwendung bei der prä-oder postexpositionellen Prophylaxe der Hepatitis B.
Veraleichsheispiel 1
15%ge Immunglobulinlösungen analog den Beispielen 1 und 2 werden mit einer Lösung von 10% Saccharose und 2,35 g/kg Natriumeitrat auf eine Proteinkonzentration von 50 g/l verdünnt. Die so erhaltenen Lösungen, sowie die entsprechenden Ausgangslösungen werden sterilfiltriert und aseptisch in Flaschen abgefüllt. Nach einmonatiger Lagerung bei 4°C oder 26°C weisen die verdünnten Lösungen sichtbare Ausfällungen auf. Die konzentrierten Lösungen blieben klar. Zur Quantifizierung wird mögliches aggregiertes Material mittels mehrfacher Zentrifugation der Flaschen und anschliessendem Waschen mit destilliertem Wasser isoliert. Das gewaschene Sediment wird in 1% SDS-Lösung aufgelöst, der Proteingehalt nach Lowry quantifiziert und in ng pro g IgG umgerechnet.
Wie die folgende Tabelle zeigt, nimmt bei der 5% Lösung der Sedimentanteil im Laufe eines Monats bereits wesentlich zu, während der Gehalt in der 15% Lösung in der Grössenordnung des Blindwertes (frisch filtrierte Lösung) von 2,0 ng/g IgG bleibt:
Konzentration
50 g/l
150 g/l
Lagertemperatur
4°C
26°C
4°C
26°C
Sediment in jig/g IgG:
Lösung nach Beispiel 1
10,8
13,6
1,2
1,9
Lösung nach Beispiel 2
11,6
13,7
2,4
1,0
Claims (14)
1. Stabile, gebrauchsfertige Lösung intravenös verträglicher, humaner Immunglobuline, dadurch gekennzeichnet, dass a) sie Immunglobulin IgG in einer Konzentration von 120 bis 180 mg/ml enthält,
b) die Osmolalität der Lösung im Bereich von 300 bis 600 mOsm/l liegt, und c) der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6 bis 8 liegt.
2. Immunglobulinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere Zucker, Zuckeralkohole und/oder Aminosäuren in der zur Erzieiung einer Osmolalität von 300 bis 600 mOsm/l erforderlichen Menge enthält.
3. Immunglobulinlösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Saccharose, Glucose, Lactose, Mannose und/oder Maltose enthält.
4. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 8 bis 10 Gew.-% Saccharose enthält.
5. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als zusätzlichen Stabilisator Polyglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol, enthält.
6. Immunglobulinlösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polyethylenglykol in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 Gew.-% enthält.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 164 A5
7. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Natriumsalz einer mehrwertigen Säure, wie Kohlensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Zitronensäure, enthält.
8. Immunglobulinlösung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natriumeitrat in einer Konzentration von 5 bis 20 mMol/l enthält.
9. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert 6,4 bis 6,8 beträgt.
10. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Immunglobulin IgG 130 bis 160 mg/ml beträgt.
11. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Inkubation bei einem pH von höchstens 5, vorzugsweise bei pH 4-5, intravenös verträglich gemachtes Immunglobulin IgG enthält.
12. Immunglobulinlösung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Inkubation bei einem pH von höchstens 5 in Gegenwart von Pepsin intravenös verträglich gemachtes Immunglobulin IgG enthält.
13. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie Immunglobulin IgG aus unspezifischem Plasma enthält.
14. Immunglobulinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es als Immunglobulin IgG Hyperimmunglobulin von immunisierten Spendern enthält.
6
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6392A CH684164A5 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6392A CH684164A5 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH684164A5 true CH684164A5 (de) | 1994-07-29 |
Family
ID=4178465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6392A CH684164A5 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH684164A5 (de) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661060A3 (de) * | 1993-12-28 | 1997-01-15 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung. |
| WO1997045140A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Glaxo Group Limited | Concentrated antibody preparation |
| US5808000A (en) * | 1994-07-14 | 1998-09-15 | Immuno Aktiengesellschaft | Virus-safe monomeric human immunoglobulin A and methods for its production |
| WO2002096457A3 (en) * | 2001-05-31 | 2003-02-13 | Novartis Ag | Stable liquid formulations of antibodies |
| WO2005077414A1 (de) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Merck Patent Gmbh | Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern |
| US8142776B2 (en) | 2000-10-12 | 2012-03-27 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| US8318161B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | Anti-oxidized LDL antibody formulation |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| US8840884B2 (en) | 2002-02-14 | 2014-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
| US9084743B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-07-21 | Baxter International Inc. | Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof |
| US10301376B2 (en) | 2008-03-17 | 2019-05-28 | Baxalta GmbH | Combinations and methods for subcutaneous administration of immune globulin and hyaluronidase |
| US10588983B2 (en) | 2005-02-23 | 2020-03-17 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
-
1992
- 1992-01-10 CH CH6392A patent/CH684164A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661060A3 (de) * | 1993-12-28 | 1997-01-15 | Immuno Ag | Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung. |
| US5808000A (en) * | 1994-07-14 | 1998-09-15 | Immuno Aktiengesellschaft | Virus-safe monomeric human immunoglobulin A and methods for its production |
| WO1997045140A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Glaxo Group Limited | Concentrated antibody preparation |
| US6252055B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-06-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Concentrated antibody preparation |
| US8142776B2 (en) | 2000-10-12 | 2012-03-27 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| US10166293B2 (en) | 2000-10-12 | 2019-01-01 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| WO2002096457A3 (en) * | 2001-05-31 | 2003-02-13 | Novartis Ag | Stable liquid formulations of antibodies |
| US7740842B2 (en) | 2001-05-31 | 2010-06-22 | Novartis Ag | Stable liquid formulations of antibodies |
| CN100352500C (zh) * | 2001-05-31 | 2007-12-05 | 诺瓦提斯公司 | 稳定的抗体液体制剂 |
| US8840884B2 (en) | 2002-02-14 | 2014-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
| US9051384B2 (en) | 2002-02-14 | 2015-06-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution formulations |
| WO2005077414A1 (de) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Merck Patent Gmbh | Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern |
| US10588983B2 (en) | 2005-02-23 | 2020-03-17 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
| US10301376B2 (en) | 2008-03-17 | 2019-05-28 | Baxalta GmbH | Combinations and methods for subcutaneous administration of immune globulin and hyaluronidase |
| USRE49967E1 (en) | 2008-03-17 | 2024-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combinations and methods for subcutaneous administration of immune globulin and hyaluronidase |
| US8318161B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | Anti-oxidized LDL antibody formulation |
| US9084743B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-07-21 | Baxter International Inc. | Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0941121B1 (de) | Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von mono- oder polykonalen antikörpern | |
| DE69225757T2 (de) | Lyophilische monoklonale antikörperpräparationen | |
| DE69920693T2 (de) | Verfahren zur herstellung von immunoglobulinen zur intravenösen verabreichung und anderen immunoglobulin-produkten | |
| DE60102144T2 (de) | EINE METHODE ZUR HERSTELLUNG VON IgG | |
| EP0352500B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines intravenös verabreichbaren polyklonalen immunoglobulin-Präparates mit hohemIgM-Gehalt. | |
| AT407707B (de) | Hochkonzentriertes immunglobulin-präparat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2936047C2 (de) | ||
| DE2606118C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Gamaglobulins und intravenös verabreichbares Arzneimittel | |
| DE69735295T2 (de) | Verfahren zur Aufkonzentrierung von Antikörperlösungen | |
| DE2751717C2 (de) | ||
| DE69531400T2 (de) | Flüssige immunoglobinformulierungen | |
| EP0659767B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Konzentrates von Anti-D-Immunoglobulin G und pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses enthält | |
| EP0413188B1 (de) | Verfahren zur Herstellung nicht modifizierter intravenös verabreichbarer IgM- und/oder IgA-haltige Immunglobulinpräparate | |
| DE69808012T2 (de) | Bei Raumtemperatur lagerfähiges Immunoglobolin-Präparat für intravenöse Injektion | |
| DE2827027C3 (de) | Gefriergetrocknetes natives Γ-globulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung | |
| EP0122909A1 (de) | Immunglobulin-G-hältige Fraktion | |
| CH684164A5 (de) | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. | |
| EP0085747B1 (de) | Intravenös verabreichbares humanes Immunglobulin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0525502A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten Immunglobulinlösungen | |
| EP0123029A1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer nebenwirkungsfreien IgG-Immunglobulinlösung für die intravenöse Applikation | |
| DE2658334C3 (de) | Verfahren zum Herstellen von Immunglobulinpräparationen mit verminderter Komplementaktivität und ein diese enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0249167B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer pasteurisierten Immunglobulinpraeparation | |
| DE2404265C3 (de) | Verfahren zum Abreichen von Immunglobulinen | |
| DE68913212T2 (de) | Ein reines faktor i-protein und verfahren zur herstellung. | |
| DE2440926A1 (de) | Hb-ag-vaccinen mit starker antikoerperbildung und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |