CH676201A5

CH676201A5 -

Info

Publication number: CH676201A5
Application number: CH1925/89A
Authority: CH
Inventors: Hansruedi Dr Surer; Aldo Riva
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-06-21
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1990-12-28
Also published as: DK314387A; FI872733A7; HK27691A; HU202753B; SE8702563L; LU86928A1; ATA156187A; PT85128B; NO872551L; AT400521B; HUT47428A; JPS638332A; DK314387D0; NZ220769A; IE871634L; ZA874450B; US5399360A; FI872733A0; GB2191696A; NL8701335A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere die als Wirkstoff 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on, als Ketotifen bekannt, enthalten und speziell Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder Retardformulierungen.

Ketotifen ist im Deutschen Patent 2 111 071 beschrieben. Es hat antianaphylaktische und antihistamini-sche Eigenschaften und wird z.B. zur Prophylaxe von Asthma und zur Behandlung von Allergien verwendet. Ketotifen wird im allgemeinen twice-a-day verabreicht. Erwachsene erhalten üblicherweise eine Einheitsdosis von 1 mg.

Es wurde bislang in der Literatur wenig über Formulierungen von Ketotifen, die eine zufriedenstellende therapeutische Wirksamkeit nach Verabreichung einer once-a-day Einheitsdosisform aufweisen, berichtet.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine kommerziell annehmbare orale once-a-day zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung zu stellen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen die ersten once-a-day Verabreichungen von Ketotifen dar. Diese Zusammensetzungen sind insbesondere für die Verwendung in der Asthma-Prophylaxe angezeigt. Asthmaanfälle treten unerwartet und nicht selten am frühen Morgen auf. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen weisen einen wirksamen Ketotifen-Plasmaspiegel über lange Zeitabstände auf und stellen einen Schutz gegen solche Anfälle dar.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung bewirken eine verzögerte und hohe Absorption von Ketotifen. Die in steady-state Verabreichung der Zusammensetzungen beobachteten Fluktuationen in den Ketotifen-Plasmaspiegeln sind unerwartet klein. Bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen treten überraschenderweise wenige Nebenwirkungen auf.

Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in an sich bekannter Weise bestimmt werden, z.B. mit spezifischen Radioimmunotests zur Messung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma.

Einer dieser Tests kann durchgeführt werden, indem man das Desmethyl-Derivat von Ketotifen via eine Mannich-Reaktion an die freien Aminogruppen von Rinderserumalbumin als Protein konjugiert und die polyklonalen Antikörper aus diesem Konjugat im Schaf entwickelt. Das typische Titer des erhaltenen An-tiserums beträgt 1:8000. Ein Radioimmunotest wird entwickelt, indem man mit Tritium in 6-Stellung markiertes Ketotifen verwendet. Markierte und unmarkierte Verbindungen konkurrieren um die freien Bindungsstellen des Antikörpers. Nach Einstellung des Gleichgewichtes werden freier und gebundener Li-gand unter Verwendung von mit Dextranbeschichteter Aktivkohle getrennt. Die gesamte Radioaktivität des lösbaren Anteils kann durch Flüssigszintillationszählung gemessen werden.

Vorzugsweise werden 2 mg Ketotifen verabreicht. Vorzugsweise beträgt die mittlere Verweildauer 25 bis 27 Stunden.

Die mittlere Verweildauer (mean residence time MRT) eines Wirkstoffes im Blutplasma stellt eine anerkannte Methode zur Bestimmung der Verlangsamung der Wirkstoffabsorption dar, wie z.B. aus dem verspäteten Anstiegsbeginn der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma und/oder der Abnahme der Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffkonzentration abnimmt, nachdem der Höchstwert der Konzentration erreicht worden ist, ersichtlich ist.

worin C(t) die Wirkstoffkonzentration im Plasma zum Zeitpunkt t darstellt.

Die gewünschten Plasmakonzentrationen werden vorzugsweise in Bezug auf die maximale und minimale Wirkstoffkonzentration (Cmax und Cmin) in steady state Bioverfügbarkeits-Versuchen (vgl. Beispiel 6 oder 7) im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Referenzformulierungen analysiert.

In anderer Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung eine once-a-day orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung, die nach Verabreichung im steady-state ein Verhältnis

^max von 1,2 bis 2,3 aufweist. z.B. bis 2,3. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis ^max 1,4 bis 2,0.

Cmin Cmin

Die Plasma-Konzentrationen können mit herkömmlichen Formulierungen von Ketotifen, die zweimal täglich verabreicht werden, z.B. Tabletten und/oder Kapseln, verglichen werden. Diese werden in stea-dystate Bioverfügbarkeits-Versuchen in Zeitintervallen von 12 Stunden verabreicht, wobei man die Hälfte der Tagesdosis von Ketotifen verwendet.

MRT ist o C(t) x t x dt o C(t) x dt

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Die Cmax- und Cmin-Werte können mit den getesteten pharmazeutischen Zusammensetzungen verglichen werden. Die relative Cmax beträgt vorzugsweise 0,5 bis 1,3, insbesondere 0,7 bis 1,1. Die relative Cmin beträgt vorzugsweise 0,6 bis 1,3, z.B. 1,1.

Falls gewünscht, kann die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen Formulierung in Form eines Quotienten, z.B.

AUC per mg Dosis (Retardformulierung)

ADC per rag Dosis (Referenzformulierung)

berechnet werden, worin AUC die Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve ist, extrapoliert bis unendlich, z.B. durch Messung von 0 bis 33 Stunden und dann weiter extrapoliert (siehe Beispiel 5) im Falle einer Einmalgabe oder von 0 bis 24 Stunden im Falle eines steady-state-Versuchs.

Die relative Bioverfügbarkeit beträgt vorzugsweise 70 bis 125%, insbesondere 80 bis 105%.

Es wurde ferner gefunden, dass bevorzugte orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ketotifen enthalten, durch ihre in-vitro-Freisetzungsdaten charakterisiert werden können.

Die orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37°C in 500 ml 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:

5 bis 20 Gew.% nach 15 Minuten

10 bis 25 Gew.% nach 30 Minuten

15 bis 40 Gew.% nach 60 Minuten

25 bis 60 Gew.% nach 120 Minuten z.B. 35 bis 50 Gew.%

35 bis 70 Gew.% nach 180 Minuten

40 bis 75 Gew.% nach 240 Minuten

45 bis 80 Gew.% nach 300 Minuten

Ferner ist die orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37°C in 500 ml destilliertem Wasser die folgenden in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:

10 bis 30 Gew.% nach 120 Minuten 20 bis 50 Gew.% nach 240 Minuten 30 bis 60 Gew.% nach 360 Minuten 40 bis 75 Gew.% nach 480 Minuten 55 bis 90 Gew.% nach 720 Minuten 70 bis 95 Gew.% nach 960 Minuten 80 bis 100 Gew.% nach 1440 Minuten

Des weiteren ist die Zusammensetzung gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 120 UpM bei 37°C in 500 ml 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:

10 und 20 Gew.% nach 15 Minuten 15 und 25 Gew.% nach 30 Minuten 25 und 35 Gew.% nach 60 Minuten 35 und 50 Gew.% nach 120 Minuten 40 und 55 Gew.% nach 150 Minuten 45 und 60 Gew.% nach 180 Minuten

Von den oben genannten Zahlenreihen der in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten sind die ersten 2 bevorzugt.

Die in-vitro-Freisetzungswerte können nach herkömmlichen Methoden, z.B. den in der US Pharmaco-peia XX für Rotating-Paddle/Rotating-Basket-Methoden, bestimmt werden. Zur Bestimmung des freigesetzten Ketotifen können HPLC oder Ultraviolett-Spektroskopie verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, von denen mindestens einer die Freisetzung und/oder die Absorption von Ketotifen retardiert, hergestellt werden.

Es kommen mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe in Frage. Selbstverständlich muss die Kombination der spezifischen pharmazeutischen Hilfsstoffe und deren Menge durch Routine-Untersuchung ermittelt werden.

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Ketotifen liegt vorzugsweise als Säureadditionssalz, insbesondere als Hydrogenfumarat vor. Falls erwünscht, kann die freie Base verwendet werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren, z.B. den zur Herstellung von Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, formuliert werden. Granulier- und Be-schichtungsverfahren können verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem Fettgranulat enthaltend Ketotifen und Glycerinpalmitostearat, einem Lactose-Placebogranulat enthaltend ferner Stärke und Polyvinylpyrrolidon und einer äusseren Phase enthaltend Magnesiumstearat.

Das Glycerinpalmitostearat ist insbesondere Ditripalmitostearat. Es enthält vorzugsweise etwa 40 Gew.% Voilester (Palmitostearintriglycerid), 45 Gew.% Partialdiester (Palmitostearindiglycerid), 14 Gew.% Partialmonoester (Stearinmonoglycerid) und etwa 1 Gew.% Glycerin. Dieses Produkt ist unter dem Namen Précirol Ato 5, von Gattefosse, Frankreich, erhältlich.

Das Fett (Glycerinpalmitostearat) ist vorzugsweise in einer Matrix. Es werden insbesondere Zusammensetzungen bevorzugt, die einen hohen Fettgehalt aufweisen, z.B. mit einem Verhältnis von Ketotifen zum Fett von etwa 1:10 bis etwa 1:30, z.B. 1:20 bis 1:25.

Die Zusammensetzung kann in einer Einheitsdosis-Form vorliegen. Zweckmässigerweise ist sie eingekapselt. Vorzugsweise liegt sie als Zusammensetzung vor, die zur Tablettierung geeignet ist. Zu diesem Zweck liegen das Ketotifen und das Fett in Form von Granulaten vor. Dieses Granulat enthält zweckmässigerweise ein Verdünnungsmittel und Füllstoffe, die die Freisetzungsgeschwindigkeit regulieren, wie Lactose, Stärke, z.B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose usw. Gegebenenfalls kann Eisenoxid beigemengt sein.

Das Fettgranulat wird mit einem Placebogranuiat, das Hilfsstoffe enthält, die eine Tablettierung erleichtern, vermischt. Das Placebogranuiat kann ebenfalls einen Hilfsstoff enthalten, der die Tabletten füllt und die Fliessfähigkeit der Partikel in der Tablettierungsmaschine verbessert. Der Hilfsstoff kann auch dazu verwendet werden, um die Freisetzungscharakteristiken von Ketotifen ein wenig zu verändern. Das Placebogranuiat enthält als Füllstoff Lactose. Als Zerfallhilfsmittel ist Stärke, insbesondere Maisstärke, vorhanden. Polyvinylpyrrolidon ist als Bindungsmittel dabei. Das Placebogranuiat enthält vorzugsweise ein weiteres Bindemittel, um einen Zerfall der Struktur zu verlangsamen. Als Beispiele seien Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder insbesondere Ethylcellulose, genannt. Die Ethylcellulose enthält vorzugsweise 2,4 bis 2,5 Hydroxylgruppen pro Glukoseteil. Sie hat vorzugsweise eine Viskosität zwischen 4 und 22, insbesondere 7 cps in einer 5% Lösung.

Die Tabletten können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Das Fettgranulat kann hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen, Granulieren bei einer leicht erhöhten Temperatur, z.B. etwa 50°C, Abkühlen auf etwa 20 bis 40°C und Sieben oder Mahlen der Masse. Das Placebogranuiat kann z.B. in analoger Weise zu der in der DOS 2 426 811 beschriebenen Weise hergestellt werden. Das Placebogranuiat kann z.B. hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen, Granulieren z.B. mit Äthanol, Trocknen und Sieben. Die Fett- und Placebogranulate werden danach vermischt.

Um die Tablettierung zu erleichtern, werden das Fett- und das Placebogranuiat mit einer äusseren, ein Schmiermittel enthaltenden, Phase überzogen. Als Schmiermittel wird Magnesiumstearat verwendet. Falls erwünscht, kann einer der Granulate vor dem Vermischen mit dem anderen Granulat, mit einem Teil oder einigen der Komponenten der äusseren Phase überzogen werden. Ein weiteres Überziehen zur Vervollständigung der äusseren Phase kann dann erfolgen. Ein Gleitmittel kann anwesend sein. Als bevorzugtes Gleitmittel ist kolloidales Siliciumdioxid zu nennen. Die amorphe Form von Siliciumdioxid ist bevorzugt. Dieses ist im Handel als Ärosil erhältlich. Falls erwünscht, kann Hydroxypropylmethylcellulose dabei sein.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Zusammensetzung aus:

a) einem Fettgranulat, enthaltend Ketotifen, Lactose und Glycerinpalmitostearat,

b) einem Lactose-Placebogranulat, enthaltend ferner Stärke und Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls Äthylcellulose,

c) einer äusseren Phase enthaltend Magnesiumstearat und gegebenenfalls Siliciumdioxid.

Typische Gewichtsverhältnisse von Fettgranulat zum Placebogranuiat liegen zwischen etwa 1:0,1 bis etwa 1:1, z.B. 1:0,5 bis 0,7.

Typische Gewichtsverhältnisse von Ketotifen zur Lactose (Gesamt) liegen zwischen etwa 1:6 bis etwa 1:40, z.B. 1:20 bis 1:40. Die äussere Phase kann etwa 0,1 bis etwa 25, z.B. 0,5 bis 2% des Gesamtgewichtes, haben.

Die Tablettierung kann in einer für das Verpressen von Gemischen mit hohem Fettgehalt bekannten Weise durchgeführt werden. Bevorzugte Druckfestigkeitswerte liegen bei etwa 15 bis 50 N, zweckmässigerweise bei 20 bis 40 N.

Typische Tabletten wiegen etwa 100 bis 200 mg und haben einen Filmüberzug von etwa 2 mg. Zweckmässigerweise können die Tabletten überzogen sein, um ihr Aussehen zu verbessern, z.B. mit einem magensaftlöslichen Überzug. Dieser kann z.B. ein Celluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, sein. Ferner können andere Hilfsstoffe, wie Siliciumdioxid, Titanoxid, Talkum, Polyethylenglykol oder Ei4

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senoxid vorhanden sein. Solche Filme haben vorzugsweise keine signifikante Wirkung auf die Retardierung.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in denselben Indikationen und derselben Weise wie die bekannten Tabletten verwendet werden. Die Effizienz kann durch klinische Standardversuche, z.B. durch Abnahme der Zahl der Asthmaanfälle, bestimmt werden. Die erfindungs-gemässe pharmazeutische Zusammensetzung wird zweckmässigerweise am Morgen oder am Abend, in einer Dosis von 2 mg Ketotifen, verabreicht. Klinische Versuche zeigen eine ausgezeichnete Verträglichkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, wenige Nebenwirkungen, wie Sedierung, und eine gute Effizienz nach einer once-a-day-Verabreichung. Die pharmakokinetischen Versuche zeigen ferner keine Anzeichen für ein signifikantes Dosis-Dumping oder eine Interaktion mit der Nahrung.

Als Glycerinditripalmitostearat wird zweckmässigerweise das unter dem Handelsnamen Précirol, vorzugsweise Précirol Ato 5 (Gattefosse, Frankreich) vertriebene Produkt; als Siliciumdioxid das Handelsprodukt Ärosil 200 (Degussa, BRD), als Polyvinylpyrrolidon, das unter dem Handelsnamen Piasdon K-29-32 vertriebene Produkt; als Ethylcellulose, das Handelsprodukt Ethylcellulose N 7 cP (Hercules, USA) und als Hydroxypropylmethylcellulose das Handelsprodukt Methocel E 5 cP für den Filmüberzug und Methocel K 15M für die äussere Phase verwendet.

Weitere Angaben betreffend diese Präparate können dem «Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete», H.P. Fiedler, 2. Auflage, Editio Cantor Aulendorf, BRD, 1981, entnommen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Alle hier angegebenen Resultate, z.B. die MRT, stellen, falls nicht anders angegeben, Mittelwerte dar.

Beispiel 1 : Tabletten, bestehend aus

a) einem Fettgranulat aus

2,75* mg Ketotifen Hydrogenfumarat

23,50 mg Lactose

2,50 mg Maisstärke

0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb)

41,20 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranuiat aus 34,54 mg Lactose

1,33 mg Maisstärke 2,33 mg Polyvinylpyrrolidon 0,40 mg Äthylcellulose c) einer äusseren Phase aus 0,20 mg Siliciumdioxid

0,20 mg Magnesiumstearat

* entspricht 2 mg Ketotifenbase Gewicht 110 mg, Druckfestigkeit 15-40 N, Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm.

Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf die oben angegebene Zusammensetzung. Falls gewünscht, können die 41,20 mg Glycerinditripalmitostearat durch 30 mg Glycerinditripalmitostearat ersetzt werden.

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BejsgjeLg: Tablette, bestehend aus

a) einem Fettgranulat aus

2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat 26,0 mg mikrokristalliner Cellulose 0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb) 41,20 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranuiat aus 12,45 mg Lactose 0,45 mg Maisstärke

1,00 mg Polyvinylpyrrolidon 0,70 mg Äthylcellulose und c) einer äusseren Phase aus 0,20 mg Siliciumdioxid

25,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose

0,20 mg Magnesiumstearat

Gewicht 110 mg, Druckfestigkeit 30-40 N,

Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm.

Beispiel 3: Tablette, bestehend aus

a) einem Fettgranulat aus

2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat 31,5 mg mikrokristalliner Cellulose 0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb) 35,7 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranuiat aus 57,0 mg Lactose

7,0 mg Maisstärke

5,5 mg Polyvinylpyrrolidon und c) einer äusseren Phase aus

0,5 mg Magnesiumstearat

Gewicht 140 mg, Druckfestigkeit 40-50 N, Dicke 2,8 mm, Durchmesser 7 mm.

Die Tabletten der Beispiele 1-3 können in an sich bekannter Weise mit einem Film beschichtet werden, bestehend aus:

Gewichtsteile:

Hydroxypropylmethylcellulose 0,250 Titandioxid 0,0475 Talk 0,025 Eisenoxid 0,006

Beispiel 4: In vitro und in vivo Freisetzung

Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit von Ketotifen aus einer Tablette des Beispiels 1 kann nach der Rotating-Paddle-Methode (USP XX) mit 120 UpM in 500 ml HCl 0,1 N bei 37°C bestimmt werden.

Nach 120 Minuten wurde ein pH-Wechsel auf pH 6,8 durch Zugabe eines Puffers vorgenommen.

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Es können folgende Freisetzungsgeschwindigkeiten

10 und 20 Gew.-% nach 15 Minuten

15 und 25 Gew.-% nach 30 Minuten 25 und 35 Gew.-% nach 60 Minuten 35 und 50 Gew.-% nach 120 Minuten 40 und 55 Gew.-% nach 150 Minuten

45 und 60 Gew.-% nach 180 Minuten festgestellt werden.

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Beispiels 1 nach der Rotating-Basket-Methode unter denselben Bedingungen mit einem pH-Wechsel zu 6,8 betragen z.B.:

16 Gew.-% nach 15 Minuten 22 Gew.-% nach 30 Minuten 32 Gew.-% nach 60 Minuten

46 Gew.-% nach 120 Minuten 55 Gew.-% nach 180 Minuten 59 Gew.-% nach 240 Minuten 64 Gew.-% nach 300 Minuten 79 Gew.-% nach 480 Minuten

Repräsentative Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in Fig. 1 dargestellt.

Die in vivo-Freisetzung des Wirkstoffes aus zwei Tabletten, entsprechend 5,50 mg Ketotifen Hydrogenfumarat wurde an 8 gesunden Probanden (4 weibliche und 4 männliche) geprüft, welche zwei erfin-dungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen 10 Minuten vor dem Frühstück eingenommen hatten. Die Plasmaspiegel des Wirkstoffes wurden während 48 Stunden durch 12-malige Blutprobenentnahmen verfolgt.

Die Plasmaspiegel ergaben das durchschnittliche Bild gemäss Fig. 2. Das kinetische Profil ist dem der im Beispiel 5 beschriebenen sehr ähnlich.

Beispiel 5: Bestimmung der relativen Bioverfüabarkeit

Die nicht befilmten Retardtabletten der Beispiele 1, 2 und 3 wurden mit der nicht retardierten Referenzkapsel der folgenden Zusammensetzung:

Ketotifen Hydrogenfumarat 1,38 mg* Siliciumdioxid 0,30 mg Magnesiumstearat 1,40 mg Maisstärke 56,00 mg Mannit 80,92 mg

140,00 mg

* entspricht 1 mg freie Base

verglichen. In einem ersten Versuch wurde die Tablette des Beispiels 3 mit der Referenzkapsel an 9 gesunden Probanden verglichen und die Plasmaspiegel der beiden Formen in regelmässigen Zeitintervallen gemessen.

In einem zweiten Versuch wurden die Tabletten der Beispiele 1 und 2 unter analogen Bedingungen wie in dem ersten Versuch an 8 gesunden Probanden getestet und deren Plasmaspiegel gemessen.

Die Plasmaspiegel wurden bei der Referenzkapsel und bei den Tabletten der Beispiele 1 und 2 während 33 und bei der Tablette des Beispiels 3 während 28 Stunden verfolgt.

Von den Retardformulierungen wurde eine einmalige Dosis von 2 Tabletten (= 4 mg Ketotifenbase) und von der Referenzformulierung 2 Kapseln (= 2 mg Ketotifenbase) eingenommen. Die Plasmaspiegel der Referenzformulierung wurden für den Vergleich verdoppelt.

Die verdoppelten Werte der Referenzformulierungen für den Vergleich sind in Fig. 3 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 1, in Fig. 4 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 2 und in Fig. 5 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 3 gezeigt. (Plasmaspiegel werden in nanogram-men/ml als Funktion der Zeitdauer T in Stunden nach Einnahme ausgedrückt).

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Resultate:

Fig. 3 (Tablette des Beispiels 1)

Relative Bioverfügbarkeit = 85,5%

Fig. 4 (Tablette des Beispiels 2)

Relative Bioverfügbarkeit = 85%

Fig. 5 (Tablette des Beispiels 3)

Relative Bioverfügbarkeit = 90,1%

Die relatiye Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 70 und 125%, besonders zwischen 80 und 105%, speziell bis 88%. Die Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit erfolgt durch Flächenextrapolation bis unendlich.

Beispiel 6:

Bestimmung der mittleren Verweildauer und der relativen C max und C min und C

C min

Die aus Versuchen mit Einmalgabe ermittelten Parameter werden zu einem steady state-Versuch von 24 Stunden Dauer unter Verwendung der retardierten Zusammensetzung des Beispiels 1 simuliert.

In diesem Versuch wurde die Plasmakurve einer retardierten Tagesdosis von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (= 2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und verglichen mit der Plasmakurve einer Einheitsdosis einer nicht retardierten Referenz-Formulierung, die während 12 Stunden gemessen wurde. (In Fig. 7, 8 und 9 wird die gestrichelte Plasmakurve mit der Referenzkurve von 0 bis 12 Stunden, die in den Diagrammen für ein zweites Zeitintervall von 12 bis 24 Stunden simuliert wird, verglichen).

In Fig. 6 wurde als Vergleich (gestrichelte Linie) eine nicht-retardierte Tablette von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (= 2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und mit der Plasmakurve der nicht-retardierten Referenzformulierung nach zweimaliger Einnahme zum Zeitpunkt 0 und nach 12 Stunden verglichen.

Aus den Kurven in den Fig. 6, 7, 8 und 9 wurden die folgenden Parameter berechnet:

Fig. 6

Fig. 7

Fig. 8

Fig. 9

Ref. Form

Beisp. 1

Beisp. 2

Beisp. 3

1 mg Base

2 mg Base

= 1 Kapsel

= 2 Kapseln

= 1 Tablette

2x pro Tag

1x pro Tag

Mittlere Verweildauer

22.4

26

C max Retardform.

1

1.31

0,78

0,77

1,05

C max Referenzform.

C min Retardform.

1

0.77

0.80

0.79

0.73

C min Referenzform.

C max

1.7

2.8

1.6

2.4

Cmin

Im allgemeinen beträgt die mittlere Verweildauer des Wirkstoffes im Plasma 24 bis 28, insbesondere 25 bis 27 Stunden.

Die relative C max beträgt nach einmaliger täglicher oraler Applikation insbesondere 0,5 bis 1,3, z.B.

0,7 bis 1,1, die relative C min insbesondere 0,6 bis 1,3, z.B. 0,6 bis 1,1 und ^ insbesondere 1,2 bis

C min

2,3, z.B. 1,4 bis 2,0, bezogen auf die nicht retardierte Formulierung im Zwölfstundenintervall in halber Tagesdosis appliziert.

Beispiel 7:

Analog Beispiel 6 wurde ein steady state-Versuch mit 12 gesunden Probanden mit der retardierten Tablette des Beispiels 1 (verabreicht am Morgen) und der Referenzformulierung (siehe Beispiel 5) verabreicht am Morgen und 12 Stunden später durchgeführt. Die Resultate sind in Fig. 10 aufgezeichnet. Der Unterschied mit dem Versuch in Beispiel 6 liegt darin, dass die Kurve der Retardformulierung

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(dicke Linie) vom siebenten Einnahmetag an stammt und keine Extrapolation gemacht wurde. Die zweite Referenzkurve stammt von der Referenzformulierung.

In diesem steady state-Versuch betrug die relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung 73% (bezogen auf die AUC von 0 bis 24 Stunden). Die relativen Verhältnisse der Cmax (bezogen auf Tag 7) waren 83%, der Cmin (bezogen auf Tag 7) 84% und das Verhältnis von Cmax zu Cmin der erfindungsgemässen Zusammensetzung (am Tag 7) 1,63 und der Referenzformulierung 1,65.

Beispiel 8: Herstellung von Tabletten

Bestandteil

Gewicht (mg)

Fettgranulat

Ketotifen Hydrogenfumarat

2,75

Lactose (200 mesh)

23,55

Maisstärke

2,5

Glycerinditripalmitostearat

41,2

Placebogranuiat

Lactose (200 mesh)

35,6

Maisstärke

1,3

Polyvinylpyrrolidon

2,3

Ethylcellulose

0,4

äussere Phase

Silidiumdioxid

0,2

Magnesiumstearat

0,2

Filmüberzug

Hydroxypropylmethylcellulose

1,25

Polyethylenglykol 6000

0,125

Titandioxid

0,356

Talkum

0,125

Silidiumdioxid

0,125

Eisenoxid gelb

0,0188

Gesamtgewicht 112 mg (Kern 110 mg, Überzug 2 mg).

Fettaranulat

Das Fettgranulat wird in zwei Ansätzen gemacht. Die Herstellung eines Ansatzes wird wie folgt durchgeführt: 2,75 kg Ketotifen Hydrogenfumarat wurden mit 8,55 kg Lactose während 5 Minuten gemischt. Die Masse wird gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 500, Drahtstärke 250 Mikron).

15 kg Lactose und 2,5 kg Maisstärke werden separat vermischt und gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron).

Glycerylditripalmitostearat wird gesiebt (Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und 41,2 kg davon werden mit den beiden vorher gesiebten Massen vermischt, wobei Ketotifen-Fettgranuiat während ca. 30 Minuten bei ca. 50°C gebildet wird. Das Fettgranulat wird auf etwa 20 bis 30°C abgekühlt. Die Masse wird mit Hilfe eines Siebes (Drahtstärke 1,5 mm) zerteilt. Gesamtgewicht (beide Ansätze) 140 kg.

Placebogranuiat

71,2 kg Lactose, 2,6 kg Maisstärke, 4,6 kg Polyvinylpyrrolidon und 0,8 kg Ethylcellulose N7 werden gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und etwa während 2 Minuten vermischt. Es werden 8 kg 94% Ethanol dazugegeben und die Masse wird granuliert. Die Masse wird bei Zulufttemperatur von 50°C getrocknet (Granuliertemperatur 36°C). Die Masse wird zerteilt, wie oben für das Fettgranulat, wobei man Placebogranuiat erhält. Gesamtgewicht 79,2 kg.

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5

10

15

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50

55

60

65

CH 676 201 A5

Tablettenzusammensetzunq

0,4 kg Siliciumdioxid werden mit 4 kg Fettgranulat vermischt und gesiebt (Maschenweite 1000; Drahtstärke 400 Mikron) und die gesiebte Masse wird mit dem Rest des Fettgranulats vermischt. 3 kg Placebogranuiat und 0,4 kg .Magnesiumstearat werden vermischt und gesiebt (Maschenweite 1000, Drahtstärke 400 Mikron). Diese Masse wird mit dem restlichen Placebogranuiat und dann mit der Sili-ka/Fettgranulat-Masse vermischt. 150 kg Masse sind ausreichend für 2 Millionen Tabletten.

Die Tablettierung erfolgt z.B. mit einer Fette 1000 Perfekta Maschine. Es werden Tabletten mit 220 mg Gewicht, 2,8 mm Dicke unter einem Druck von 3-6 kN erhalten.

Überziehen

Zu einer Lösung von 4,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,4 kg Polyethylenglykol und 67,5 kg ent-mineralisiertem Wasser werden 0,18 kg 25% Ammoniak dazugegeben. 8,1 kg entmineralisiertes Wasser werden dazugegeben. 1,2825 kg Titandioxid, 0,45 kg Talkum, 0,45 kg Siliciumdioxid und 0,0675 Eisenoxid (gelb) werden vermischt, gemahlen, mit 7,02 kg Wasser vermischt und zu der Lösung zugegeben, wobei man eine Filmsuspension (98 kg) erhält. Die Tabletten werden mit dieser Lösung bei etwa 35°C in einem Befilmungsbehälter (Accela Cota 48 Inches) überzogen.

in-vitro-Freisetzunasaeschwindiakeiten

Freisetzungsgeschwindigkeiten werden mit der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37°C in 500 ml destilliertem Wasser für 6 Tabletten gemessen:

Zeit (Min.)

Freisetzung in %

SEM

120

16,0

2,7

240

34,5

2,4

360

47,3

2,9

480

56,3

4,8

600

63,5

3,7

720

70,9

3,1

960

80,5

4,8

1200

89,5

3,9

1440

92,1

3,2

Freisetzungsgeschwindigkeiten gemessen mit der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37°C in 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 2 Stunden:

Zeit (Min.) Freisetzung in %

60

23

120

34

150

34

180

37

240

41

300

46

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem Fettgranulat enthaltend Ketotifen und Glycerinpalmitostearat, einem Lactose-Placebogranulat enthaltend femer Stärke und Polyvinylpyrrolidon und einer äusseren Phase enthaltend Magnesiumstearat.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1 in Form einer Tablette mit einem magensaftlöslichen Überzug.

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