CH666407A5

CH666407A5 - SYNERGISTIC MEDICINE COMBINATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.

Info

Publication number: CH666407A5
Application number: CH1749/85A
Authority: CH
Inventors: Ferenc Dr Simon; Attila Dr Romvary; Janos Dr Varga; Peter Dr Laczay; Laszlo Dr Fodor; Edit-Gabor Brueckner
Original assignee: Hajdusagi Agraripari Egyesules
Priority date: 1984-04-28
Filing date: 1985-04-24
Publication date: 1988-07-29
Also published as: HUT37347A; ES8607333A1; GB8510673D0; NL8501061A; GB2158353A; IT8520515A0; HU192982B; ATA122985A; DE3515185A1; AT388669B; IT1200461B; LU85870A1; SE8502038L; ES542610A0; SE8502038D0; BE902250A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft eine neue, antimikrobiell wirkende Arzneimittelkombination sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. DESCRIPTION The invention relates to a new, antimicrobial drug combination and a method for its production.

Die Oxolinsäure (5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxo-lo-[4,5-g]chinolin-7-carbonsäure) und die Nalidixinsäure (1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure) sind in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin gleichermassen seit langem bekannt. In der Humanmedizin werden sie in erster Linie zur Behandlung von Erkrankungen der Harnwege angewendet, während sie für die Veterinärmedizin zur Bekämpfung von durch Gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen wichtig sind. Oxolinic acid (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l, 3-dioxo-lo- [4,5-g] quinoline-7-carboxylic acid) and nalidixic acid (1-ethyl-1,4- dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid) have been known for a long time in human medicine and in veterinary medicine. In human medicine, they are primarily used to treat urinary tract disorders, while they are important in veterinary medicine for combating infections caused by Gram-negative bacteria.

Es sind auch Kombinationen von Oxolinsäure beziehungsweise Nalidixinsäure und Antibiotika beziehungsweise anderen organischen Säuren bekanntgeworden. Bartoloni und Mitarbeiter berichteten über die kombinierte Anwendung von Oxolinsäure beziehungsweise Nalidixsäure und Trimethoprim (Bartoloni, E., Castelli, M., Genedani, M., Genedani, S., Bertoni, V.: Drug Exp. Clin. Res. 6 (4), 311-316 [1980]). Combinations of oxolinic acid or nalidixic acid and antibiotics or other organic acids have also become known. Bartoloni and co-workers reported the combined use of oxolinic acid or nalidixic acid and trimethoprim (Bartoloni, E., Castelli, M., Genedani, M., Genedani, S., Bertoni, V .: Drug Exp. Clin. Res. 6 (4th ), 311-316 [1980]).

In der japanischen Patentschrift Nr. 81 150 016 sind anti-mikrobielle Kombinationen aus Oxolinsäure und anderen organischen Säuren zur Behandlung von durch E. coli verursachte Infektionen beschrieben. Japanese Patent No. 81,150,016 describes anti-microbial combinations of oxolinic acid and other organic acids for the treatment of infections caused by E. coli.

Tiamulin ist ein verhältnismässig neuer Wirkstoff, ein Antibiotikum ( 14-Desoxy- 14-[(2-diäthylaminoäthyl)-mercaptoacetoxy]-mutilin-hydrogenfumarat), das in erster Linie gegen die Erkrankungen der Atmungswege und der Verdauungsorgane von Schweinen eingesetzt wird, jedoch auch zur Heilung der durch Mycoplasmen verursachten Euterentzündungen von Kühen Anwendung findet (Burch, D.G.S., Haard, R.W., Taskor, J.B.: Vet. Ree. 10,236-237 [1983]). Tiamulin is a relatively new active substance, an antibiotic (14-deoxy- 14 - [(2-diethylaminoethyl) -mercaptoacetoxy] -mutilin-hydrogen fumarate), which is used primarily against diseases of the respiratory tract and digestive organs of pigs, but also used to cure udder inflammation of cows caused by mycoplasmas (Burch, DGS, Haard, RW, Taskor, JB: Vet. Ree. 10, 236-237 [1983]).

Die Wirkung des Tiamulins gegen Gram-positive Bakterien (Staphylococcus, Streptococcus, Mycoplasma, Treponema) ist auch aus der britischen Patentschrift Nr. 2 027 590 bekannt. The action of tiamulin against Gram-positive bacteria (Staphylococcus, Streptococcus, Mycoplasma, Treponema) is also known from British Patent No. 2,027,590.

Wie mikrobiologische Untersuchungen zeigten, ist jedoch das Wirkungsspektrum des Tiamulins gegen Gramnegative Bakterien verhältnismässig eng (Forster, J., Pickles, G.: IPVS Konferenz, Zagrab, 13.—15. Juni 1978). However, as microbiological studies showed, the spectrum of action of tiamulin against gram-negative bacteria is relatively narrow (Forster, J., Pickles, G .: IPVS conference, Zagrab, June 13-15, 1978).

Es wurde nun gefunden, dass bei der kombinierten Anwendung von Tiamulin-hydrogenfumarat und Oxolinsäure und/oder Nalidixsäure über die sich aus den unterschiedlichen Wirkungsspektren ergebende additive Wirkung hinaus eine ausgesprochene Wirkungssteigerung, ein synergistischer Effekt eintritt. It has now been found that when tiamulin hydrogen fumarate and oxolinic acid and / or nalidixic acid are used in combination, there is a pronounced increase in activity, a synergistic effect, in addition to the additive activity resulting from the different activity ranges.

Gegenstand der Erfindung ist demnach eine neue, synergistische Arzneimittelkombination, die Tiamulin-hydrogenfumarat sowie gegen Bakterien und Protozoen wirksame organische Säuren, vorzugsweise Oxolinsäure und/oder Nalidixsäure, oder ihre wasserlösliche Salze im Verhältnis zwischen 1—5:5 — 1 sowie gegebenenfalls inerte, feste und/oder flüssige Träger-, Streck- und Hilfsstoffe enthält. The invention accordingly relates to a new, synergistic combination of medicaments, the tiamulin hydrogen fumarate and organic acids which are effective against bacteria and protozoa, preferably oxolinic acid and / or nalidixic acid, or their water-soluble salts in a ratio between 1-5: 5-1 and optionally inert, solid and / or liquid carriers, extenders and auxiliaries.

Zum Nachweis des Synergismus wurden in vitro die minimale Hemmkonzentration und die minimale bakterizide Konzentration sowohl der einzelnen Komponenten wie auch der Kombination für unterschiedliche Mikroorganismen gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. To demonstrate the synergism, the minimum inhibitory concentration and the minimum bactericidal concentration of both the individual components and the combination for different microorganisms were measured in vitro. The results are summarized in Tables 1 and 2.

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

Tabelle 1 Table 1

Testorganismus Test organism

Tiamulin Tiamulin

Oxolinsäure Oxolinic acid

Kombination combination

Intensi Intensi

MIC MIC

MBC MBC

MIC MIC

MBC MBC

MIC MIC

MBC MBC

vierung crossing

Staphylococcus Staphylococcus

aureus aureus

25 25th

100 100

25 25th

50 50

5 5

25 25th

4-10 x 4-10 x

Listeria Listeria

monocytogenes monocytogenes

50 50

100 100

5 5

25 25th

20-40 x 20-40 times

Salmonella Salmonella

typhi mur. typhi mur.

200 200

>200 > 200

1 1

10 10th

1 1

2-400 x 2-400 x

Klebsiella Klebsiella

pneumoniae pneumoniae

>200 > 200

5 5

10 10th

5 5

2-80 x 2-80 x

Tabelle 2 Table 2

666 407 666 407

Testorganismus Test organism

Tiamulin Tiamulin

Nalidixsäure Nalidixic acid

Kombination combination

Intensi Intensi

MIC MIC

MBC MBC

MIC MIC

MBC MBC

MIC MIC

MBC MBC

vierung crossing

Staphylococcus Staphylococcus

aureus aureus

25 25th

100 100

5 5

>200 > 200

5 5

-5 -5

2-10 x 2-10 x

Listeria Listeria

monocytogenes monocytogenes

50 50

100 100

>200 > 200

50 50

100 100

2-8 x 2-8 x

Salmonella Salmonella

typhi-murium typhi-murium

200 200

>200 > 200

10 10th

2-40 x 2-40 x

Klebsiella Klebsiella

pneumoniae pneumoniae

>200 > 200

50 50

2-4 x 2-4 x

Die Ergebnisse der in vitro vorgenommenen Versuche zeigen eindeutig den Synergismus der Kombination. Die Intensivierung der Wirkung ist in erster Linie in den Kulturen von Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae und Salmonella ausgeprägt. Sie liegt im 20 allgemeinen beim Zwei- bis Vierfachen, kann aber fallweise Werte bis zum Vierhundertfachen erreichen. The results of the tests carried out in vitro clearly show the synergism of the combination. The intensification of the effect is primarily pronounced in the cultures of Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae and Salmonella. It is generally two to four times, but can reach values up to four hundred times in some cases.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen, synergistisch wirksamen Arzneimittelpräparate. Im Sinne der Erfindung werden dabei die 25 Wirkstoffe miteinander homogenisiert, gegebenenfalls werden Träger-, Streck- und Hilfsmittel zugegeben, und das Gemisch wird gegebenenfalls zu den üblichen Darreichungsformen formuliert. Zur Anwendung per os wird das Wirkstoffgemisch, als Pulver oder als Granulat, in das Trinkwasser 30 der Tiere oder ins Futter gemischt. Als parenterale Verabreichungsformen sind insbesondere Kapseln zur intrauterinen Anwendung und flüssige Formulierungen zur intracysterna-len Anwendung geeignet. The invention further relates to a process for the preparation of the new, synergistically active pharmaceutical preparations. For the purposes of the invention, the 25 active ingredients are homogenized with one another, if appropriate, carriers, extenders and auxiliaries are added, and the mixture is optionally formulated into the customary dosage forms. For use per os, the active ingredient mixture, as a powder or as granules, is mixed into the drinking water 30 of the animals or into the feed. Capsules for intrauterine use and liquid formulations for intracysternal use are particularly suitable as parenteral forms of administration.

Die erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen 35 können gegen die im folgenden aufgezählten Infektionserreger bei Rindern, Kälbern, Schweinen, Ferkeln, Kaninchen, Hunden verwendet werden: The pharmaceutical combinations 35 according to the invention can be used against the infectious agents listed below in cattle, calves, pigs, piglets, rabbits, dogs:

— durch Salmonella, Klebsiella, E. coli verursachte Darmentzündungen; 40 - Inflammation of the intestine caused by Salmonella, Klebsiella, E. coli; 40

— durch Proteus, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus verursachte Gebärmutterentzündung; Uterine inflammation caused by Proteus, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus;

— durch Streptococcus, Staphylococcus, Gram-negative Erreger wie E. coli, Klebsiella, Mycoplasma verursachte Euterentzündungen; 45 Udder inflammation caused by Streptococcus, Staphylococcus, Gram-negative pathogens such as E. coli, Klebsiella, Mycoplasma; 45

— bei Erkrankungen der Verdauungsorgane und der Luftwege von Schweinen (zum Beispiel durch E. coli verursachter Durchfall, Dysenterie, durch Mycoplasmen verursachte Lungenentzündung); - in diseases of the digestive organs and airways of pigs (e.g. diarrhea caused by E. coli, dysentery, pneumonia caused by mycoplasma);

— Erkrankungen der Verdauungsorgane und der Luftwege 50 bei Kaninchen und Geflügel (Infektionen durch E. coli usw.). - Diseases of the digestive organs and airways 50 in rabbits and poultry (infections caused by E. coli, etc.).

Zur peroralen Verabreichung werden folgende Dosierungen empfohlen: The following dosages are recommended for oral administration:

gegen Darmentzündung ein 60% Wirkstoff enthaltendes 55 wasserlösliches Präparat 55 water-soluble preparation containing 60% active substance against intestinal inflammation

Kälber 400 mg/Tier und Tag Calves 400 mg / animal and day

Ferkel 350 mg/Wurf und Tag gegen Darmentzündung und Infektionen der Harnwege bei Hunden abhängend von der Grösse des Tieres 200 — 400 60 mg/Tag und Tier, bei einer Behandlungsdauer von 3 Tagen. Piglet 350 mg / litter and day against intestinal inflammation and urinary tract infections in dogs depending on the size of the animal 200 - 400 60 mg / day and animal, with a treatment duration of 3 days.

Zum Einmischen ins Futter wird ein 60% Wirkstoffe enthaltender Premix fünf Tage lang dem Futter zugesetzt: To mix it into the feed, a premix containing 60% active ingredients is added to the feed for five days:

65 65

gegen Entzündungen der Verdauungsorgane und der Luftwege und gegen Dysenterie against inflammation of the digestive organs and the airways and against dysentery

Schweine 200—400 mg/kg Futter gegen Infektionen der Verdauungsorgane und der Luftwege Pigs 200-400 mg / kg feed against infections of the digestive organs and the respiratory tract

Kaninchen 150—250 mg/kg Futter, Rabbits 150-250 mg / kg feed,

Geflügel 300—400 mg/kg Futter. Poultry 300-400 mg / kg feed.

Zur intrauterinen Behandlung wird das 60% Wirkstoffe enthaltende Gemisch in einer täglichen Dosis von 5 g, vorzugsweise in Kapseln, fünfTagelang appliziert. For intrauterine treatment, the mixture containing 60% of active ingredients is administered in a daily dose of 5 g, preferably in capsules, for five days.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt. The invention is illustrated by the following examples, but is not limited to the examples.

Beispiel 1 example 1

1,5 g Tiamulin-hydrogenfumarat, 1,5 g Oxolinsäure und 2,0 g Milchzucker werden miteinander vermischt und in eine Kapsel gefüllt. Derartige Kapseln wurden Kühen, die gerade gekalbt hatten, über drei Tage intrauterin appliziert. Bei den 24 behandelten Tieren ging die Rückbildung schneller vor sich, Gebärmutterentzündung, Zurückbleiben der Embryohäute traten nicht ein. Die Behandlung ist zum Vorbeugen gegen bakterielle Entzündungen geeignet. 1.5 g of Tiamulin hydrogen fumarate, 1.5 g of oxolinic acid and 2.0 g of lactose are mixed together and filled into a capsule. Capsules of this type were administered intra-uterine to cows which had just calved over three days. In the 24 treated animals, the regression proceeded faster, uterine inflammation and embryos did not remain. The treatment is suitable for preventing bacterial inflammation.

Beispiel 2 Example 2

0,6 g Tiamulin-hydrogenfumarat, 3,0 g Nalidixsäure und 1,4 g Milchzucker werden miteinander vermischt. Das Verhältnis der beiden Wirkstoffe zueinander beträgt 1 : 5. Von diesem Präparat werden, bezogen auf den reinen Wirkstoff, 10 —20mg/kg Körpergewicht per os verabreicht. 0.6 g of Tiamulin hydrogen fumarate, 3.0 g of nalidixic acid and 1.4 g of lactose are mixed together. The ratio of the two active ingredients to one another is 1: 5. Based on the pure active ingredient, 10-20 mg / kg body weight of this preparation are administered orally.

Das Gemisch wurde in 100 ml Wasser suspendiert. Fünf Würfe Ferkel (50 Ferkel) wurden behandelt. Dabei erhielt jedes Tier (gesunde wie kranke Tiere) 1 ml (= 0,036 g) der Suspension per os. Schon nach der ersten Behandlung hörte der Durchfall der kranken Tiere auf. Neue Erkrankungen und Rückfalle waren nicht zu verzeichnen. The mixture was suspended in 100 ml of water. Five litters of piglets (50 piglets) were treated. Each animal (healthy and sick animals) received 1 ml (= 0.036 g) of the suspension per os. The diarrhea of the sick animals stopped after the first treatment. There were no new illnesses and relapses.

Beispiel 3 Example 3

10,0 g Tiamulin-hydrogenfumarat, 2,0 g Oxolinsäure und 100,0 ml für Injektionszwecke geeignetes Öl werden zu einer Suspension verarbeitet. 10.0 g of tiamulin hydrogen fumarate, 2.0 g of oxolinic acid and 100.0 ml of oil suitable for injections are processed into a suspension.

Von dieser Suspension wurden je 10 ml in jeden Zitzenkanal von 5 an Euterentzündung leidenden Kühen infundiert. Die Symptome der akuten Entzündung (geschwollenes, warmes Euter, makroskopisch wahrnehmbare Veränderung der Milch) besserten sich nach der ersten Behandlung wesentlich. Eine Woche nach der dritten Applikation wurde eine bakteriologische Untersuchung vorgenommen, deren Ergebnis negativ war. 10 ml of this suspension were infused into each teat channel of 5 cows suffering from inflammation of the udder. The symptoms of acute inflammation (swollen, warm udders, macroscopically noticeable changes in milk) improved significantly after the first treatment. A week after the third application, a bacteriological examination was carried out, the result of which was negative.

s s

Claims

666 407

1. Synergistic drug combinations with antibacterial and antiprotozoal action, characterized in that they contain tiamulin hydrogen fumarate and organic acids which are active against bacteria and protozoa, or their water-soluble salts in a ratio of 1-5: 5-1.

2. Pharmaceutical combination according to claim 1, characterized in that it contains oxolinic acid and / or nalidixic acid or their water-soluble salts.

2nd

PATENT CLAIMS

3. Pharmaceutical combination according to claim 1 or 2, characterized in that it contains inert, solid and / or liquid carriers, extenders and auxiliaries.

4. Pharmaceutical combination according to one of claims 1 to 3, characterized in that it contains in dosage units suitable for intrauterine administration, preferably in capsules, which contains a daily dose for an animal of 5 g.

5. A process for the preparation of new, synergistic drug combinations with antibacterial and antiprotozoal action according to claim 1, characterized in that

that one mixes tiamulin hydrogen fumarate and organic acids effective against bacteria and protozoa, or their water-soluble salts in a weight ratio between 1-5: 5-1.

6. The method according to claim 5, characterized in that oxolinic acid and / or nalidixic acid or its water-soluble salts are used as organic acids effective against bacteria and protozoa.

7. The method according to claim 5 or 6, characterized in that the active ingredients with inert, solid and /

or liquid carriers, extenders and auxiliaries mixed.

8. The method according to any one of claims 5 to 7, characterized in that the mixture of the components is formulated into metering units.