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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von I-Methyl-3-hydroxy-5 semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol der Formel I:
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dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] -benzylalkohol der Formel II:
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in Wasser in Gegenwart mindestens eines Hilfs-Elektrolyten einer elektrolytischen Oxidation unterwirft und anschliessend das derart gebildete l-Methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6- tetrahydroindol der Formel III:
EMI1.3
mit Semicarbazid umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Lösung von 3,4-Dihydroxy-a [(methylamino) -methyl] -benzylalkohol als Anolyt und eine wässerige Lösung des Hilfs-Elektrolyten als Katholyt verwendet wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anolyt den Hilfs-Elektrolyten enthält.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfs-Elektrolyt ein Alkalime tallsalz einer organischen Säure ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallsalz einer organischen Säure Natriumformiat, Natriumacetat oder Kaliumacetat ist.
6.Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallsalz einer organischen Säure Natriumacetat ist.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anolyt zudem eine organische Säure enthält.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Essigsäure ist.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Anolyt 0 bis 4,0 Mol Natriumacetat pro Mol 3 ,4-Dihydroxy-a-[(methylamino)-methyl]- benzylalkohol enthält.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Anolyt 1,0 bis 10,0 Mol Essigsäure pro Mol 3,4-Dihydroxy-a-[(methylamino) -methyl]benzylalkohol enthält.
11. Verfahren nach Patentanspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Anolyt 0 bis 0,5 Mol Natriumacetat und 1,0 bis 2,0 Mol Essigsäure pro Mol 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) -methyl]-benzylalkohol enthält.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Katholyt 0,5 bis 60 Mol Natriumacetat pro Mol 3,4-Dihydroxy-a-[(methylamino) -methyl]benzylalkohol enthält.
13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Oxidation bei einer Temperatur von 0 bis 10 -C durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Oxidation in einer elektrolytischen Zelle durchgeführt wird, in welcher mehrere Anodenplatten und Kathodenplatten abwechselnd und getrennt durch ein Diaphragma angeordnet sind.
15. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Diaphragma eine Anionenaustauschmembran ist.
16. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Zelle eine vom Filterpresse Typus ist.
17. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrolytische Oxidation in einer Elektrolysenzelle durchgeführt wird, in welcher ein anodisches Abteil und ein kathodisches Abteil abwechselnd angeordnet sind und eine Anodenplatte und eine Kathodenplatte parallel in den entsprechenden Abteilen angeordnet sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und wirksames Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom-Monosemicarbazon (d.h. 1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono- 6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol) der Formel I:
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Die Verbindung der Formel list nicht nur nützlich als Hämostatikum, sondern auch als Zwischenprodukt für die Synthese von Carbazochrom-natriumsulfonat (d.h. l-Methyl-5 semicarbozon-6-oxo-2,3,6-tetrahydroindol-2-sulfonsäure- natriumsalz) welches ebenfalls verbreitet als Hämostatikum verwendet wird.
Es bestehen verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, welche die Oxidation von Adrenalin mit verschiedenen Oxidationsmitteln, wie Kaliumferricyanid (Journal of Chemical Society, Seiten 2248 bis 2252, 1951), Bleidioxid (Nature, Vol. 166, Seiten 831 bis 832, 1950), Mangandioxid (Chemical Abstracts, Vol. 44,4533, 1950), Mercurihalogenid (Chemical Abstracts, Vol. 44,2580, 1950), Cersulfat (Chemical Abstracts, Vol. 42, 5075, 1948), Fenton Reagens (Journal of Biological Chemistry, Vol. 220, Seiten 227 bis 235, 1956) oder Diphenylselenoxid (Synthesis, Seite 172, 1973) umfasst, gefolgt von der Behandlung mit Semicarbazid. Diese Oxidationsmethoden weisen jedoch einen Nachteil als industrielle Methode auf, weil sie schädliche Abfälle ergeben.
Es ist ferner ein Verfahren bekannt, welches die Oxidation von Adrenalin mit Natriumpersulfat umfasst (Journal of Chemical Society, Seiten 1276 bis 1282, 1950) und welche keine schädlichen Abfälle ergibt. Diese Oxidationsmethode ist jedoch nachteilig sowohl bezüglich der Ausbeute wie der Reinheit des Produktes. Unter diesen Umständen bestand ein Bedarf, ein wirtschaftliches und sauberes Verfahren für die
Herstellung von Adrenochrommonosemicarbazon der For mel 1 zu entwickeln.
Andererseits erregte kürzlich die Verwendung der Elektrolyse, bei welcher Elektronen als Reagens verwendet werden, die Aufmerksamkeit als saubere Methode, welche keine schädlichen Abfälle erzeugt. Die Elektrolyse benötigt jedoch im allgemeinen eine lange Zeit, um die Reaktion zu beenden und muss entweder mit gleichbleibender Stromstärke oder gleichbleibender Spannung durchgeführt werden. Es wurde daher erkannt, dass die elektrosynthetische Methode nicht geeignet ist für die industrielle Produktion solcher Substanzen, welche unter den Bedingungen der Elektrolyse nicht stabil sind.
Es ist bekannt, dass Adrenochrom, das Zwischenprodukt für die Verbindung der Formel I in wässeriger Lösung sehr unstabil ist, in welcher es zu glutin- oder melaninartigen
Substanzen innerhalb mehrerer Stunden bei Zimmertemperatur übergeht, und dass es ausserdem empfindlich ist auf Oxidation in einer wässerigen Lösung. Für die Herstellung der Verbindung der Formel I wurde daher nie vorgeschlagen, eine elektrolytische Methode für die Oxidation von Adrenalin zu Adrenochrom zu verwenden.
Als Resultat ausgedehnter Studien über die Oxidation von Adrenalin unter den obigen Umständen wurde die vorliegende Erfindung entwickelt, welche darauf beruht, das Adrenochrom in einer wässerigen Lösung, welche ein Salz enthält, stabilisiert wird, und das Adrenalin selektiv oxidiert wird, ohne eine Überoxidation des resultierenden Adrenochroms zu bewirken, wenn die elektrolytische Oxidation in Wasser, welches einen Hilfs-Elektrolyten enthält, durchgeführt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von Adrenochrom-monosemicarbazon (I), d.h. l-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6- tetrahydroindol, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Adrenalin (II), d.h. 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) methyl]-benzylalkohol in Wasser, welches einen Hilfs-Elektrolyten enthält, der elektrolytischen Oxidation unterwirft und anschliessend das derart erhaltene Adrenochrom (III), d.h. l-Methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindol mit Semicarbazid (IV) behandelt.
Die Reaktionen gemäss der Erfindung sind die folgenden:
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird im folgenden eingehender erklärt.
Die elektrolytische Oxidation als erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann durchgeführt werden, indem ein Strom zu einer Elektrolysenzelle geführt wird, welche mit einer Anode und einer Kathode ausgerüstet ist, die durch ein Diaphragma, z.B. eine Anionenaustauschermembran, getrennt sind, in welcher Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, und ein Hilfs-Elektrolyt zu dem Katholyten oder zu beiden, dem Katholyten und Anolyten, zugesetzt wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Elektrolysenzelle kann aus verschiedenen Arten von Elektrolysenzellen ausgewählt werden, d.h. Elektrolysenzellen H-Typus und Filterpressen-Elektrolysenzellen. Die Elektrolysenzelle sollte aus einem gegen die Einwirkungen der Elektrolyten beständigen Material bestehen. Die Zelle sollte in einen Anodenraum und einen Kathodenraum durch ein Diaphragma getrennt sein.
Für die industrielle Produktion wird empfohlen, Elektrolysenzellen vom Filterpressentypus zu verwenden, wobei in jeder dieser Zellen eine Anodenplatte und eine Kathodenplatte, getrennt durch ein Diaphragma, abwechslungsweise angeordnet sind. Beispielsweise kann mit Vorteil eine Graphitelektrode, eine Platinelektrode, eine Bleielektrode oder dergleichen als Anode in der elektrolytischen Oxidation gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Graphitelektroden, Platinelektroden, Bleielektroden, Elektroden aus rostfreiem Stahl oder dergleichen können mit Vorteil als Kathoden verwendet werden. Das Diaphragma, welches die anodischen von den kathodischen Abteilen trennt, kann eine Membran sein, wie ein Ionenaustauschermembran, eine keramische Membran, Cellophan oder gesintertes Glas, wobei eine Anionenaustauschermembran bevorzugt wird.
Beispiele der Hilfs-Elektrolyten, welche dem Katholyten oder dem Katholyten und dem Anolyten zugesetzt werden, sind Alkalimetallsalze organischer Säuren, wie Natriumformiat, Kaliumformiat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Lithiumacetat, Natriumpropionat, Kaliumpropionat, Natriumcitrat oder Kaliumcitrat;
Alkalimetallsalze von anorganischen Säuren, wie Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumborat, Kaliumborat, Natriumperchlorat oder Kaliumperchlorat; tertiäre Ammoniumsalze, wie Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumtosylat, Tetraäthylammoniumchlorid, Tetraäthylammoniumbromid, Tetraäthylammoniumtosylat, Tetraäthylammoniumperchlorat, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumtosylat, Tetrabutylammoniumperchlorat oder Tetrabutylammoniumtetrafluoroborat. Die Hilfs-Elektrolyte können allein oder in Gemischen davon verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze organischer Verbindungen. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist Natriumacetat.
Die Menge an Hilfs-Elektroylten kann verschieden sein im Anolyten oder im Katholyten. Zum Beispiel, wenn Natriumacetat als Hilfs-Elektrolyt verwendet wird, beträgt seine Menge bevorzugt 0 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 0 bis 0,5 Mil, berechnet auf 1 Mol Adrenalin (II) im Anolyten.
Wenn die oben erwähnte Elektrolysenzelle vom Filterpressen-Typus verwendet wird, ist der Zusatz eines Hilfs Elektrolyten zum Anolyten nicht unbedingt notwendig, weil ein Teil des Katholyten in den Anolyten durch die Membran gelangen kann. Andererseits ist es zweckmässig im Katholyten 0,5 bis mehr Mol, vorzugsweise 0,5 bis 60 Mol und insbesondere 0,5 bis 25 Mol, bezogen auf 1 Mol Adrenalin (II) zu verwenden.
Es ist von Vorteil, die elektrolytische Oxidation in Gegenwart einer Säure im Anolyten durchzuführen. Beispiele solcher Säuren sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Zitronensäure, unter welchen Essigsäure bevorzugt wird. Die Säure wird in einer Menge von 0,1 bis 10,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Adrenalin (II) verwendet.
In der elektrolytischen Oxidation der vorliegenden Erfin dung werden ein Anolyt, d.h. eine wässerige Lösung, welche Adrenalin (II), Wasser und falls erforderlich, den Hilfs-Elektrolyten enthält, und ein Katholyt, d.h. eine wässerige Lösung, welche Wasser und den Hilfs-Elektrolyten enthält, in das anodische Abteil bzw. kathodische Abteil in der Elektrolysenzelle abgefüllt. Dann wird ein elektrischer Strom in die
Zelle geführt.
Die Konzentration an Adrenalin (II) in dem Anolyten beträgt mit Vorteil 0,5 bis 3% (Gewicht/Gewicht). Die anzuwendende Stromdichte kann in geeigneter Weise ausgewählt werden, doch beträgt sie vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 mA/cm2. Die elektrolytische Oxidation kann allgemein bei 0 bis 20 "C, vorzugsweise 1 bis 10 "C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann variiren, z.B. je nach der Menge an verwendetem Adrenalin (II) oder der Menge an zugeführter Elektrizität, doch beträgt sie im allgemeinen mit Vorteil 10 Stunden oder weniger.
Bei Durchführung der elektrolytischen Oxidation wie oben beschrieben, wird Adrenochrom (III) im Anolyten erzeugt und dieses kann ohne Isolierung der nächsten Stufe unterworfen werden.
Die Reaktion von Adrenochrom (III) mit Semicarbazid in der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann leicht durchgeführt werden durch Zusatz von Semicarbazid (1V) zu dem Anolyten nach Vollendung der Oxidation. Semicarbazid (IV) wird mit Vorteil in Form seines Hydrochlorides verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 5 bis 20 "C.
Die resultierende Verbindung (I) kann gesammelt werden, z.B. durch Einstellung des entstehenden Reaktionsgemisches mit einer alkalischen wässerigen Lösung (z.B. wässerige Natriumcarbonatlösung) oder einer sauren wässerigen Lösung (z.B. 1N-Salzsäure) auf pH 5,0 bis 5,3, gefolgt von der Filtration oder jedem anderen geeigneten Trennverfahren. Das erfindungsgemässe Verfahren erzeugt keinerlei schädlichen Abfall oder Nebenprodukte und ergibt die Verbindung (I) in hoher Reinheit und in guter Ausbeute, und das Verfahren ist daher ausgezeichnet geeignet als industrielles Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Adrenochrom (III), das Zwischenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens, und Adrenochrom-monosemicarbazon (I), das Endprodukt, können in Zwitterionenform wie unten dargestellt werden. In der Beschreibung wurden jedoch beide Verbindungen aufgrund ihrer Strukturen der Formeln III und I wie oben benannt.
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Adrenochrom
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Adrenochrom-monosemicarbazon
Beispiel I
Ein Gemisch von 3 ,4-Dihydroxy-a- [(methylamino)-methyl] -benzylalkohol (d.h. Adrenalin) (1,37 g), Natriumacetat-trihydrat (2,04 g), Essigsäure (1,72 ml) und Wasser (137 ml) wurden in das anodische Abteil einer Zelle eingefüllt, welche mit einer Anode und einer Kathode, getrennt durch eine Anionenaustauschermembran, ausgestattet war. Ein Gemisch von Natriumacetat-trihydrat (2,04 g) und Wasser (137 ml) wurde in das kathodische Abteil eingefüllt. Eine Graphitelektrode (4 x 5 cm2) wurde parallel in jedes der anodischen Abteile eingesetzt.
Die Elektrolyse wurde unter starkem Rühren bei einem gleichbleibenden Strom von 102 mA bei 1 C durchgeführt bis die gesamte Elektrizität 75% der theoretischen Menge erreichte, worauf der Strom auf einen gleichbleibenden Strom von 75 mA herabgesetzt wurde.
Nachdem die theoretische Menge an Elektrizität durchgelaufen war, wurde der Analyt, in welchem l-Methyl-3-hydroxy5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindol, d.h. Adrenochrom, erzeugt wird, herausgenommen und mit Semicarbazid-hydrochlorid (1,0 g) gemischt. Das Gemisch wurde unter starkem Rühren mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat auf pH 5,2 eingestellt und bei 8 C über Nacht weiter gerührt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um l-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo2,3,5,6-tetrahydroindol (d.h. Adrenochrom-monosemicarbazon) als rote Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 1,30 g (74,4%).
IRv Nujol (cm-1):3300,3180, 1685, 1660, 1 max (cm ): 3300,3180, 1685, 1660, 1560
UV k mHa x: 352 :352nm(=2,37x104) max
NMR (d6-DMSO) b: 3,01 (s, 3H), 3,334,2 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 1H), 5,38 (2, pH), 5,75 (d, 1H, J = 5Hz), 6,72 (s, 1H), 7,02 (breit, 2H), 14,71 (breit, lH).
Beispiel 2
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, mit Ausnahme, dass eine Platinelektrode (4 x 5 cm2) anstelle der Graphitelektrode verwendet wurde. l-Methyl-3-hydroxy 5-semicarbazono-6-oxo-2,3 ,5,6-tetrahydroindol (1,19 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 67,2%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit denjenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Proben überein.
Beispiel 3
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde wiederholt mit Ausnahme, dass die innere Temperatur des Anolyten bei 5 -C anstelle von 1 C gehalten wurde. l-Methyl-3-hydroxy-5-se micarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (1,29 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 72,9%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit denjenigen des Produktes aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 4
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde wiederholt mit Ausnahme, dass die innere Temperatur des Anolyten auf 10 C anstelle von 1 --C gehalten wurde. l-Methyl-3-hydroxy 5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (1,26 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 71,2%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel5
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass Kaliumacetat (1,47 g) als Elektrolyt verwendet wurde anstelle von Natriumacetat. l-Methyl-3-hydroxy- 5-semicarbazono -6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (1,31 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 74,0%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel6
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass Natriumformiat (1,02 g) und Ameisensäure (0,69 g) anstelle des Natriumacetates bzw. der Essigsäure als Elektrolyt verwendet wurde. 1 -Methyl-3 -hydroxy-5-semicar- bazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (1,17 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 66,1%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) -methyl] -benzylalkohol (2,06 g), Natriumacetattrihydrat (3,06 g), Essigsäure (2,58 ml) und Wasser (137 ml) wurden in ein anodisches Abteil verbracht, welches durch eine Anionenaustauschermembran von einem kathionischen Abteil abgetrennt war. Andererseits wurde ein Gemisch von Natriumacetat-trihydrat (3,06 g) und Wasser (137 ml) in ein kathodisches Abteil verbracht. Eine Graphitplatte (4 x 5 cm2) wurde parallelgeschaltet in jedes der Abteile verbracht. Die Elektrolyse wurde unter starkem Rühren bei gleichbleibendem Strom von 153 mA bei 1 "C durchgeführt, bis die gesamte Elektrizität 75% der theoretischen Menge betrug und anschliessend wurde der Strom auf einen konstanten Strom von 75 mA herabgesetzt.
Nachdem die theoretische Menge an Elektrizität durchgelaufen war, wurde der Anolyt, in welchem l-Methyl 3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindol erzeugt wurde, herausgenommen und mit Semicarbazidhydrochlorid (1,5 g) vermischt. Das Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um l-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono- 6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (1,97 g) als rote Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 74,2%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 3 ,4-Dihydroxy-a-[(methylamino) -methyl] -benzylalkohol (2,74 g), Natriumacetat-trihydrat (4,08 g), Essigsäure (3,44 ml) und Wasser (137 ml) wurden in ein anodische Abteil verbracht, welches durch eine Anionenaustauschermembran von einem kathodischen Abteil getrennt war. Andererseits wurde ein Gemisch von Natriumace tat-trihydrat (4,08 g) und Wasser (137 ml) in ein kathodisches Abteil eingefüllt. Eine Graphitplatte (5 x 8 cm2) wurde parallel in jedes der anodischen und kathodischen Abteile eingesetzt. Die Elektrolyse wurde unter starkem Rühren bei einem gleichbleibenden Strom von 204 mA bei 1 "C durchgeführt, bis die gesamte Elektrizität 75% der theoretischen Menge erreichte, worauf der Strom auf einen konstanten Strom von
100 mA herabgesetzt wurde.
Nachdem die theoretische Menge an Elektrizität durchgelaufen war, wurde der Anolyt, in welchem l-Methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahy- droindol erzeugt wurde, herausgenommen und mit Semicarbazid-hydrochlorid (2,0 g) vermischt. Das Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 verarbeitet, um l-Methyl
3-hydroxy-5-semicarbazono- 6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (2,90 g) als rote Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 82,2%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 9
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 8 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass die innere Temperatur des Anolyten auf 5 "C anstelle von 1 "C gehalten wurde. l-Methyl-3-hydroxy-5-se- rnicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (2,59 g) wurde s rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 73,4%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 3,4-Dihydroxy-a-[(methylamino) -methyl]-benzylalkohol (1,37 g), Natriumacetat (1,23 g), Essigsäure (1,72 ml) und Wasser (137 ml) wurde in ein anodisches Abteil verbracht, welches durch eine Anionenaustauschermembran von einem kathodischen Abteil getrennt war. Andererseits wurde ein Gemisch von Natriumacetat (1,23 g) und Wasser (137 ml) in ein kathodisches Abteil eingefüllt. In jedes der Abteile wurde eine Graphitplatte (4 x 5 cm2) parallel eingebracht. Die Elektrolyse wurde unter starkem Rühren bei einem gleichbleibenden Strom von 100 mA durchgeführt, bis die gesamte Elektrizität 75% der theoretischen Menge erreichte, und der Strom sodann auf einen konstanten Strom von 75 mA herabgesetzt. Die interne Temperatur des Anolyten wurde auf 1 "C während der Elektrolyse gehalten.
Nachdem die theoretische Menge an Elektrizität durchgelaufen war, wurde der Anolyt, in welchem l-Methyl-3-hydroxy -5,6- dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindol erzeugt wurde, herausgenommen und mit Semicarbazid-hydrochlorid (1,0 g) vermischt. Das Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um l-Methyl-3-hydroxy -5- semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6- tetrahydroindol (1,39 g) als rote Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 78,5%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 11
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 10 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass die innere Temperatur des Anolyten auf 5 "C anstelle von 1 "C gehalten wurde.
I-Methyl-3-hydroxy -5- semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6tetrahydroindol (1,37 g) wurde als rote Kristalle erhalten.
Ausbeute: 77,4%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 3,4-Dihydroxy-a-[(methylamino) -methyl]-benzylalkohol (2,06 g), Natriumacetat (1,85 g), Essigsäure (2,58 ml) und Wasser (137 ml) wurde in ein anodisches Abteil verbracht, welches durch eine Anionenaustauschermembran von einem kathodischen Abteil getrennt war. Ein Gemisch von Natriumacetat (1,85 g) und Wasser (137 ml) wurde in ein kathodisches Abteil eingefüllt. In jedes der Abteile wurde eine Graphitplatte (5 x 8 cm2) parallelgeschaltet eingesetzt. Die Elektrolyse wurde unter starkem Rühren bei einem gleichbleibenden Strom von 150 mA durchgeführt, bis die gesamte Elektrizität 75% der theoretischen Menge erreichte und anschliessend wurde der Strom auf einen gleichbleibenden Strom von 112 mA herabgesetzt. Die innere Temperatur des Anolyten wurde auf 1 "C während der Elektrolyse gehalten.
Nachdem die theoretischeMenge an Elektrizität durchgelaufen war, wurde der Anolyt, in welchem l-Methyl-3-hy- droxy -5,6- dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindol erzeugt wurde, herausgenommen und mit Semicarbazid-hydrochlorid (1,5 g) gemischt. Das Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel
1 behandelt, um 1-Methyl-3-hydroxy -5- semicarbazono-6 oxo -2,3,5,6-tetrahydroindol (2,11 g) als rote Kristalle zu ergeben. Ausbeute: 79,4%
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften waren dieselben wie in Beispiel 1.
Beispiel 13
Als Vorrichtung wurde eine Elektrolysenzelle vom Filterpressen-Typus verwendet, welche mit einer Anodenplatte und einer Kathodenplatte (jede eine Graphitplatte von 14 x 28,5 cm2), welche durch eine Anionenaustauschermembran getrennt waren, und mit nvei Behältern für den Anolyten und den Katholyten ausgerüstet war. Ein Gemisch von 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) -methyl] -benzylalkohol (37,5 g), d.h. Adrenalin, Natriumacetattrihydrat (13,9 g), Essigsäure (11,7 ml) und Wasser (2500 ml) wurde in das Anolytengefäss eingefüllt und ein Gemisch von Natriumacetat-trihydrat (278,6 g) und Wasser (2830 ml) in das Katholytengefäss.
Beide, der Anolyt und der Katholyt, wurden zwischen dem Behälter und der Elektrolysenzelle zirkulieren gelassen, zu welcher Elektrizität mit einem Anfangs strom von 8,0 A zugeführt wurde, und der Strom wurde allmählich herabgesetzt auf eine solche Menge, dass keine Überoxidation des Produktes (Adrenochrom) erfolgte, bis die theoretische Menge an Elektrizität durchgelaufen war. Die innere Temperatur des Anolyten wurde auf 3 bis 8 "C während der Elektrolyse gehalten.
Nach Vollendung der Reaktion wurde der Anolyt, in welchem l-Methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo- 2,3,5,6-tetrahydroindol (d.h. Adrenochrom) erzeugt wurde, herausgenommen und mit Semicarbazid-hydrochlorid (7,4 g) vermischt. Das Gemisch wurde unter starkem Rühren durch Zusatz einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf pH 5,2 eingestellt und anschliessend bei 8 "C über Nacht gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 100 ml Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um l-Methyl3-hydroxy-5-semicarbazono -6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (d.h. Adrenochrom-monosemicarbazon) (44,0 g) als rote Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 91,1%.
NMR (d6-DMSO) 6: 3,01 (s, 3H), 3,33-4,2 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,75 (d, 1H, J = 5Hz), 6,72 (s, 1H), 7,02 (breit, 2H), 14,71 (breit, 1H).
Beispiel 14
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 13 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 13,9 g Natriumacetattrihydrat als Hilfs-Elektrolyt anstelle von 278,6 g davon zu dem Katholyten zugesetzt wurden.
1 -Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono -6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (43,2 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 89,4%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit denjenigen in Beispiel 13 überein.
Beispiel 15
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 13 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass Natriumacetattrihydrat (55,7 g) anstelle von 278,6 g davon zu dem Katholyten zugesetzt wurden.
1 -Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetra- hydroindol (43,9 g) wurden als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 90,9%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit denjenigen in Beispiel 13 überein.
Beispiel 16
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 13 wurde wiederholt, mit den Ausnahmen, dass Natriumacetattrihydrat aus dem Anolyten weggelassen wurde und Natriumacetattrihydrat (55,7 g) zu dem Katholyten zugesetzt wurde anstelle von 278,5 g davon. 1 -Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6-tetrahydroindol (43,8 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 90,7%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit denjenigen in Beispiel 13 überein.
Beispiel 18
Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 13 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Natriumacetattrihydrat (13,9 g) und Essigsäure (11,7 ml) im Anolyten von Beispiel 13 durch
111,4 g bzw. 117,0 ml ersetzt wurden.
I-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6- oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol (36,2 g) wurde als rote Kristalle erhalten. Ausbeute: 74,9%.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmten mit demjenigen in Beispiel 13 überein.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of I-methyl-3-hydroxy-5 semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole of the formula I:
EMI1.1
characterized in that 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol of the formula II:
EMI1.2
in water in the presence of at least one auxiliary electrolyte undergoes an electrolytic oxidation and then the l-methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole of the formula III thus formed:
EMI1.3
reacted with semicarbazide.
2. The method according to claim 1, characterized in that an aqueous solution of 3,4-dihydroxy-a [(methylamino) methyl] benzyl alcohol is used as the anolyte and an aqueous solution of the auxiliary electrolyte is used as the catholyte.
3. The method according to claim 1, characterized in that the anolyte contains the auxiliary electrolyte.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the auxiliary electrolyte is an alkali metal salt of an organic acid.
5. The method according to claim 4, characterized in that the alkali metal salt of an organic acid is sodium formate, sodium acetate or potassium acetate.
6.The method according to claim 5, characterized in that the alkali metal salt of an organic acid is sodium acetate.
7. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the anolyte also contains an organic acid.
8. The method according to claim 7, characterized in that the organic acid is acetic acid.
9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the anolyte contains 0 to 4.0 moles of sodium acetate per mole of 3, 4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] - benzyl alcohol.
10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the anolyte contains 1.0 to 10.0 moles of acetic acid per mole of 3,4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] benzyl alcohol.
11. The method according to claim 9 or 10, characterized in that the anolyte 0 to 0.5 moles of sodium acetate and 1.0 to 2.0 moles of acetic acid per mole of 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] - contains benzyl alcohol.
12. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the catholyte contains 0.5 to 60 moles of sodium acetate per mole of 3,4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] benzyl alcohol.
13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the electrolytic oxidation is carried out at a temperature of 0 to 10 -C.
14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the electrolytic oxidation is carried out in an electrolytic cell in which a plurality of anode plates and cathode plates are arranged alternately and separated by a diaphragm.
15. The method according to claim 14, characterized in that the diaphragm is an anion exchange membrane.
16. The method according to claim 14, characterized in that the electrolytic cell is of the filter press type.
17. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the electrolytic oxidation is carried out in an electrolysis cell in which an anodic compartment and a cathodic compartment are alternately arranged and an anode plate and a cathode plate are arranged in parallel in the corresponding compartments.
The present invention relates to a new and effective process for the preparation of adrenochrome monosemicarbazone (i.e. 1-methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole) of the formula I:
EMI1.4
The compound of the formula is not only useful as a hemostatic but also as an intermediate for the synthesis of carbazochrome sodium sulfonate (ie l-methyl-5 semicarbozone-6-oxo-2,3,6-tetrahydroindole-2-sulfonic acid sodium salt) also widely used as a hemostatic.
There are various processes for preparing the compound of the formula I which involve the oxidation of adrenaline with various oxidizing agents, such as potassium ferricyanide (Journal of Chemical Society, pages 2248 to 2252, 1951), lead dioxide (Nature, vol. 166, pages 831 to 832) 1950), Manganese Dioxide (Chemical Abstracts, Vol. 44,4533, 1950), Mercurihalogenide (Chemical Abstracts, Vol. 44,2580, 1950), Cersulfat (Chemical Abstracts, Vol. 42, 5075, 1948), Fenton Reagens (Journal of Biological Chemistry, vol. 220, pages 227 to 235, 1956) or diphenylselenoxide (Synthesis, page 172, 1973), followed by treatment with semicarbazide. However, these oxidation methods have a disadvantage as an industrial method because they produce harmful wastes.
A method is also known which comprises the oxidation of adrenaline with sodium persulfate (Journal of Chemical Society, pages 1276 to 1282, 1950) and which does not give rise to any harmful waste. However, this method of oxidation is disadvantageous in terms of both the yield and the purity of the product. Under these circumstances, there was a need for an economical and clean process for the
Develop production of adrenochrome monosemicarbazone of the formula 1.
On the other hand, recently, the use of electrolysis, in which electrons are used as the reagent, has attracted attention as a clean method that does not generate harmful wastes. However, electrolysis generally takes a long time to complete the reaction and must be carried out with either constant current or voltage. It was therefore recognized that the electrosynthetic method is not suitable for the industrial production of those substances which are not stable under the conditions of electrolysis.
It is known that adrenochrome, the intermediate for the compound of formula I, is very unstable in aqueous solution in which it is too glutinic or melanin-like
Substances pass within several hours at room temperature, and that it is also sensitive to oxidation in an aqueous solution. For the preparation of the compound of formula I, therefore, it has never been proposed to use an electrolytic method for the oxidation of adrenaline to adrenochrome.
As a result of extensive studies on the oxidation of adrenaline under the above circumstances, the present invention has been developed which is based on stabilizing the adrenochrome in an aqueous solution containing a salt and selectively oxidizing the adrenaline without over-oxidizing the resulting one To cause adrenochrome when the electrolytic oxidation is carried out in water containing an auxiliary electrolyte.
The present invention relates to a process for the preparation of adrenochrome monosemicarbazone (I), i.e. l-methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole, which is characterized in that adrenaline (II), i.e. 3,4-Dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol in water, which contains an auxiliary electrolyte, which is subjected to electrolytic oxidation and then the adrenochrome (III) thus obtained, i.e. l-Methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole treated with semicarbazide (IV).
The reactions according to the invention are as follows:
EMI2.1
The method of the present invention is explained in more detail below.
The electrolytic oxidation as the first stage of the process according to the invention can be carried out by supplying a current to an electrolysis cell which is equipped with an anode and a cathode which is connected by a diaphragm, e.g. an anion exchange membrane, in which water is used as a solvent, and an auxiliary electrolyte is added to the catholyte or to both the catholyte and anolyte.
The electrolytic cell used in the present invention can be selected from various types of electrolytic cells, i.e. H-type electrolytic cells and filter press electrolytic cells. The electrolytic cell should consist of a material that is resistant to the effects of the electrolytes. The cell should be separated into an anode compartment and a cathode compartment by a diaphragm.
For industrial production, it is recommended to use filter press type electrolysis cells, with an anode plate and a cathode plate alternately arranged in each of these cells, separated by a diaphragm. For example, a graphite electrode, a platinum electrode, a lead electrode or the like can advantageously be used as an anode in the electrolytic oxidation according to the present invention. Graphite electrodes, platinum electrodes, lead electrodes, stainless steel electrodes or the like can advantageously be used as cathodes. The diaphragm that separates the anodic from the cathodic compartments can be a membrane, such as an ion exchange membrane, a ceramic membrane, cellophane or sintered glass, with an anion exchange membrane being preferred.
Examples of the auxiliary electrolytes which are added to the catholyte or the catholyte and the anolyte are alkali metal salts of organic acids such as sodium formate, potassium formate, sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, sodium propionate, potassium propionate, sodium citrate or potassium citrate;
Alkali metal salts of inorganic acids, such as lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, potassium sulfate, sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium borate, potassium borate, sodium perchlorate or sodium perchlorate; tertiary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium tosylate, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium tosylate, tetraethylammonium perchlorate, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromylammonium tetramylammonium tetramylammonium tetramate, tetrabutylammonium tetramate, tetrabutylammonium tetramate, The auxiliary electrolytes can be used alone or in mixtures thereof. Preferred examples are alkali metal salts of organic compounds. A particularly preferred example is sodium acetate.
The amount of auxiliary electroylten can be different in the anolyte or in the catholyte. For example, when sodium acetate is used as the auxiliary electrolyte, its amount is preferably 0 to 4.0 mol, preferably 0 to 0.5 mil, calculated on 1 mol of adrenaline (II) in the anolyte.
If the filter press type electrolysis cell mentioned above is used, the addition of an auxiliary electrolyte to the anolyte is not absolutely necessary because part of the catholyte in the anolyte can pass through the membrane. On the other hand, it is expedient to use 0.5 to more mol, preferably 0.5 to 60 mol and in particular 0.5 to 25 mol, based on 1 mol of adrenaline (II) in the catholyte.
It is advantageous to carry out the electrolytic oxidation in the presence of an acid in the anolyte. Examples of such acids are organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid or citric acid, among which acetic acid is preferred. The acid is used in an amount of 0.1 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, based on 1 mol of adrenaline (II).
In the electrolytic oxidation of the present invention, an anolyte, i.e. an aqueous solution containing adrenaline (II), water and, if necessary, the auxiliary electrolyte, and a catholyte, i.e. an aqueous solution containing water and the auxiliary electrolyte is filled into the anodic or cathodic compartment in the electrolytic cell. Then an electric current is put into the
Cell led.
The concentration of adrenaline (II) in the anolyte is advantageously 0.5 to 3% (weight / weight). The current density to be used can be selected appropriately, but is preferably about 0.1 to 50 mA / cm 2. The electrolytic oxidation can generally be carried out at 0 to 20 "C., preferably 1 to 10" C. The response time can vary, e.g. depending on the amount of adrenaline (II) used or the amount of electricity supplied, but it is generally advantageously 10 hours or less.
When the electrolytic oxidation is carried out as described above, adrenochrome (III) is generated in the anolyte and this can be subjected to the next step without isolation.
The reaction of adrenochrome (III) with semicarbazide in the second stage of the process according to the invention can easily be carried out by adding semicarbazide (1V) to the anolyte after completion of the oxidation. Semicarbazide (IV) is advantageously used in the form of its hydrochloride. The reaction temperature is preferably 5 to 20 "C.
The resulting compound (I) can be collected, e.g. by adjusting the resulting reaction mixture to pH 5.0 to 5.3 with an alkaline aqueous solution (e.g. aqueous sodium carbonate solution) or an acidic aqueous solution (e.g. 1N hydrochloric acid), followed by filtration or any other suitable separation method. The process according to the invention produces no harmful waste or by-products and gives the compound (I) in high purity and in good yield, and the process is therefore extremely suitable as an industrial process for the preparation of the compound of the formula I.
The process according to the invention is explained in more detail in the following examples.
Adrenochrome (III), the intermediate of the process according to the invention, and adrenochrome monosemicarbazone (I), the end product, can be represented in zwitterion form as below. In the description, however, both compounds were named as above because of their structures of the formulas III and I.
EMI3.1
Adrenochrome
EMI3.2
Adrenochrome monosemicarbazone
Example I
A mixture of 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (ie adrenaline) (1.37 g), sodium acetate trihydrate (2.04 g), acetic acid (1.72 ml) and water (137 ml) were filled in the anodic compartment of a cell equipped with an anode and a cathode separated by an anion exchange membrane. A mixture of sodium acetate trihydrate (2.04 g) and water (137 ml) was charged into the cathodic compartment. A graphite electrode (4 x 5 cm2) was inserted in parallel in each of the anodic compartments.
The electrolysis was carried out with vigorous stirring at a constant current of 102 mA at 1 C until the total electricity reached 75% of the theoretical amount, whereupon the current was reduced to a constant current of 75 mA.
After the theoretical amount of electricity had passed, the analyte in which l-methyl-3-hydroxy5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole, i.e. Adrenochrome is generated, taken out and mixed with semicarbazide hydrochloride (1.0 g). The mixture was adjusted to pH 5.2 with vigorous stirring with a saturated solution of sodium carbonate and further stirred at 8 C overnight.
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 10 ml of ice water and dried in vacuo to give l-methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo2,3,5,6-tetrahydroindole (ie adrenochrome monosemicarbazone) as red To give crystals. Yield: 1.30 g (74.4%).
IRv Nujol (cm-1): 3300.3180, 1685, 1660, 1 max (cm): 3300.3180, 1685, 1660, 1560
UV k mHa x: 352: 352nm (= 2.37x104) max
NMR (d6-DMSO) b: 3.01 (s, 3H), 3.334.2 (m, 2H), 4.8-5.2 (m, 1H), 5.38 (2, pH), 5, 75 (d, 1H, J = 5Hz), 6.72 (s, 1H), 7.02 (broad, 2H), 14.71 (broad, lH).
Example 2
The same reaction as in Example 1 was carried out, except that a platinum electrode (4 × 5 cm 2) was used in place of the graphite electrode. 1-Methyl-3-hydroxy 5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.19 g) was obtained as red crystals. Yield: 67.2%.
The physicochemical properties of the product corresponded to those of the samples obtained in Example 1.
Example 3
The same reaction as in Example 1 was repeated except that the internal temperature of the anolyte was kept at 5 -C instead of 1C. 1-Methyl-3-hydroxy-5-se micarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.29 g) was obtained as red crystals. Yield: 72.9%.
The physicochemical properties of the product matched those of the product from Example 1.
Example 4
The same reaction as in Example 1 was repeated except that the internal temperature of the anolyte was kept at 10 C instead of 1 --C. l-Methyl-3-hydroxy 5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.26 g) was obtained as red crystals. Yield: 71.2%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example 5
The same reaction as in Example 1 was repeated, except that potassium acetate (1.47 g) was used as the electrolyte instead of sodium acetate. 1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.31 g) was obtained as red crystals. Yield: 74.0%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example6
The same reaction as in Example 1 was repeated except that sodium formate (1.02 g) and formic acid (0.69 g) were used as the electrolyte instead of the sodium acetate and acetic acid, respectively. 1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.17 g) was obtained as red crystals. Yield: 66.1%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example 7
A mixture of 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (2.06 g), sodium acetate trihydrate (3.06 g), acetic acid (2.58 ml) and water (137 ml) were added an anodic compartment, which was separated from a cathionic compartment by an anion exchange membrane. On the other hand, a mixture of sodium acetate trihydrate (3.06 g) and water (137 ml) was placed in a cathodic compartment. A graphite plate (4 x 5 cm2) was placed in parallel in each of the compartments. The electrolysis was carried out with vigorous stirring at a constant current of 153 mA at 1 ° C. until the total electricity was 75% of the theoretical amount and then the current was reduced to a constant current of 75 mA.
After the theoretical amount of electricity had gone through, the anolyte in which l-methyl 3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole was generated was taken out and treated with semicarbazide hydrochloride (1.5 g) mixed. The mixture was treated in the same manner as in Example 1 to give 1-methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (1.97 g) as red crystals. Yield: 74.2%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example 8
A mixture of 3,4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (2.74 g), sodium acetate trihydrate (4.08 g), acetic acid (3.44 ml) and water (137 ml) were placed in an anodic compartment which was separated from a cathodic compartment by an anion exchange membrane. On the other hand, a mixture of sodium acetate trihydrate (4.08 g) and water (137 ml) was charged into a cathodic compartment. A graphite plate (5 x 8 cm2) was placed in parallel in each of the anodic and cathodic compartments. The electrolysis was carried out with vigorous stirring at a constant current of 204 mA at 1 "C. until the total electricity reached 75% of the theoretical amount, whereupon the current decreased to a constant current of
100 mA was reduced.
After the theoretical amount of electricity had gone through, the anolyte in which l-methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole was generated was taken out and mixed with semicarbazide hydrochloride ( 2.0 g) mixed. The mixture was processed in the same manner as in Example 1 to l-methyl
To give 3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (2.90 g) as red crystals. Yield: 82.2%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example 9
The same reaction as in Example 8 was repeated except that the internal temperature of the anolyte was kept at 5 "C instead of 1" C. Red crystals of 1-methyl-3-hydroxy-5-secnicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (2.59 g) were obtained. Yield: 73.4%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 1.
Example 10
A mixture of 3,4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (1.37 g), sodium acetate (1.23 g), acetic acid (1.72 ml) and water (137 ml) was added to an anodic compartment, which was separated from a cathodic compartment by an anion exchange membrane. On the other hand, a mixture of sodium acetate (1.23 g) and water (137 ml) was charged into a cathodic compartment. A graphite plate (4 x 5 cm2) was placed in parallel in each of the compartments. The electrolysis was carried out with vigorous stirring at a constant current of 100 mA until the total electricity reached 75% of the theoretical amount, and the current was then reduced to a constant current of 75 mA. The internal temperature of the anolyte was kept at 1 "C during the electrolysis.
After the theoretical amount of electricity had gone through, the anolyte in which l-methyl-3-hydroxy -5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole was generated was taken out and treated with semicarbazide hydrochloride (1, 0 g) mixed. The mixture was treated in the same manner as in Example 1 to give 1-methyl-3-hydroxy -5-semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6-tetrahydroindole (1.39 g) as red crystals. Yield: 78.5%.
The physicochemical properties were the same as in Example 1.
Example 11
The same reaction as in Example 10 was repeated except that the internal temperature of the anolyte was kept at 5 "C instead of 1" C.
I-methyl-3-hydroxy -5-semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6tetrahydroindole (1.37 g) was obtained as red crystals.
Yield: 77.4%.
The physicochemical properties were the same as in Example 1.
Example 12
A mixture of 3,4-dihydroxy-a - [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (2.06 g), sodium acetate (1.85 g), acetic acid (2.58 ml) and water (137 ml) was added to an anodic compartment, which was separated from a cathodic compartment by an anion exchange membrane. A mixture of sodium acetate (1.85 g) and water (137 ml) was placed in a cathodic compartment. A graphite plate (5 x 8 cm2) was inserted in parallel in each of the compartments. The electrolysis was carried out with vigorous stirring at a constant current of 150 mA until the total electricity reached 75% of the theoretical amount and then the current was reduced to a constant current of 112 mA. The internal temperature of the anolyte was kept at 1 "C during the electrolysis.
After the theoretical amount of electricity had gone through, the anolyte in which l-methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole was generated was taken out and treated with semicarbazide hydrochloride (1 , 5 g) mixed. The mixture was made in the same manner as in Example
Treated 1 to give 1-methyl-3-hydroxy -5- semicarbazono-6 oxo -2,3,5,6-tetrahydroindole (2.11 g) as red crystals. Yield: 79.4%
The physicochemical properties were the same as in Example 1.
Example 13
As the device, an electrolytic cell of the filter press type was used, which was equipped with an anode plate and a cathode plate (each a graphite plate of 14 x 28.5 cm 2), which were separated by an anion exchange membrane, and with nvei containers for the anolyte and the catholyte . A mixture of 3,4-dihydroxy-a- [(methylamino) methyl] benzyl alcohol (37.5 g), i.e. Adrenaline, sodium acetate trihydrate (13.9 g), acetic acid (11.7 ml) and water (2500 ml) were added to the anolyte vessel and a mixture of sodium acetate trihydrate (278.6 g) and water (2830 ml) into the catholyte vessel .
Both the anolyte and the catholyte were circulated between the container and the electrolytic cell, to which electricity was supplied with an initial current of 8.0 A, and the current was gradually reduced to such an amount that no over-oxidation of the product ( Adrenochrome) continued until the theoretical amount of electricity had gone through. The internal temperature of the anolyte was kept at 3 to 8 "C during the electrolysis.
After the completion of the reaction, the anolyte in which l-methyl-3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (ie adrenochrome) was generated was taken out and treated with semicarbazide hydrochloride (7.4 g) mixed. The mixture was adjusted to pH 5.2 with vigorous stirring by adding a saturated sodium carbonate solution and then stirred at 8 ° C. overnight. The crystals which separated out were collected by filtration, washed with 100 ml of ice water and dried in vacuo to give l-methyl3- hydroxy-5-semicarbazono -6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (ie adrenochrome monosemicarbazone) (44.0 g) as red crystals. Yield: 91.1%.
NMR (d6-DMSO) 6: 3.01 (s, 3H), 3.33-4.2 (m, 2H), 4.8-5.2 (m, 1H), 5.38 (s, 1H) ), 5.75 (d, 1H, J = 5Hz), 6.72 (s, 1H), 7.02 (broad, 2H), 14.71 (broad, 1H).
Example 14
The same reaction as in Example 13 was repeated except that 13.9 g of sodium acetate trihydrate as an auxiliary electrolyte was added to the catholyte instead of 278.6 g thereof.
1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (43.2 g) was obtained as red crystals. Yield: 89.4%.
The physicochemical properties of the product matched those in Example 13.
Example 15
The same reaction as in Example 13 was repeated except that sodium acetate trihydrate (55.7 g) was added to the catholyte instead of 278.6 g.
1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (43.9 g) was obtained as red crystals. Yield: 90.9%.
The physicochemical properties of the product matched those in Example 13.
Example 16
The same reaction as in Example 13 was repeated, except that sodium acetate trihydrate was omitted from the anolyte and sodium acetate trihydrate (55.7 g) was added to the catholyte instead of 278.5 g thereof. 1-Methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo -2,3,5,6-tetrahydroindole (43.8 g) was obtained as red crystals. Yield: 90.7%.
The physicochemical properties of the product matched those in Example 13.
Example 18
The same reaction as in Example 13 was repeated, except that sodium acetate trihydrate (13.9 g) and acetic acid (11.7 ml) were used in the anolyte of Example 13
111.4 g and 117.0 ml were replaced.
I-methyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindole (36.2 g) was obtained as red crystals. Yield: 74.9%.
The physicochemical properties of the product were the same as in Example 13.