CH643810A5 - Process for the preparation of 1-(2-allyloxyphenoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol - Google Patents

Description

  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung des   1-(2-Allyloxyphenoxy)-    3-isopropylamino-2-propanols dadurch gekennzeichnet.



  dass man aus einer Verbindung der Formel
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 worin eine der Gruppen X1 und X2 eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe, und die andere Wasserstoff oder eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe ist, die Gruppen X, und/oder X2 unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abspaltet, und, wenn erwünscht die erhaltene freie Verbindung in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II, worin nur eine der Gruppen   X1    oder X2 für eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe und die andere für Wasserstoff steht, die Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung der Gruppen   X1    oder X2 in Form der entsprechenden Säuren   HX1    bzw.   HX2    erfolgt.



   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels erfolgt.



   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches MitteI ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid verwendet.



   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydroxid verwendet.



   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt.



   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass aus einem Ausgangsmaterial der Formel II, worin beide Gruppen X, und X2 für eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe stehen, beide Gruppen   X1    und X2 in Gegenwart eines Metalls unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abgespalten werden.



   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Übergangsmetall verwendet.



   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls verkupfertes Zink verwendet.



   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung in einem Lösungsmittel vornimmt.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des   1 -(2-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propa-    nols und Salzen davon. welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel
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 worin eine der Gruppen X1 und X2 eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe, und die andere Wasserstoff oder eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist, die Gruppen   X1    und/oder X2 unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abspaltet, und, wenn erwünscht,

   die erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.



   Eine veresterte Hydroxygruppe ist eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Demnach stellt eine veresterte Hydroxygruppe insbesondere Chlor, Brom oder Jod, in erster Linie jedoch Chlor oder Brom dar.



   Für den Fall, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II nur eine der Gruppen   X1    oder X2 für eine veresterte Hydroxygruppe steht, erfolgt nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung der Gruppen   X1    oder X2 in Form der entsprechenden Säuren   HX1    bzw. HX2. Diese Abspaltung wird in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, z.B.



  eines   Alkalimetall-niederalkanolats,    in Gegenwart, aber gegebenenfalls auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn notwendig, unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa +   20     C bis etwa +   1500    C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.



   Als Lösungsmittel kommen z. B. solche polaren Charakters, wie etwa Niederalkanole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, etwa Methanol oder Äthanol aliphatische oder cycloaliphatische Niederalkanole mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Aceton oder Cyclohexanon, ferner ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Gemische solcher Lösungsmittel, in Betracht.



   Für den Fall, dass in einem Ausgangsstoff der Formel II beide Gruppen   X1    und X2 für eine veresterte Hydroxygruppe stehen, erfolgt nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Bildung der Doppelbindung zwischen den diese Gruppen bindenden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung dieser beiden Gruppen. Diese Abspaltung erfolgt z.B.



  in Gegenwart eines geeigneten Metalls, etwa eines Ubergangsmetalls, z. B. von Kupfer oder gegebenenfalls verkupfertem Zink. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. z. B. eines solchen iner  



  ten Charakters, wie z. B. eines ätherartigen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemischen davon, in einem Temperaturbereich von   0t    C bis +   150    C, vorzugsweise +20 C bis +   120    C, und soweit notwendig, in einer Schutzgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff.



   Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung in guter Ausbeute und vorzüglicher Reinheit erhalten.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindung in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die Verbindung oder Salze davon gegebenenfalls auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der Verbindung können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung überführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen eignen.



   Salze der Verbindung sind Säureadditionssalze mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe setzt man eine Verbindung der Formel
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 oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel
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 um, worin   X     eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, etwa wie beschrieben, vorzugsweise jedoch Brom oder Jod bedeutet, während   X1    und/oder X2 in erster Linie für Chlor oder Brom steht. Salze der Verbindung der Formel III sind solche, die mit basischen Mitteln, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Calciumhydroxid, gebildet werden.



   Die Umsetzung erfolgt, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, eines Metallhydrids, z. B. Natriumhydrid, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines   Alkalimetall-niederalkanolats,    in Gegenwart eines geeigneten. z. B. eines inerten Lösungsmittels. Als solche kommen z. B. Lösungsmittel stark polaren Charakters in Frage, wie Niederalkanole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls N- niederalkylierte Fettsäureamide, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, ferner Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische davon. Die Umsetzung erfolgt bei normaler oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einer Schutzgasatmosphäre, etwa unter Stickstoff.



   Nach dem beschriebenen Verfahren sind die Ausgangsstoffe in verhältnismässig einfacher Weise zugänglich und werden in guter Ausbeute und vorzüglicher Reinheit erhalten.



   In  Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft    13.   



     24650    (1880) wird die Umsetzung von o-Aminophenol mit Methyljodid beschrieben, welche nach abwechselnder Zugabe von Methyljodid und Kalilauge schliesslich zum quaternären Methylammoniumsalz des o-Aminophenols führt.



  Hieraus ist zu folgern, dass nur die primäre Aminogruppe alkyliert, z. B. also in erster Stufe zu sekundären Amin und dieses dann bei weiterer Zugabe von Methyljodid zum terti ären Amin umgesetzt wird, während die phenolische Hydroxygruppe an der Umsetzung nicht beteiligt ist. Aus der deutschen Patentschrift Nr. 233 069 ist die Umsetzung von   ss-(Hydroxyphenyl)-äthylaminen,    z. B. des ss-(p-, aber auch des   ss-(o-Hydroxyphenyl)-äthylamins    mit Methyljodid bekannt. Nach abwechselnder Zugabe von Methyljodid und Natriumäthylat wird schliesslich das quaternäre Methylammoniumsalz z. B. des ss-(o-Hydroxyphenyl)-äthylamins erhalten. Auch hier findet eine Methylierung lediglich am Stickstoffatom, d. h. zum Beispiel auch die Umsetzung des sekundären Amins mit Methyljodid zum tertiären Amin etc.



  statt, während die phenolische Hydroxygruppe nicht angegriffen wird. Es wird ferner angegeben, dass ähnlich wie Methylgruppen sich auch andere Radikale in die Aminogruppe des   Hydroxy-ss-phenyläthylamins    einführen lassen.



   In der US-Patentschrift No. 2 286 678 wird die Umsetzung von p-Aminophenol mit Allylbromid beschrieben. Als Reaktionsprodukte werden N-Allyl-p-aminophenol als auch N,N-Diallyl-p-aminophenol erhalten, woraus deutlich wird, dass das gebildete N-Allyl-p-aminophenyl als sekundäres Amin mit weiterem Allylbromid zur N,N-Diallyl-Verbindung, nicht dagegen zu einer an der phenolischen Hydroxygruppe   allylierten    Verbindung umgesetzt wird.



   Es war daher nicht vorhersehbar, dass Ausgangsstoffe der Formel IV mit der phenolischen Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial der Formel   IIT    unter Bildung eines Ausgangsmaterials der Formel II, nicht dagegen, wie es nach dem Stand der Technik hätte erwartet werden können, mit der sekundären Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel III reagieren.

 

   Dieses Ergebnis konnte nach dem Stand der Technik nicht erwartet werden und stellt daher, insbesondere auch im Hinblick auf die guten Ausbeuten, einen überraschenden Befund dar.



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Die Lösung von 1,0 g   1 -[2-(3-Chlorpropoxy)-phenoxy]-3-    isopropylamino-2-propanol in einem Gemisch von 6 ml Dioxan und 4 ml l-n. Natronlauge wird 100 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand zwischen 20 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man rohes   l-(2-Allyloxyphenoxy)-3-    isopropylamino-2-propanol, das nach Umkristallisation aus   Äther und danach aus Isopropanol bei 77-79 - schmilzt; das Hydrochlorid zeigt den Smp.   107-109 .   

 

   Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise: Die Lösung von 5,6 g   l-(2-Hydroxy-phenoxy)-3-isopropylami-    no-2-propanol in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,1 g Natriumhydrid-Suspension (55%) portionenweise versetzt. Nach 1 bis 2 Stunden Rühren werden 4,3 g 1 Brom-3-chlorpropan zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 2 bis 3 Stunden bei 20-30 - gerührt und dann auf 300 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser, dann mit Äther nachgewaschen und im Vakuum bei   40-50    getrocknet. Man erhält 1 [2-(3-Chlorpropoxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol vom   Smp. 97-99'.    

Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des 1-(2-Allyloxyphenoxy)- 3-isopropylamino-2-propanols dadurch gekennzeichnet.

   dass man aus einer Verbindung der Formel EMI1.1 worin eine der Gruppen X1 und X2 eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe, und die andere Wasserstoff oder eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe ist, die Gruppen X, und/oder X2 unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abspaltet, und, wenn erwünscht die erhaltene freie Verbindung in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II, worin nur eine der Gruppen X1 oder X2 für eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe und die andere für Wasserstoff steht, die Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung der Gruppen X1 oder X2 in Form der entsprechenden Säuren HX1 bzw. HX2 erfolgt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels erfolgt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches MitteI ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydroxid verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass aus einem Ausgangsmaterial der Formel II, worin beide Gruppen X, und X2 für eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe stehen, beide Gruppen X1 und X2 in Gegenwart eines Metalls unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abgespalten werden.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Übergangsmetall verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls verkupfertes Zink verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung in einem Lösungsmittel vornimmt.

    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1 -(2-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propa- nols und Salzen davon. welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI1.2 worin eine der Gruppen X1 und X2 eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe, und die andere Wasserstoff oder eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist, die Gruppen X1 und/oder X2 unter Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen abspaltet, und, wenn erwünscht,

    die erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

    Eine veresterte Hydroxygruppe ist eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Demnach stellt eine veresterte Hydroxygruppe insbesondere Chlor, Brom oder Jod, in erster Linie jedoch Chlor oder Brom dar.

    Für den Fall, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II nur eine der Gruppen X1 oder X2 für eine veresterte Hydroxygruppe steht, erfolgt nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Bildung der Doppelbindung zwischen den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung der Gruppen X1 oder X2 in Form der entsprechenden Säuren HX1 bzw. HX2. Diese Abspaltung wird in Gegenwart eines basisch reagierenden Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, z.B.

    eines Alkalimetall-niederalkanolats, in Gegenwart, aber gegebenenfalls auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn notwendig, unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa + 20 C bis etwa + 1500 C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

    Als Lösungsmittel kommen z. B. solche polaren Charakters, wie etwa Niederalkanole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, etwa Methanol oder Äthanol aliphatische oder cycloaliphatische Niederalkanole mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Aceton oder Cyclohexanon, ferner ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Gemische solcher Lösungsmittel, in Betracht.

    Für den Fall, dass in einem Ausgangsstoff der Formel II beide Gruppen X1 und X2 für eine veresterte Hydroxygruppe stehen, erfolgt nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Bildung der Doppelbindung zwischen den diese Gruppen bindenden benachbarten Kohlenstoffatomen durch Abspaltung dieser beiden Gruppen. Diese Abspaltung erfolgt z.B.

    in Gegenwart eines geeigneten Metalls, etwa eines Ubergangsmetalls, z. B. von Kupfer oder gegebenenfalls verkupfertem Zink. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. z. B. eines solchen iner **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.