CH639077A5

CH639077A5 - Benzimidazolcarbammati antielmintici.

Info

Publication number: CH639077A5
Application number: CH410378A
Authority: CH
Inventors: Paolo Piccardi; Giovanni Confalonieri; Pier Giuseppe Ramella; Lino Da Col
Original assignee: Montedison Spa
Priority date: 1977-04-20
Filing date: 1978-04-17
Publication date: 1983-10-31
Also published as: NZ187003A; DK166278A; DK154076C; AR219526A1; FR2387965B1; ZA782250B; DE2816694A1; NL7804049A; AU520133B2; DE2816694C2; BR7802445A; IE46869B1; DK154076B; SE7804305L; SE444679B; FR2387965A1; GB1581517A; CA1104142A; BE866195A; AU3519378A

Description

La presente invenzione si riferisce a nuovi benzimidazol--carbammati sostituiti nella posizione 5 (6).

Più precisamente si riferisce a nuovi benzimidazol-car-bammati sostituiti nella posizione 5 (6), al loro metodo di preparazione e al loro impiego, in adatti formulati, per combattere parassiti intestinali, polmonari ed epatici degli animali, in particolare elminti.

io I benzamidazoli 5 (6) sostituiti sono noti in letteratura ed è noto altresì la loro azione antielmintica (cfr. ad esempio le domande di brevetto tedesche 2 029 637, 2 164 690, i brevetti francesi 1 556 824 e 2 052 988, i brevetti USA 3 010 968 e 3 915 986).

15 Alcuni di questi composti sono entrati in commercio, come ad esempio l'Albendazolo-, l'Ossibendazolo ed il Parben-dazolo della società Smith Kline Co., il Fendendazolo della società Hoechst, l'Oxfendazolo della società Syntex, il Cam-bendazolo ed il Thiabendazole della società Merck, il Me-20 bendazolo della società Jaussen.

Noi abbiamo trovato e formano oggetto della presente invenzione, nuovi benzimidazolocarbammati sostituiti in posizione 5 (6) di formula generale:

CCI 2»CH- ( CH2-CH2 ) n-CH2- X-,

,-NH- COOCH

3

(I)

30

in cui:

X = S; SO n = 0; 1; 2.

I benzimidazolcarbammati rispondenti alla formula ge-35 nerale I, e in particolare quelli in cui n = 0 e 1 e X = S e SO hanno dimostrato azione antielmintica per elminti gastrointestinali spesso superiore a quella dei composti noti; e inoltre, un'attività anche su elminti polmonari che è inesistente, o rara, o debole in composti noti, in cui il sosti-40 tuente in posizione 5 (6) è un gruppo alchilico o fenilico legato all'anello benzimidazolico direttamente o tramite un ponte di zolfo, di ossigeno, o un gruppo CO, come appare dalla tabella I.

I nuovi benzimidazolcarbammati oggetto della presente 45 invenzione sono stati preparati con la seguente serie di reazioni [in cui R rappresenta il gruppo CCI2 = CH(CH2--CHzioni [in cui R rappresenta il gruppo

CC12 = CH(CH2-CH2)I1-CH2-]

or 2 io

. J '+ CHg-CONHBr >' w

> or \

NH.SCN 4-

rN°Z+CH3 C0NH2

NO,

+ NH.Br ♦

SCN

639077

n°J l^ViC" VçJO

SCN

SNa

>- R

SCH,

^C-NH-COOCH3

4)

r f T-" '

or iivw-Jor ™ic.h3.

C00 H

Le reazioni 1 e 2 possono essere condotte senza isolare la p.bromo-o-nitroanilina formatasi. La riduzione del solfo-cianato della o-nitroanilina con NaBH4 porta direttamente al sale alcalino del mercaptano che viene fatto direttamente reagire con l'alogenuro di dicloro-alchilene. La nitro-anilina--4-dicloroalchilen-sostituita viene ridotta con idrosolfito di sodio alla fenilendiammina corrispondente: quindi la si fa reagire con 1,3-bis-dimetossi-carbossil-S-metil-isotiourea per dare il benzimidazol-carbammato 5 (6) sostituito che, per ossidazione con acido m.cloroperbenzoico dà il solfossido, come mostra la reazione 5.

Le infezioni elmintiche sensibili ai benzimidazol-carbam-mati sono principalmente quelle intestinali di animali di allevamento ad alta importanza economica: la massima parte dei prodotti agisce pure sulle infezioni polmonari ed epatiche da elminti.

Fra i composti più attivi ricordiamo: — il 5 (6)-[(3,3-dicloroprop-(2)-en-(l)-il)-tio]-benzimida-zol-2-metilcarbammato avente le seguenti caratteristiche:

■COOQH +

p.f. = 200-202°C - solido bianco 50 analisi elementare:

trovato: C 43,36 H 3,32 N 12,58 teorico: C 43,38 N 3,34 N 12,65 puro alla cromatografia in strato sottile (t.l.c.)

— il 5 (6)-[3,3-dicloroprop-(2)-en-(l)-il]-solfossido del 55 benzimidazol-2-metilcarbammato avente le seguenti caratteristiche:

p.f. = 280°C dee. solido bianco rosato puro alla t.l.c. (assenza di precursore non ossidato).

— il 5 (6)-[(5,5-dicloropent-(4)-en-(l)-il)tio]-benzimida-50 zol-2-metilcarbammato avente le seguenti caratteristiche:

p.f. = 183-185°C solido biancastro analisi elementare:

trovato: C 46,39 H 4,24 N 11,57 teorico: C 46,66 H 4,22 N 11,66 65 puro alla t.l.c.

— il 5 (6)[5,5-dicloropent-(4)-en-(l-)-il]-solfossido del benzimidazol-2-metilcarbammato avente le seguenti caratteristiche:

639077

4

p.f. = 190°C solido bianco gialliccio puro alla t.l.c. esente da precursore non ossidato.

— il 5 (6)-[(7,7-dicloroept-(6)-en-(l)-il)-tio]-benzimida-zol-2-metilcarbammato avente le seguenti caratteristiche: p.f. = 154°C solido bianco rosato analisi elementare:

trovato: C 49,60 H 4,70 N 10,80 teorico: C 49,48 H 4,89 N 10,82 Tutti i prodotti sopra elencati hanno mostrato spettro di RMN, di massa e IR coerenti con la formula.

L'attività dei composti è stata studiata in particolare nella pecora contro gli elminti gastroenterici del genere Oster-tcigia sp., Oesophagostomum sp., Trichostrongylus sp. Alcuni composti (ad esempio quelli dei numeri 2 e 3 della tabella I) si sono dimostrati attivi nei riguardi di platelminti del tipo Dyctocaulus.

L'attività riguardo agli elminti studiati varia molto da composto a composto. Alcuni ad esempio sono attivi su Fasciola epatica, altri su Moniezia.

Nella tabella I sono riepilogati i risultati di una serie s dì prove su elminti nematodi e cestodi della pecora, effettuate con i prodotti oggetto della presente invenzione a confronto con una serie di derivati benzimidazolici di uso corrente.

I farmaci riportati in tabella sono stati somministrati per io via orale sospesi in acqua alla dose di 5 e 2,5 mg/kg in pecore con elminti intestinali (Ostertagia sp., Oesophagostomum sp., Trichostrongylus sp.) polmonari (Dyctiocaulus sp.) e cestodi (Moniezie). Le feci sono state raccolte per 48 ore dopo il trattamento ed esaminate sia per gli elminti che per 15 la diminuzione delle uova deposte. Inoltre, 48 ore dopo il trattamento, le pecore sono state sacrificate per valutare la percentuale d'egli elminti eliminati.

Composti di formula generale:

TABELLA I R

NH—COOCH,

N.

R =

Ostertagia Oesophagostomum Trichostrongylus

5 mg/kg 2,5 mg/kg

Dictocaulus

Moniezia

Fasciola epatica

5 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg

1

-s-ch2-ch=cc12

100

—

2

-s0-ch2-ch=cc12

100

—

100

3

-s-(ch2)3-ch=cc12

100

—

4

-s0-(ch2)3-ch=cc12

100

50

20

—

50

5

-s-(ch2)5-ch=cc12

100

80

100

80

100

—

6

-s0-(ch2)5-ch=cc12

100

80

50

60

20

70

Albendazolo

-s-ch2-ch2-ch2

80

20

60

—

70

—

50

Oxibendazolo

Perbendazolo

-o-ch2-ch2-ch3

-s-0

Oxfendazolo -SO- ® Mebendazolo -CO- ®

attivo solo a dosi >

100

attivo solo a dosi >

50

70

100

50

40

50

60

100

50

richiede dosi maggiori 50

80 20

Cambendazolo -CO-CH;

CH3

CH,

attivo solo a dosi >

50

80 10

Parbendazolo -CH2-CH2-CH2-CH3

Tiabendazolo [ O

4

H

attivo solo a dosi >

attivo solo a 50

mg/kg

20

50

Nota: — = inattivo

5

639 077

La somministrazione agli animali può essere realizzata con uno degli usuali metodi veterinari per il trattamento antielmintico, per via orale sotto forma di boli, compresse, sospensione («liquidi drench»), polvere, pasta o per via parenterale sotto forma di liquido iniettabile.

Animali di piccolo peso sono trattati con dosi dell'ordine di pochi milligrammi, mentre animali di peso maggiore, come ruminanti, pecore, cavalli, possono richiedere dosi dell'ordine del grammo per ogni soggetto.

È possibile somministrare dosi singole ripetute 1-2 volte fino ad un massimo di 5 volte al giorno, per realizzare la completa disinfestazione degli animali.

In pratica il composto attivo viene solitamente formulato con un veicolante di uso veterinario oppure direttamente nel mangime. In questo caso il composto attivo può essere mescolato o disperso in uno dei componenti il mangime stesso, oppure introdotto nel mangime sotto forma di capsule o di compresse facilmente ingeritali; le capsule possono essere di gelatina sia rigida che mobida. II veicolante può essere anche un diluente o eccipiente farmaceutico del tipo usualmente impiegato nella formulazione dei medicinali; prodotti facilmente disponibili sono, ad esempio: amido di mais, «terra alba» (di composizione CaS04. 2H20, che si presenta come una polvere fine costituita da gesso), lattosio, saccarosio, calcio fosfato, gelatina, acido stearico, stea-rato di magnesio, destrina, agar, pectine ecc.

Il modo di somministrazione può essere molto vario e dipende dalle esigenze specifiche ed, in particolare, dalle apparecchiature disponibili.

Per la somministrazione orale del farmaco è spesso utile disporre di una formulazione liquida realizzabile come emulsione, sospensione o soluzione sia in acqua che in liquidi organici adatti, ad esempio olio di arachidi.

Allo scopo di meglio illustrare l'invenzione vengono forniti i seguenti esempi.

Esempio 1

Preparazione della 4-[-(3,3-dicloroprop-2-en-l-il)-tio]-2--nitro-anilina

A temperatura ambiente si miscelano sotto moderata agitazione 51,2 millimoli di 2-nitro-4-tiociano-anilina sciolto in 25 cc di dimetilformamide (DMP) e 54 millimoli di sodio-boroidruro sciolto in 25 cc di DMF. La temperatura sale in modo autogeno fino a 30-35°C. Si mantiene la miscela in agitazione per 1 ora a temperatura ambiente (15-20°C) e quindi si immettono 66 millimoli di 1,1,3-tricloropropene (1) regolando l'alimentazione in modo da mantenere la temperatura inferiore a 25°C. Terminata l'aggiunta si riscalda per 3 ore a 100°C. La massa di reazione viene quindi raffreddata e versata in acqua sotto forte agitazione. Si estrae quindi con cloroformio; gli estratti organici vengono riuniti, seccati su Na2S04 ed il solvente allontanato sotto vuoto. La resa in prodotto grezzo così ottenuto è dell'85 % ed il prodotto può essere utilizzato direttamente per la sintesi successiva. Un prodotto con purezza superiore al 93 % è stato ottenuto con resa complessiva del 75 % operando una cristallizzazione da CHjOH (p.f. 102-104°C).

Esempi 2 e 3

Con lo stesso metodo dell'esempio 1 sono stati ottenuti i derivati seguenti con le rese indicate:

4-[(5,5-dicloro-pent(4)-en-(l)-iI)-tio]-2-nitro-anilina resa = 80%.

4[(7,7-dicloro-ept.-(6)-en-(l)-il)-tio]-2-nitro-anilina resa = 85%.

Esempio 4

Preparazione della 4-[(3,3-dicloroprop~(2)-en-(l)-il)-tio]--orto-fenilendiammina

Si sospendono 34,4 millimoli di 4-[(3,3-dicloropropenil)--tioJ-2-nitroanilina in 340 cc di miscela 1:1 voi. metanolo-acqua contenente 43 g di Na2S204. La reazione di riduzione del nitrogruppo avviene in tempi molto brevi (10-15') come si constata tramite la cromatografia in strato sottile. Completata la riduzione, si allontana sotto vuoto il metanolo e parte dell'acqua ottenendo una sospensione oleosa che viene estratta con cloroformio. Gli estratti organici, essiccati con Na2SÖ4 anidro, ed evaporato sotto vuoto il solvente, forniscono, con rese praticamente quantitative, la diammina grezza (olio denso intensamente colorato) che viene direttamente utilizzato per il successivo passaggio.

Esempio 5

Preparazione del 5 (6)-[(3,3-dicloroprop-(2)-en-(l)-il)-tio]--Benzimidazol-2-carbammato

Si disperdono in 20 cc di miscela Etanolo - Acqua -Acido acetico (40:40:1), 16 millimoli di 4-[(3,3-dicloropro-penil)-tio]-o . fenilendiammina e 18 millimoli di 1,3 metossi-carbonil-metilisotiourea. La miscela viene lasciata a riflusso per 4 ore. Si filtra quindi il solido formatosi nel mezzo di reazione e lo si ricristallizza da metanolo e cloroformio 1:1 ottenendosi così il benzimidazol carbammato voluto (resa 50% p.f. 202-204°C). Tempi di reazione superiori permettono di ottenere rese superiori.

Esempio 6

Preparazione del 5 (6)-[(3,3-dicloroprop.-(2)-en-(l)-il]--solfossido del benzimidazol-2-carbammato di metile

In una miscela costituita di cloroformio (400 cc) metanolo (100 cc) ed acido acetico (2 cc) si sciolgono 2,39 millimoli di tioetere ottenuto con il metodo descritto nell'esempio 5. Si raffredda a 0°C la soluzione e si aggiungono quindi 2,51 millimoli di acido di m-cloroperbenzoico. Dopo 1 ora la reazione è completa, come evidenzia l'analisi alla cromatografia in strato sottile [gel di silice. Eluente : miscela di CHClj (3), CH3COOCeH5(2), CH3OH(l)].

Si lava la soluzione organica con 150 cc di soluzione acquosa satura di NaHC03; la fase cloroformica così ottenuta viene essiccata su Na2S04 e tirata a secco ed il solvente evaporato sotto vuoto. Si ottiene così un residuo oleoso che ripreso con metanolo cristallizza fornendo il solfossido grezzo con rese quantitative. La cristallizzazione del prodotto grezzo da metanolo fornisce il prodotto puro con rese dell'85% (p.f. 180°C dee.).

Esempi 7-9

Operando come descritto negli esempi 4-5 e partendo dalla 5 (6)-[5,5-dicloro-pent-(4)-en-( 1 )-il)tio]-2-nitro-anilina o dalla 4-[(7,7-dicloro-ept-(6)-en-(l)-il)tio]-2-nitro-aniIina si sono ottenuti rispettivamente il 5 (6)-[(5,5-dicloro-pent-(4)--en-(l)-il-tio]-benzimidazol~2-carbammato di metile (p.f. 183-185°C) eil 5 (6)-[7,7-dicIoro-ept-(6)-en-(l)-il)tio]-benzimid-azol-2-carbammato di metile (p.f. 154°C).

Da questi tio-composti, per reazione con quantità equi-molecolari di acido m.cloroperbenzoico si ottengono i rispettivi solfossidi aventi le seguenti caratteristiche:

5 (6)-[5,5-dicloro-pent-(4)-en-(l)-il]-solfossido del benz-imidazol-2-metiIcarbammato (p.f. = 190°C).

5 (6)-[7,7-dicloro-ept-(6)-en-(l)-il]-solfossido del benz-imidazol-2-metilcarbammato.

5

10

ìs

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

V

Claims

§35 077
2. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall'essere il 5(6) [(3,3-dicloroprop-(2)-en-(l)-il-tio]-benz-imidazol-2-metilcarbammato.

2

RIVENDICAZIONI 1. Benzimidazol (2)-metilcarbammati 5(6) sostituiti di formula generale:

CCIrCH-(CH2-CH2)n-CH2-X-,

HHCOOCH.

a)

m cui:

X = S; SO r = 0; 1; 2.
3. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall'essere il 5(6) [3,3-dicloroprop-(2)-en-(l)-il]-solfossido del benzimidazol-2-metilcarbammato.
4. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall'essere il 5(6) [(5,5-dicloropent-(4)-en-(l)-il-tio]-benz-imidazol-2-metilcarbammato.
5. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall'essere il 5(6) [5,5-dicloropent-(4)-en-(l)-il]-solfossido del benzimidazol-2-metilcarbammato.
6. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dall'essere il 5(6) [(7,7-dicloroept-(6)-en-(6)-il)-tio]-benz-imidazol-2-metilcarbammato.
7. Processo per ottenere i composti della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire il mercaptato alcalino della ortonitroanilina con un alogenuro di formula generale:

Alo-CH,-(CH2-CH2),rCH = CC12,

in cui Alo = Alogeno en = 0; 1; 2, per dare la 4-[(w,w--dichloro-alchyHw-1 )-en-( 1 )-il-tio] -orto-nitro-anilina; questa viene ridotta con idrosolfito alla corrispondente fenilen-diam-mina che, a sua volta viene fatta reagire con 1,3-bis-di-metos-sicarbossil-S-metil-isotiourea per dare i tioli di formula generale I in cui X = S.
8. Processo per ottenere composti di formula I caratterizzato dal fatto che si procede secondo la rivendicazione 7, dove X = S, ossidando i tioli con acido m-cloroperbenzoico o altri ossidanti adatti per dare i composti di formula I in cui X = SO.
9. Composizioni antielmintiche contenenti come principio attivo i composti descritti nella rivendicazione 1.