CH638204A5

CH638204A5 - Process for preparing oxothia compounds

Info

Publication number: CH638204A5
Application number: CH376277A
Authority: CH
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Pier Giorgio Dr Ferrini; Richard Dr Goeschke; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-03-24
Filing date: 1977-03-24
Publication date: 1983-09-15
Also published as: CH638199A5; CH638200A5

Abstract

The invention relates to a process for preparing oxothia compounds of the formula <IMAGE> in which Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulphur, R1 represents optionally substituted, monocyclic monooxaaryl or monothiaaryl, and R2 denotes hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and salts thereof, characterised in that, in a compound of the formula, <IMAGE> a group of the formula -C(=X)-N(R1)(R2) (Ia) is introduced. The compounds which can be obtained in accordance with the process are suitable for use as analgesics, antiinflammatory agents, uricosuric agents and thrombolytic agents.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxothiaverbindungen, d.h. von 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen der Formel The invention relates to a process for the preparation of oxothia compounds, i.e. of 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene compounds of the formula

M ß-1 M ß-1

Ph ÇH—C—(I), Ph ÇH — C— (I),

\>° \ \> ° \

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen-rest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Ri gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Monooxa- oder Monothia-aryl darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer Salze. wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulfur, Ri represents optionally substituted monocyclic monooxa- or monothia-aryl, and R2 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and their salts.

Die obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbin-dungen können auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-Verbindungen, vorliegen. The above 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene compounds can also be used in tautomeric form, i.e. as 2-hydroxy-benzo [b] thiophene compounds.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. In connection with the present description, organic radicals and compounds denoted by “lower” contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl. An aliphatic hydrocarbon radical is, in particular, lower alkyl, furthermore lower alkenyl or lower alkynyl.

Substituenten des Restes Ri, wie auch des 1,2-Phenylenre-stes Ph sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Restes Ri auch durch gegebenenfalls, z.B. wie vorstehend angegeben, substituiertes l,3-Butadien-l,4-ylen, d.h. unter Ankondensa-tion eines aromatischen Restes und unter Bildung eines bicy-clischen, insbesondere eines benzo-kondensierten Restes, substituiert sein kann. Substituents of the radical Ri, as well as of the 1,2-phenylene radical Ph are, among others. Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl or nitro, two adjacent carbon atoms of the radical Ri also being optionally, e.g. substituted 1,3-butadiene-1,4-ylene as indicated above, i.e. with condensation of an aromatic radical and with the formation of a bicyclic, in particular a benzo-condensed radical.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, während Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. Propargyl, ist. Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, while lower alkenyl e.g. Allyl or methallyl, and lower alkynyl e.g. Propargyl, is.

Monocyclisches Monooxa- oder Monothiaaryl ist z.B. Furyl, wie 2-Furyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl. Monocyclic monooxa or monothiaaryl is e.g. Furyl, such as 2-furyl, or thienyl, such as 2-thienyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-propyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyl. Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy or isobutyl.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom. Halogen is primarily halogen with an atomic number up to 35, i.e. Fluorine, chlorine or bromine.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, IIa und IIb des Periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z.B. mit Morpholin, Thiomor-pholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diäthylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxy-benzo[b]thiophenform heraus. Salts of compounds of formula I are primarily pharmaceutically usable salts with bases, especially metal or ammonium salts. Metal salts are primarily metal salts derived from metals of groups Ia, Ib, IIa and IIb of the periodic element system, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium, magnesium, calcium, zinc or copper salts. Ammonium salts are especially salts with secondary or tertiary organic bases, e.g. with morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, dimethylamine or diethylamine or triethylamine, but secondly also salts with ammonia. Salt formation with compounds of the formula I is likely to take place from the tautomeric 2-hydroxy-benzo [b] thiophene form.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirkungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test, als auch an der Ratte im Essigsäure-Writhing-Test analog der von Krupp et al., Schweiz, med. Wsch., Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Zusätzlich weisen sie antiinflammatorische Wirkungen auf, die z.B. im Kaolinödem-Test an der Ratte analog der von Menassé und Krupp, Toxicol. Appi. Pharmacol. Bd. 29, S. 389 (1974) beschriebenen Methode in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. In vitro hemmen diese Verbindungen ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0,1-50 jil/ml (Methode: White und Glassmann, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, S. 123 (1974). Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z.B. im Phenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189, S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als periphere Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese, oder als Antiphlogistika, z.B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beeinflussung traumatischer Entzündungsund Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht, verwendet. The new compounds show valuable pharmacological properties. In the foreground of the spectrum of activity are peripheral analgesic effects, which are analogous to that of Krupp et al., Switzerland, med. On the mouse in the phenyl-p-benzoquinone writhing test and on the rat in the acetic acid writhing test. Wsch., Vol. 105, p. 646 (1975), described method in doses of about 1 to about 100 mg / kg p.o. can be demonstrated. In addition, they have anti-inflammatory effects, e.g. in the kaolin edema test on the rat analogous to that of Menassé and Krupp, Toxicol. Appi. Pharmacol. Vol. 29, p. 389 (1974) described in doses of about 30 mg / kg to about 100 mg / kg p.o. can be demonstrated. In vitro, these compounds also remarkably inhibit the prostaglandin synthetase system in doses of 0.1-50 ml / ml (method: White and Glassmann, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, p. 123 (1974). Furthermore they have uricosuric effects, for example in the phenol red excretion test, analogous to the method described by Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., vol. 189, p. 129 (1971), in doses of about 100 mg / kg po The compounds are therefore used as peripheral analgesics, for example for the treatment of pain conditions of various origins, or as anti-inflammatories, for example for the treatment of arthritic inflammation, or for influencing traumatic inflammation and swelling conditions, and as uricosurics, for example for the treatment of gout.

Die neuen Verbindungen zeigen ebenfalls antithrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 3 mg/kg bis etwa 30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Sie können deshalb auch als Thrombolytika verwendet werden. The new compounds also show antithrombotic effects on rabbits in experimental pulmonary embolism analogous to the method described by Silver et al., Science, Vol. 183, p. 1085 (1974), in doses of about 3 mg / kg to about 30 mg / kg po can be demonstrated. They can therefore also be used as thrombolytics.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff oder in zweiter Linie für Schwefel steht, Ri einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten, gegebenenfalls Benzo-enthaltenden 5-gliederigen Oxa- oder Thiarest, insbesondere entsprechendes Furyl, Thienyl, Benzofuryl oder Benzothienyl, darstellt, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the formula I, in which Ph represents 1,2-phenylene optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, X represents oxygen or secondarily represents sulfur, Ri represents a 5-membered oxa or thi radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, in particular corresponding furyl, thienyl, benzofuryl or benzothienyl, and R2 represents hydrogen or lower alkyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Furyl, z.B. 2-Furyl, oder Thienyl, z.B. 2-Thienyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff oder in zweiter Linie für Niederalkyl, z.B. Methyl, steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of formula I, wherein Ph optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, lower alkoxy, e.g. Methoxycarbonyl, carboxy, halogen with atomic numbers up to 35, i.e. Represents fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl substituted 1,2-phenylene, X represents oxygen, Ri optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, substituted furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2-thienyl, and R2 is hydrogen or secondarily lower alkyl, e.g. Methyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wobei sich solche Substituenten in erster Linie in 5-und/oder 6-Stellung des 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenrings befinden, X für Sauerstoff steht, Ri gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Furyl, z.B. 2-Furyl, oder Thienyl, z.B. 2-Thienyl, bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht. The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of formula I, wherein Ph is 1,2-phenylene, optionally substituted by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen with atomic numbers up to 35, e.g. Fluorine or chlorine, may be substituted, such substituents being primarily in the 5- and / or 6-position of the 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene ring, X is oxygen, Ri optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, substituted furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2-thienyl, means and R2 represents hydrogen.

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel The new compounds can be prepared according to the invention by using a compound of the formula

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

638204 638204

XP XP

(II) (II)

mit einer Verbindung der Formel I with a compound of formula I.

X = C - N' I X = C - N 'I

R R

<"1 <"1

(III), (III),

worin Ro für eine verätherte oder durch eine starke Mineralsäure veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R£ die Bedeutung von Rz hat, oder worin Ro und R? zusammen eine Bindung bilden, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. in which Ro represents an etherified or by a strong mineral acid esterified hydroxy group or an optionally substituted amino group, and R £ has the meaning of Rz, or in which Ro and R? together form a bond, reacted and, if desired, converting a free compound of the formula I obtained into a salt or an obtained salt into the free compound.

Das 2-0x0-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Ausgangsmate-rial der Formel II kann auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-Verbindung, vorliegen. The 2-0x0-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene starting material of the formula II can also be used in tautomeric form, i.e. as a 2-hydroxy-benzo [b] thiophene compound.

Eine verätherte Hydroxygruppe Ro ist vorzugsweise durch einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Halogennieder-alkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro enthaltendes Phenyl veräthertes Hydroxy, und stellt z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, oder Phenyloxy dar, während eine durch eine starke Mineralsäure verestert Hydroxygruppe in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet. Eine substituierte Aminogruppe enthält einen und vorzugsweise zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl und/oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Phenyl als Substituenten und stellt z.B. Niederalkylamino, wie Methylamino oder Äthylamino, Diniederalkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Phenylamino und vorzugsweise Diphenylamino dar, wobei der Phenylrest gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituiert sein kann. Eine disubstituierte Aminogruppe Ro kann jedoch auch für den Rest der Formel -N(Ri)(R2) stehen. An etherified hydroxy group Ro is preferably by an optionally substituted hydrocarbon residue such as lower alkyl, e.g. Methyl or ethyl, or halo-lower alkyl, e.g. 2,2,2-trichloroethyl, and hydroxy etherified primarily by optionally substituted phenyl, such as lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or nitro, and represents e.g. Lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, halogen lower alkoxy e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, or phenyloxy, while a hydroxyl group esterified by a strong mineral acid primarily means halogen, in particular chlorine. A substituted amino group contains one and preferably two optionally substituted hydrocarbon radicals, such as lower alkyl and / or optionally, e.g. as indicated above, substituted phenyl as a substituent and e.g. Lower alkylamino, such as methylamino or ethylamino, di-lower alkylamino, such as dimethylamino or diethylamino, or phenylamino and preferably diphenylamino, the phenyl radical optionally being, e.g. by lower alkyl such as methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. Fluorine, chlorine or bromine, and / or nitro, can be substituted. However, a disubstituted amino group Ro can also represent the rest of the formula -N (Ri) (R2).

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen. Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere Alkalimetallsalz-bildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder -amide, sowie alkalimetallorganische Verbindungen, wie entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Phenylverbindungen, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Tri-niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, heterocyclische tertiäre Basen, insbesondere vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, oder quaternäre Basen, wie Tetraniederalkylammonium- oder Tri-niederalkylphenylniederalkyl-ammoniumhydroxide. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmittel der Formel II in anionischer, d.h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel III. The above reaction is usually carried out in the presence of a basic agent such as a corresponding inorganic or organic agent. The inorganic bases are primarily salt, in particular alkali metal salt-forming agents, such as alkali metal hydrides or amides, and also alkali metal organic compounds, such as corresponding lower alkanolates, furthermore corresponding lower alkyl or phenyl compounds, e.g. Sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butoxide, n-butyllithium or phenyllithium. Suitable organic bases are primarily amines, such as tertiary amines, preferably tri-lower alkylamines, e.g. Triethylamine, heterocyclic tertiary bases, especially of the pyridine type, e.g. Pyridine, or quaternary bases, such as tetraniederalkylammonium or tri-lower alkylphenyl lower alkyl ammonium hydroxides. In the presence of the base, the starting agent of formula II comes in anionic, i.e. in salt form, for reaction with the starting material of formula III.

Letztere sind der Formel III entsprechende Carbaminsäu-reester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Isocya-nate, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. The latter are carbamic acid esters corresponding to formula III, carbamic acid halides, ureas and isocyanates, and the corresponding sulfur compounds.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa — 10°C bis etwa + 120°C, in einem geschlossenen 5 Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about -10 ° C to about + 120 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.

Die schrittweise Einführung einer Gruppe der Formel -C(=X)-N(Ri)(R2) (Ia) in ein Ausgangsmaterial der Formel II kann so durchgeführt werden, dass man eine Ver-lo bindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel Ro-C(=X)-Rq (IV), worin R£ und R£ unabhängig voneinander für eine verätherte oder durch eine starke Mineralsäure veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel The gradual introduction of a group of the formula -C (= X) -N (Ri) (R2) (Ia) into a starting material of the formula II can be carried out in such a way that a compound of the formula II is linked to a compound of the formula Ro-C (= X) -Rq (IV), in which R £ and R £ independently of one another represent an etherified or esterified by a strong mineral acid hydroxy group, and a compound of the formula available as an intermediate

Ph- Ph-

20 20th

_/ _ /

X X

11 c :h—C—R 11 c: h-C-R

[ c [c

'=0 '= 0

(IIa) (IIa)

mit einem Amin der Formel R1-HN-R2 (V) behandelt und 25 gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. Verätherte oder durch eine starke Mineralsäure veresterte Hydroxygruppen RjJ und R„ haben z.B. die oben für den entsprechenden Rest Ro gegebenen Bedeutungen und 30 sind z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z.B. Diniederalkylcarbonate, z.B. Diäthyl- oder Diphenylcar-bonat, Phosgen oder Halogenameisensäureniederalkylester, 35 z.B. Chlorameisensäureisobutylester, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel IIa mit einer Verbindung der Formel IV wird üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer der obengenannten, z.B. eines Alkalimetallhydrides 40 oder eines Triniederalkylamins durchgeführt. Üblicherweise wird ein Zwischenprodukt der Formel IIa nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin der Formel V umgesetzt. treated with an amine of the formula R1-HN-R2 (V) and, if desired, converting a free compound of the formula I obtained into a salt or a salt obtained into the free compound. Hydroxy groups RjJ and R "etherified or esterified by a strong mineral acid have e.g. the meanings and 30 given above for the corresponding radical Ro are e.g. Lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, further optionally substituted phenyloxy, or halogen, e.g. Chlorine. Suitable compounds of formula IV are e.g. Lower alkyl carbonates, e.g. Diethyl or diphenylcarbonate, phosgene or lower alkyl haloformate, 35 e.g. Isobutyl chloroformate and the corresponding sulfur compounds. The reaction of the starting material of formula IIa with a compound of formula IV is usually carried out in the presence of a base such as one of the above, e.g. an alkali metal hydride 40 or a tri-lower alkylamine. Usually, an intermediate of formula IIa is not isolated, but is reacted directly with the amine of formula V.

Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn 45 notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa — 10°C bis etwa + 120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt. The above process steps are carried out in the absence or presence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about -10 ° C to about + 120 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere carried out.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich 50 bekannter Weise hergestellt werden. Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man ein von einem gegebenenfalls wie für Ph angegeben substituierten Cyclohexanon abgeleitetes Enamin mit einem Cyanessigsäureester in Gegenwart von Schwefel umsetzt, den 55 erhaltenen 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäureester an der Aminogruppe acyliert, das Reaktionsprodukt mit Schwefel dehydriert und den erhaltenen 2-Acylamino-benzothiophen-3-carbonsäureester mit Natronlauge behandelt, oder indem man ein entsprechendes Benzot-60 hiophen mit Butyllithium in die 2-Lithiumverbindung überführt, diese mit Borsäuretributylester umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasserstoffperoxid oxydiert. Ein insbesondere zur Herstellung von halogensubstituierten Verbindungen der Formel II geeignetes Verfahren besteht darin, 65 dass man einen entsprechenden Benzothiophen-2-carbon-säureester mit Hydrazin in das Säurehydrazid überführt, dieses mit salpetriger Säure zum Azid umsetzt, dieses zum Isomcyanat umlagert, das Isocyanat durch Alkoholyse in das The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se. Starting materials of the formula II can be obtained, for example, by reacting an enamine derived from a cyclohexanone optionally substituted as indicated for Ph with a cyanoacetic acid ester in the presence of sulfur, the 55 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophene-3 obtained carboxylic acid ester acylated on the amino group, the reaction product dehydrated with sulfur and the resulting 2-acylamino-benzothiophene-3-carboxylic acid ester treated with sodium hydroxide solution, or by converting a corresponding benzot-60 hiophene with butyllithium into the 2-lithium compound, reacting it with tributyl borate and oxidizes the reaction product with hydrogen peroxide. A process which is particularly suitable for the preparation of halogen-substituted compounds of the formula II consists in 65 converting a corresponding benzothiophene-2-carboxylic acid ester with hydrazine into the acid hydrazide, converting it with nitrous acid to the azide, rearranging it to the isomocyanate, and the isocyanate Alcoholysis in that

5 5

638204 638204

Urethan überführt, dieses zur Carbaminsäure hydrolisiert, diese decarboxyliert und das erhaltene 2-Iminobenzothio-phen hydrolisert. Urethane transferred, this hydrolyzed to carbamic acid, this decarboxylated and the resulting 2-iminobenzothiophene hydrolyzed.

Verbindungen der Formel III können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln R£-C(=X)R;S (IV) und HNRi R2 (V). Compounds of formula III can e.g. are prepared by reacting compounds of the formulas R £ -C (= X) R; S (IV) and HNRi R2 (V).

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird. The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions or is used in the form of a derivative thereof, optionally a salt.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblütern, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warm-blüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. The compounds of formula (I) and their salts obtainable according to the invention can be used in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations are those for enteral, such as oral, rectal or parenteral administration or for topical or local use on warm-blooded animals, which contain the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutically usable carrier material. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Die pharmazeutischen Präparate sind beispielsweise solche in Elixier-, Ärosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppo-sitorien oder Ampullen. The new pharmaceutical preparations contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of the active ingredient. The pharmaceutical preparations are, for example, those in elixir, aerosol or spray form or in unit dose form, such as coated tablets, tablets, capsules, suppositories or ampoules.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. The pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes.

Präparate zur oralen Anwendung kann man z.B. erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calcium-phosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogen-phosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymet-hylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Algin-säure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthyleng-lykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetyl-cellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcelluloseph-thalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. Preparations for oral use can be e.g. obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary after the addition of suitable auxiliaries, to tablets or dragée kernels. Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starch paste using e.g. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, Agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragée kernels are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby one of the things concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, used. Dyes or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Other orally applicable pharmaceutical preparations are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoff kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. As rectally applicable pharmaceutical preparations, e.g. Suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base mass. Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules can also be used, which consist of a combination of the active ingredient with a base material; the base material comes e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing substances, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Creme, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten. Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. for the treatment of the skin lotions and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments (which preferably contain a preservative), for the treatment of the eyes eye drops which contain the contain active compound in aqueous or oily solution, and eye ointments, which are preferably prepared in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powder, which can be obtained by rapid inhalation administered through the nostrils, and nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution, or for local treatment of the mouth, lozenges containing the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavorings are added can be, as well as pastilles, the active substance in an inert mass, for example made of gelatin and glycerin or sugar and gum arabic.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiinflammatorika, Analgetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g. The new compounds obtainable according to the invention can be used as pharmacologically active substances, in particular as anti-inflammatory agents, analgesics, uricosurics, antiallergics and / or thrombolytics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose, which depends primarily on the condition of the organism to be treated and / or on the indication, is from about 300 mg to about 1 g for a warm-blooded animal of about 70 kg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebenen Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in s The following examples illustrate the invention described above; however, they should include these in their scope in s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

638 204 638 204

keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. do not restrict in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

Eine Suspension von 2,4 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 100 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt, wobei die Temperatur unter 15° gehalten wird. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden unter Aussenkühlung 52 g N-(2-Thienyl)-carbaminsäurephenylester, gelöst in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur 16 Stunden nach und giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 200 ml 2n-Salzsäure und 1000 ml Eiswasser aus. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach etwa 2 Stunden kritallisiert. Das kristalline Produkt, das Lösungsmittel einschliesst, wird in 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung viermal mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen vereinigt, auf pH = 1 angesäuert und das Rohprodukt abgenutscht und aus Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert. Man erhält N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarbox-amid vom F. 142-144°C(Zers.). A suspension of 2.4 g of a 50% strength sodium hydride mineral oil dispersion in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise with cooling to a solution of 7.5 g of 2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b] thiophene in 50 ml of hexamethylphosphoric triamide are added, the temperature being kept below 15 °. After stirring for half an hour at room temperature, 52 g of phenyl N- (2-thienyl) carbamate dissolved in 50 ml of triamide of hexamethylphosphoride are added dropwise with external cooling. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and poured into a mixture of 200 ml of 2N hydrochloric acid and 1000 ml of ice water. An oil separates, which crystallizes after about 2 hours. The crystalline product, which includes solvent, is dissolved in 2N sodium hydroxide solution and the solution is washed four times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, the aqueous phases are combined, acidified to pH = 1 and the crude product is filtered off with suction and recrystallized from tetrahydrofuran / ether. This gives N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide with a melting point of 142-144 ° C. (dec.).

Tabletten enthaltend 0,1 g N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo-[b]thiophencarboxamid, werden wie folgt hergestellt: Tablets containing 0.1 g of N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide are produced as follows:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Composition (for 1000 tablets):

Wirkstoff 100,00 g Active ingredient 100.00 g

Lactose 50,00 g Lactose 50.00 g

Weizenstärke 73,00 g Wheat starch 73.00 g

Kolloidale Kieselsäure 13,00 g Colloidal silica 13.00 g

Magnesiumstearat 2,00 g Magnesium stearate 2.00 g

Talk 12,00 g Talc 12.00 g

Wasser q.s. Water q.s.

Das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst. The N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophene-carboxamide is mixed with part of the wheat starch, with the lactose and the colloidal silica and the mixture is passed through a sieve . Another part of the wheat starch is gelatinized with five times the amount of water on the water bath and the above powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed. The plastic mass is pressed through a sieve with a mesh size of approximately 3 mm, dried and the dry granules are again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are mixed in and the mixture obtained is compressed into tablets of 0.25 g.

Beispiel 2 Example 2

0,5 g 2-Oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarbonsäure-äthylester und 0,25 g 2-Thienylàmin werden in 10 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fällt man das Produkt durch portionsweise Zugabe von Äther aus. Man erhält das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid vom Fp. 142-144°C (Zers.). 0.5 g of ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxylate and 0.25 g of 2-thienylamine are boiled under reflux in 10 ml of toluene for 5 hours. After cooling, the product is precipitated by adding ether in portions. The N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxamide of mp 142-144 ° C. (dec.) Is obtained.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarbonsäureäthylester kann folgender-massen hergestellt werden: The ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophenecarboxylate can be prepared as follows:

Zu einer Suspension von 2 g 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen und 2,5 g Diäthylcarbonat in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei 10° entöltes Natriumhydrid, erhalten aus Entölen von 0,6 g der 50%igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach Entfernen des Kühlbades und 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man die Mischung auf ein Gemisch aus 1 Liter Eiswasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure, nutscht ab und wäscht nacheinander mit Eiswasser, Diäthyläther und Hexan. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen, unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Man verdünnt mit 100 ml Diäthyläther, kühlt einige Zeit im Eisbad und nutscht erneut ab. Man erhält so den 2-Oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarbon-säureäthylester. To a suspension of 2 g of 2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene and 2.5 g of diethyl carbonate in 25 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is de-oiled sodium hydride, obtained from de-oiling 0.6 g of 50% Suspension in mineral oil, added. After removing the cooling bath and stirring for 4 hours at room temperature, the mixture is poured onto a mixture of 1 liter of ice water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, filtered off and washed successively with ice water, diethyl ether and hexane. The residue is taken up in 50 ml of acetone, heated under reflux and cooled. It is diluted with 100 ml of diethyl ether, cooled in an ice bath for some time and filtered again. The ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo [b] thiophene carbonate is thus obtained.

Beispiel 3 Example 3

2 g N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid werden in 250 ml Aceton suspendiert und mit 66 ml 2 N Natronlauge versetzt, worauf Lösung eintritt. Man dampft zur Trockene ein, verrührt den Eindampfrückstand zunächst mit Toluol und dann mit Diäthyläther, saugt ab und trocknet. Man erhält das Natriumsalz des N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid, Fp.>280°C. 2 g of N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene-3-carboxamide are suspended in 250 ml of acetone and mixed with 66 ml of 2 N sodium hydroxide solution, whereupon solution occurs. It is evaporated to dryness, the evaporation residue is stirred first with toluene and then with diethyl ether, suction filtered and dried. The sodium salt of N- (2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] thiophene-3-carboxamide, mp> 280 ° C., is obtained.

6 6

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

B B

Claims

638204

2nd

PATENT CLAIMS 1. A process for the preparation of oxothia compounds of the formula wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, X represents oxygen or sulfur, Ri represents optionally substituted monocyclic monooxa- or monothia-aryl, and R2 represents hydrogen or an optionally Substituted aliphatic hydrocarbon radical, and their salts, characterized in that a compound of the formula

Ph CH-,

\ / = 0 (II)

with a compound of the formula

X = C - N (III),

I \ °

wherein Ro stands for an etherified or with a strong mineral acid esterified hydroxy group or an optionally substituted amino group, and R | has the meaning of R2, or in which Ro and R "together form a bond.

2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula III is a carbamic acid ester, a carbamic acid halide, a urea, an isocyanate or a corresponding sulfur compound. ^

3. The method according to claim 1, characterized in that one uses a compound of formula III in which X represents the oxo group.

4. The method according to claim 1, characterized in that converting a free compound of formula I obtained into a salt or a salt obtained in the free compound.

5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, X for Represents oxygen or sulfur, Ri represents a 5-membered oxa or thi radical optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, and R2 represents hydrogen or lower alkyl, and their Produces salts.

6. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph represents 1,2-phenylene optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen with atomic numbers up to 35 or trifluoromethyl, X is oxygen, Ri means optionally substituted by lower alkyl furyl or thienyl and R2 represents hydrogen or lower alkyl, and produces their salts.

7. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is 1,2-phenylene, which may optionally be substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen with atomic numbers up to 35, wherein such substituents are in the 5- and / or 6-position of the 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene ring, X is oxygen, R 1 is furyl or thienyl optionally substituted by lower alkyl, and R 2 is hydrogen, and their salts are prepared.

8. Process for the preparation of oxathia compounds of the formula

Ph C - N

V * ° 2

wherein the variables Ph, Ri, R2 and X have the meanings given in claim 1, characterized in that a compound of the formula II with a compound of the formula Ro-C (= X) -R ° (IV), in which R * and R £ independently of one another represent an etherified or esterified by a strong mineral acid hydroxy group, and a compound of the formula available as an intermediate

X

treated with an amine of the formula R1-HN-R2 (V).

9. The method according to claim 8, characterized in that converting a free compound of formula I obtained into a salt or a salt obtained in the free compound.

10. The method according to any one of claims 8-9, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, X for Represents oxygen or sulfur, Ri represents an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro, optionally benzo-containing 5-membered oxa or thi radical, and Ra represents hydrogen or lower alkyl, and their Produces salts.

11. The method according to any one of claims 8-9, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph represents 1,2-phenylene optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen with atomic numbers up to 35 or trifluoromethyl, X is oxygen, Ri means optionally substituted by lower alkyl furyl or thienyl and R2 represents hydrogen or lower alkyl, and produces their salts.

12. The method according to any one of claims 8-9, characterized in that compounds of formula I, wherein Ph is 1,2-phenylene, which may optionally be substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen with atomic numbers up to 35, wherein such substituents in the 5- and / or 6-position of the 2,3-dihydro

5

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

60

65

3rd

638 204

benzo [b] thiophene ring, X is oxygen, Ri is optionally substituted by lower alkyl furyl or thienyl and R2 is hydrogen, and prepares their salts.