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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazon-(6) durch Umsetzung von 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure mit Hydrazinhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure in Form ihres Ammonsalzes der Formel
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in wässriger Lösung bei erhöhter Temperatur mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 80-1200C durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazon-(6), das als Zwischenprodukt für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln eingesetzt werden kann.
Es ist bereits bekannt, 3-Phenylpyridazon-(6) aus dem entsprechenden 4,5-Dihydroprodukt durch Oxydation mit elementarem Brom zu gewinnen (J. Am. Chem. Soc. 75, Seite 1117, Ber. 32, Seite 399).
Es ist weiterhin aus der DT-OS 2 435 244 bekannt, aus Estern der Benzoylacrylsäure durch Umsetzung mit überschüssigem Hydrazin zu einem Zwischenprodukt zu gelangen, das beim Behandeln mit Mineralsäure in der Hitze zum 3-Phenylpyridazon-(6) führt.
Aus der DT-OS 1 695 694 geht schliesslich hervor, dass 3-Phenylpyridazone-(6), insbesondere solche, die am Phenylring und/oder in der Position 5 des Heteroringes substituiert sind, aus den entsprechenden 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäuren und Hydrazinhydrat hergestellt werden können.
Wesentliches Merkmal des Syntheseweges ist, dass vorerst 3-Phenyl-4-hydroxypyridazinone-(6) gebildet werden, welche unter Anwendung von sauren Katalysatoren zu 3-Phenylpyridazon-(6) dehydratisiert werden müssen.
Es ist somit für alle bisher bekanntgewordenen Verfahren charakteristisch, dass zur Phenylpyridazonbildung in letzter Stufe eine Nachbehandlung in stark saurem Medium erforderlich ist.
Überraschenderweise wurde demgegenüber aber nun gefunden, dass es ohne jegliche saure oder sonstige Nachbehandlung möglich ist, 3-Phenylpyridazon-(6) in hoher Ausbeute und praktisch frei von Nebenprodukten zu erhalten, wenn man das Ammoniumsalz der 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure mit Hydrazin in wässriger Lösung erhitzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyridazon-(6) durch Umsetzung von 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure mit Hydrazinhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass die 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure in Form ihres Ammonsalzes der Formel
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in wässriger Lösung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 80-120"C, mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird.
Bei der Reaktion wird Ammoniak frei und kann, wenn gewünscht, grösstenteils aus dem Reaktionsgemisch ausgetrieben werden. Wird die Reaktion in einem geschlossenen
Gefäss ausgeführt, so wirkt sich das Verbleiben des Ammoniaks im Reaktionsgemisch keineswegs nachteilig auf die
Umsetzung aus. In der Praxis ist es jedoch zweckmässig, das freiwerdende Ammoniak zurückzugewinnen. Es kann zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Ammonsalzes der Formel I verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig im Bereich von 80 bis 1200C gehalten, wobei bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden kann. Arbeitet man bei Normaldruck, so ist ein Arbeiten unter Rückflussbedingungen besonders vorteilhaft.
Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise das Ammonsalz der Formel I in Wasser gelöst und mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Es ist jedoch nicht nötig, das Ammonsalz in isolierter Form einzusetzen, die Ammonsalzlösung kann auch in situ aus der freien 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure und Ammoniak erzeugt werden. So kann z.B. eine wässrige Suspension der Säure direkt mit wässriger Ammoniaklösung oder durch Einleiten von gasförmigem NH, zu einer wässrigen Ammonsalzlösung umgesetzt werden, die für das erfindungsgemässe Verfahren brauchbar ist.
Als gasförmiges NH3 kann hierbei jenes dienen, das bei der Umsetzung mit Hydrazin frei wird, was besonders vorteilhaft ist. Die Reinheit des Endproduktes 3-Phenylpyridazon-6 wird aber auch dann nicht negativ beeinflusst, wenn von einer rohen 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure ausgegangen wird, wie sie beispielsweise durch Umsetzung von Acetophenon mit Glyoxylsäure anfällt. Durch Neutralisation des Reaktionsgemisches mit Ammoniak erhält man eine, das Ammonsalz der Formel I enthaltende Mischung, aus der vor Verwendung als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren lediglich das Acetophenon abgetrennt werden muss Das gelingt vorteilhaft zunächst durch Schichtentrennung.
Die wässrige Schicht, die das Ammonsalz der Formel I enthält, enthält aber noch gelöstes Acetophenon, das beispielsweise durch Wasserdampfdestillation entfernt werden kann. Das gesamte, hierbei anfallende Acetophenon kann unmittelbar in die Reaktion zurückgeführt werden.
Auch hier ist es möglich, zur Neutralisation gasförmiges Ammoniak einzusetzen, das bei der Umsetzung des Ammonsalzes mit Hydrazinhydrat frei wird.
Das Verfahren kann auch kontinuierlich durchgeführt werden, wobei Ammoniak und/oder Acetophenon im Kreislauf geführt werden. Die hierbei erzielte Ausbeute und die Reinheit des Produktes ist durchwegs sehr gut.
Die nachstehenden prozentualen Konzentrationsangaben sind gewichtsmässig.
Beispiel 1
97,1 g (0,5 Mol) 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure wurden in 450 ml Wasser suspendiert und so lange eine konzentrierte, wässrige Ammoniaklösung zugesetzt, bis die Säure gelöst und ein pH-Wert von 7,8 erreicht war. Dann wurden 25,2 g (0,5 Mol) Hydrazinhydrat (99,2%ig) zugesetzt, und die das Ammonsalz der 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure enthaltende Lösung wurde zum Sieden erhitzt. Nach etwa 5 Minuten Reaktionszeit kristallisierte das 3-Phenyl -pyridazon-(6) aus und Ammoniak entwich. Nach 4 Stunden langem Rückflusskochen wurde abgekühlt, das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 78,4 g 3-Phenyl-pyridazon-(6) entsprechend 91% der Theorie.
Fp = 202-2030C.
Beispiel 2
21,1 g (0,10 Mol) 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäureammoniumsalz, gelöst in 60 ml Wasser, wurden mit 5,08 g Hydrazinhydrat versetzt und in einem 250 ml Rührautoklaven rasch auf 80"C erwärmt; dann wurde die Temperatur auf 1200C ansteigen gelassen, nach 15 Minuten abgekühlt, das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16,0 g 3-Phenyl-pyridazon-(6), das sind 93 % der Theorie.
Fp = 203-2040C.
Beispiel 3
3600 g Acetophenon und 939 g 78,8 %ige Glyoxylsäure wurden vermengt, dann unter Rühren auf 110"C erwärmt. Die homogene Mischung wird 1 Stunde 45 Minuten lang bei dieser Temperatur reagieren gelassen und dann abgekühlt. Bei 600C werden 4000 ml Wasser zugesetzt, und mit 800 ml konzentrierter, wässriger Ammoniaklösung unter Rühren des Gemisches wird neutralisiert (pH-Wert 7,8), dann die spezifisch schwerere, wässrige Schicht vom Acetophenon abgetrennt und durch Wasserdampfdestillation das gelöste Acetophenon entfernt. Der so erhaltenen, wässrigen 2-Hydroxy-4-keto-4 -phenylbuttersäureammonsalzlösung wurden 425 g 100%ges Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht und dabei das Ammoniak ausgetrieben.
Nach dem Abkühlen auf 20"C wurde das 3-Phenylpyridazon-(6) abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es ergaben sich 1393 g schmelzpunktreines 3-Phenyl pyrìdazon-(6) entsprechend einer 81 %gen Ausbeute, auf eingesetzte Glyoxylsäure bezogen, oder 95,3 % auf eingesetztes Hydrazin bezogen.
Beispiel 4
Eine homogene Lösung von etwa 80%iger Glyoxylsäure in Acetophenon im Molverhältnis 1:3 wurde mit einer solchen Geschwindigkeit in einen Reaktor gepumpt, dass eine durchschnittliche Verweilzeit von 2 Stunden bei einer Temperatur von 107"C gewährleistet war. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein Rührgefäss geleitet und mit verdünntem Ammoniak neutralisiert (pH-Wert 8,5), dann das heterogene Gemisch in ein Trenngefäss geleitet und ebenfalls kontinuierlich in die spezifisch leichtere Acetophenonschicht und die spezifisch schwerere, wässrige Ammonsalzlösung der 3-Hydroxy-4-keto-4-phenylbuttersäure getrennt, in der ca. 5% Acetophenon gelöst waren. Die Lösung wurde in eine Füllkörperkolonne geleitet und mit Wasserdampf das Acetophenon entfernt.
Die heisse, wässrige Lösung wurde kontinuierlich mit der äquimolaren Menge Hydrazinhydrat vermengt und in einen heizbaren Rührbehälter geleitet. In den Rührbehälter wurde so lange unter Rückflusskochen Ammonsalzlösung und Hydrazinhydrat zugeführt, bis dieser gefüllt war, dann wurde in einen 2. Kessel umgeleitet. Das Gemisch im 1. Kessel wurde 30 Minuten lang weiter erhitzt, dann abgekühlt und das 3-Phenylpyridazon-(6) abzentrifugiert.
Es wurde reines 3-Phenylpyridazon-(6) in einer Ausbeute von 80% der Theorie auf eingesetzte Glyoxylsäure bezogen, erhalten.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of 3-phenylpyridazone- (6) by reacting 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid with hydrazine hydrate, characterized in that the 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid in the form of its ammonium salt of the formula
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is reacted with hydrazine hydrate in aqueous solution at elevated temperature.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 80-1200C.
The invention relates to a process for the preparation of 3-phenylpyridazone- (6), which can be used as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and crop protection agents.
It is already known to obtain 3-phenylpyridazone- (6) from the corresponding 4,5-dihydro product by oxidation with elemental bromine (J. Am. Chem. Soc. 75, page 1117, Ber. 32, page 399).
It is also known from DT-OS 2 435 244 to get from esters of benzoylacrylic acid by reaction with excess hydrazine to an intermediate product which, when treated with mineral acid in the heat, leads to 3-phenylpyridazone- (6).
DT-OS 1 695 694 finally shows that 3-phenylpyridazones- (6), in particular those which are substituted on the phenyl ring and / or in position 5 of the hetero ring, can be obtained from the corresponding 2-hydroxy-4-oxo- 4-phenylbutyric acids and hydrazine hydrate can be produced.
An essential feature of the synthetic route is that initially 3-phenyl-4-hydroxypyridazinone- (6) is formed, which must be dehydrated to 3-phenylpyridazone- (6) using acidic catalysts.
It is therefore characteristic of all processes which have become known that post-treatment in a strongly acidic medium is required in the last stage for the formation of phenylpyridazone.
In contrast, it has now surprisingly been found that it is possible without any acidic or other aftertreatment to obtain 3-phenylpyridazone- (6) in high yield and practically free of by-products if the ammonium salt of 2-hydroxy-4-oxo-4 -phenylbutyric acid heated with hydrazine in aqueous solution.
The invention thus relates to a process for the preparation of 3-phenylpyridazone- (6) by reacting 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid with hydrazine hydrate, characterized in that the 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid in the form of their ammonium salt of the formula
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in aqueous solution at elevated temperature, preferably 80-120 "C, is reacted with hydrazine hydrate.
During the reaction, ammonia is released and, if desired, can largely be driven off from the reaction mixture. The reaction is in a closed
Executed vessel, so the remaining ammonia in the reaction mixture has no adverse effect on the
Implementation from. In practice, however, it is advisable to recover the ammonia released. It can be used to prepare the ammonium salt of the formula I which serves as the starting material.
The reaction temperature is expediently kept in the range from 80 to 120.degree. C., it being possible to work at normal pressure or elevated pressure. If you work at normal pressure, working under reflux conditions is particularly advantageous.
To carry out the process according to the invention in practice, the ammonium salt of the formula I is, for example, dissolved in water and reacted with hydrazine hydrate. However, it is not necessary to use the ammonium salt in isolated form; the ammonium salt solution can also be generated in situ from the free 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid and ammonia. For example, an aqueous suspension of the acid can be reacted directly with aqueous ammonia solution or by introducing gaseous NH to an aqueous ammonium salt solution which is useful for the process according to the invention.
The gaseous NH3 used here can be that which is liberated on reaction with hydrazine, which is particularly advantageous. However, the purity of the end product 3-phenylpyridazone-6 is not adversely affected even if a crude 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid is used, such as is obtained, for example, by reacting acetophenone with glyoxylic acid. By neutralizing the reaction mixture with ammonia, a mixture is obtained which contains the ammonium salt of the formula I, from which only the acetophenone has to be separated off before use as starting material in the process according to the invention.
However, the aqueous layer which contains the ammonium salt of the formula I still contains dissolved acetophenone, which can be removed, for example, by steam distillation. All of the acetophenone obtained here can be returned directly to the reaction.
Here, too, it is possible to use gaseous ammonia for neutralization, which is released when the ammonium salt is reacted with hydrazine hydrate.
The process can also be carried out continuously, with ammonia and / or acetophenone being circulated. The yield achieved and the purity of the product are very good throughout.
The percentages below are by weight.
example 1
97.1 g (0.5 mol) of 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid were suspended in 450 ml of water and a concentrated, aqueous ammonia solution was added until the acid was dissolved and the pH was 7.8 was reached. Then 25.2 g (0.5 mol) of hydrazine hydrate (99.2%) was added and the solution containing the ammonium salt of the 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid was heated to boiling. After a reaction time of about 5 minutes, the 3-phenyl-pyridazone (6) crystallized out and ammonia escaped. After 4 hours of refluxing, the mixture was cooled, the crystals were filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 78.4 g of 3-phenyl-pyridazone- (6) corresponding to 91% of theory.
Mp = 202-2030C.
Example 2
21.1 g (0.10 mol) of 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid ammonium salt, dissolved in 60 ml of water, were mixed with 5.08 g of hydrazine hydrate and quickly heated to 80 ° C. in a 250 ml stirred autoclave; then the temperature was allowed to rise to 120 ° C., cooled after 15 minutes, the crystals were suction filtered, washed with water and dried.
Yield: 16.0 g of 3-phenyl-pyridazone- (6), that is 93% of theory.
Mp = 203-2040C.
Example 3
3600 g of acetophenone and 939 g of 78.8% glyoxylic acid were mixed, then heated to 110 ° C. with stirring. The homogeneous mixture is left to react at this temperature for 1 hour and 45 minutes and then cooled. At 600 ° C., 4000 ml of water are added, and neutralized (pH 7.8) with 800 ml of concentrated aqueous ammonia solution while stirring the mixture, then the specifically heavier, aqueous layer is separated from the acetophenone and the dissolved acetophenone is removed by steam distillation. 4-keto-4-phenylbutyric acid ammonium salt solution was added to 425 g of 100% hydrazine hydrate, and the mixture was refluxed for 2 hours, driving off the ammonia.
After cooling to 20 "C, the 3-phenylpyridazone (6) was suction filtered, washed with water and dried.
There were 1393 g of melting point pure 3-phenylpyridazone- (6) corresponding to an 81% gene yield, based on the glyoxylic acid used, or 95.3% based on the hydrazine used.
Example 4
A homogeneous solution of about 80% glyoxylic acid in acetophenone in a molar ratio of 1: 3 was pumped into a reactor at a rate such that an average residence time of 2 hours at a temperature of 107 ° C. was ensured. The reaction mixture was stirred into a Stirred vessel and neutralized with dilute ammonia (pH 8.5), then passed the heterogeneous mixture into a separation vessel and also continuously into the specifically lighter acetophenone layer and the specifically heavier, aqueous ammonium salt solution of the 3-hydroxy-4-keto-4- 5% acetophenone were dissolved in. The solution was passed into a packed column and the acetophenone was removed with steam.
The hot, aqueous solution was continuously mixed with the equimolar amount of hydrazine hydrate and passed into a heatable stirred tank. Ammonium salt solution and hydrazine hydrate were fed into the stirred tank under reflux until it was filled, then it was diverted into a second kettle. The mixture in the 1st kettle was further heated for 30 minutes, then cooled and the 3-phenylpyridazone- (6) centrifuged off.
Pure 3-phenylpyridazone- (6) was obtained in a yield of 80% of theory based on the glyoxylic acid used.