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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind, wobei, wenn R1 und R2 gleich sind, sie Adamantylgruppen darstellen, und wenn sie verschieden sind R, eine Adamantylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C8-Alkyl-, C5- bis C8 Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfasst, oder eine monosubstituierte Phenylgruppe, bei der der Substituent eine C1- bis C3-Alkylgruppe, eine C1- bis C3-Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C1- bis C8-Alkylgruppen, C5- bis C8-Cycloalkylgruppen sowie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
entweder einen Z gesättigten heterocyclischen Rest (N) worin Z eine Alkylen- gruppe mit 4-6 C-Atomen bedeutet oder die Piperazino-, N-C1 bis C3-Alkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten, sowie der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes Carbodiimid der Formel
RIN=C=NR2 (II) mit einem entsprechend substituierten Amin der allgemeinen Formel
EMI1.2
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze überführt.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der folgenden Formel
EMI1.3
worin R, und R2 gleich oder verschieden sind, wobei, wenn R, und R2 gleich sind, sie Adamantylgruppen darstellen, und wenn sie verschieden sind, R1 eine Adamantylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C8-Alkyl-, C5- bis C8 Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, worin Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfasst, oder eine monosubstituierte Phenylgruppe, bei der der Substituent eine C1- bis C3-Alkylgruppe, eine C1- bis C3-Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C3- bis C8-Alkylgruppen, C5- bis C8-Cycloalkylgruppen sowie zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, entweder einen z gesättigten heterocyclischen Rest ( N ) worin Z eine Alkylen- gruppe mit 4-6 C-Atomen bedeutet, oder die Piperazino-.
N-C,- bis C3-Alkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R1 und R2 die weiter oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch, wenn R1 und R2 unterschiedlich sind und R1 eine Adamantylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine C4- bis C6-Alkyl-, C5- bis C7-Cycloalkyl- oder die Phenylgruppe bedeutet, während R3 und R4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, die weiter oben definierten gesättigten Heterocyclen darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wo R1 und R2 gleich oder verschieden sind, wobei sie, wenn sie gleich sind, Adamantylreste und wenn sie verschieden sind, R1 einen Adamantylrest und R2 eine C5- bis C7-Cycloalkylgruppe darstellen, während R3 und R4 die weiter oben genannten Bedeutungen besitzen.
Noch eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist diejenige, wo R1 und R2 Adamantylgruppen und R3 und R4 die obigen Bedeutungen besitzen.
Bevorzugte Verbindungen sind N-l-Adamantyl-N'-cyclohexyl-4-morpholincarboxamidin und dessen Hydrochlorid, N.N'-Di-l-adamantyl-4-morpholincarboxamidin und dessen Hydrochlorid sowie N,N'-Di-2-adamantyl-4-morpholincarboxamidin.
Unter dem Begriff Halogenatom wird im vorliegenden das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom verstanden. Der Begriff Alkylgruppe, wenn er auf 3 Kohlenstoffatome begrenzt ist, umfasst die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, während er, wenn er auf 8 Kohlenstoffatome begrenzt ist, ferner die Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe sowie deren Isomeren umfasst. Der Begriff Adamantylgruppe umfasst die 1- und 2-Adamantylgruppe. Es wird darauf hingewiesen, dass, wenn R1 und R2 gleich sind und Adamantylgruppen bedeuten, damit gemeint ist, dass beide Substituenten das l-Isomere oder das 2-Isomere bedeuten können, oder dass R1 das l-Isomere und R2 das 2-Isomere bedeutet.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Salicyl-, Palmitin- oder Cyclohexansulfamsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als Wirkstoff zur Behandlung von arrhythmischen Herzstörungen und als Diuretikum verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes Carbodiimid der Formel R1N=C=NR2 (11) mit einem entsprechend substituierten Amin der allgemeinen Formel
EMI1.4
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze überführt.
Die Reaktionsbedingungen für die zuvor dargestellte Umsetzung und für andere Syntheseverfahren zur Herstellung der Guanidine sind allgemein bekannt. Beispielsweise können verschiedene Herstellungsverfahren für Carbodiimide aus Chem.
Rev. Bd. 67, Seite 107 (1967) entnommen werden. Auf Seite 119 dieses Übersichtsartikels ist eine Liste von Literatur betreffend die Addition von Amiden an Carbodiimide enthal
ten. Weitere einschlägige Synthesemethoden können aus der DE-PS 1192 453 entnommen werden.
Wie schon weiter oben erwähnt, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die nach einem bekannten Ver fahren hergestellt werden, neu.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden von H. W. Geluk et al. im Journ. of Med. Chem. 12, 712 (1969) beschrieben. Es sind 1 -Adamantylguanidine der folgenden Formel
EMI2.1
beschrieben, worin R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Adamantyl und R2 Wasserstoff sind.
Nur die Verbindung, worin R, und R2 Wasserstoff bedeuten, sind gegen den A2 Japan-Grippevirus aktiv.
Aufgrund der Beweglichkeit der Doppelbindung werden, wenn Rl und R2 verschiden sind, Tautomere des Guanidins gebildet. Infolgedessen liegen die Verbindungen in diesen tautomeren Formen vor:
EMI2.2
Beispiele für erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin die Substituenten die in Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen:
:
Tabelle I R2 R2 R3 R4
EMI2.4
<tb> ÖÜ <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> i-C7H15
<tb> <SEP> (9 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> C
<tb> <SEP> Ö <SEP> · <SEP> CH3 <SEP> y
<tb> <SEP> Ö
<tb> <SEP> ÜÜ <SEP> Ü
<tb> <SEP> \LJ
<tb> <SEP> ¹
<tb> <SEP> N <SEP> ( <SEP> N <SEP> NH
<tb>
T b 1(For g R1 R2 R3 R4
EMI3.1
<tb> ¸ <SEP> ¸ <SEP> -C2H5
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> "CI
<tb> · <SEP> Ü <SEP> Öl
<tb> t <SEP> O <SEP> X
<tb> ¸ <SEP> Ü <SEP> ¸
<tb> <SEP> MH
<tb> <SEP> ¸ <SEP> ¸ <SEP> ¸- <SEP> CH5
<tb> <SEP> ÜÜ <SEP> H <SEP> C4H9
<tb> <SEP> ÜÜ <SEP> C2H5 <SEP> C <SEP> H
<tb> ÜÜ <SEP> CH3 <SEP> ¸)
<tb> <SEP> H <SEP> (0) <SEP> Ü
<tb>
Tabelle I (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4
EMI4.1
<tb> ¸ <SEP> H
<tb> Ü <SEP> H <SEP> H <SEP> · <SEP> H
<tb> X <SEP> H <SEP> H <SEP> C5Hll
<tb> X <SEP> H <SEP> i-C3H7 <SEP> y
<tb> <SEP> Ü <SEP> H <SEP>
·
<tb> <SEP> y <SEP> CH3 <SEP> ·
<tb> <SEP> ·
<tb> <SEP> X <SEP> QH5 <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> Ü <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> l-C8Hl7
<tb> <SEP> i-C4H9 <SEP> H <SEP> X
<tb> X <SEP> C5H11 <SEP> C2H5 <SEP> (
<tb> (9- <SEP> C6H,3 <SEP> z-C3H7 <SEP> tert <SEP> -C5H11
<tb> · <SEP> C7H15 <SEP> X
<tb>
Tabelle 1 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4
EMI5.1
<tb> yffyCH3
<tb> <SEP> \L-CH3
<tb> <SEP> 3- <SEP> X <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> ÜÜ <SEP> II <SEP> CH
<tb> <SEP> ¸ <SEP> t3 <SEP> H <SEP> X
<tb> f <SEP> C <SEP> CH <SEP> CH
<tb> v <SEP> t3 <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H
<tb> 9 <SEP> (2) <SEP> CH <SEP> Ö
<tb> (9 <SEP> e <SEP> CH <SEP> t)
<tb> Ö <SEP> t3
<tb> ¸- <SEP> ¸ <SEP> ·
<tb> e <SEP> ¸ <SEP> N-C2H5
<tb> <SEP> Mc2H5
<tb>
Tabelle 1 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4
EMI6.1
<tb> y <SEP> C <SEP> F <SEP> 3 < <SEP> H <SEP> tert.-C4Hg
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP>
¸; <SEP> C2H5 <SEP> CsHt'
<tb> <SEP> CH3
<tb> e <SEP> e <SEP> C3H, <SEP> ( <SEP> >
<tb> <SEP> rZ
<tb> <SEP> Ü
<tb> r
<tb> C <SEP> H2¯ <SEP> O
<tb> <SEP> CH3
<tb> < <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> Ü) <SEP> CH3 <SEP> C7H15
<tb> ° <SEP> d <SEP> C2 <SEP> H4- <SEP> C3H7
<tb> · <SEP> etH2 <SEP> ( <SEP> ¸ <SEP> CH3
<tb>
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können an Menschen und Tiere in Dosierungseinheitsformen verabreicht werden, wie z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, orale Lösungen oder Suspensionen, Öil-in-Wasser- und Wasser-in Öl-Emulsionen und als Suppositorien, welche geeignete Mengen des Wirkstoffes enthalten.
Zur oralen Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird die Verbindung gemäss Formel I mit herkömmlichen Bestandteilen, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesium-Aluminium-Silikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Streckmittel oder Trägerstoffe vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in Hartgelatinekap seln geeigneter Grösse abfüllt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem brauchbaren Pflanzenöl, flüssiger Vaseline oder einem anderen inerten Öl hergestellt.
Flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Syrus, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Syrups aufgelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt, indem man ein hydroalkoholisches Vehikel (Äthanol) mit geeigneten Süssungsmitteln, wie z. B. Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.
Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel mittels eines Suspensionsmittels, wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose, hergestellt werden.
Flüssige Dosierungseinheitsformen zur parenteralen Verabreichung werden unter Verwendung des Wirkstoffs und eines sterilen Vehikels zubereitet, wobei Wasser bevorzugt wird.
Der Wirkstoff kann entweder, in Abhängigkeit von Vehikel und der angewandten Konzentration, im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann der Wirkstoff vor Abfüllung in eine geeignete Ampulle und deren Verschliessung in Injektionswasser gelöst und filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden in dem Vehikel Hilfsmittel, wie z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, gelöst. Zur Stabilitätserhöhung kann die Zusammensetzung nach Abfüllen in Ampullen gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, zu der eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben wird, um die Flüssigkeit vor Anwendung wieder herzustellen.
Parenterale Suspensionen werden praktisch auf die gleiche Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Vehikel suspendiert wird, anstelle dass sie gelöst wird; eine Sterilisierung kann durch Filtration nicht erreicht werden. Die Verbindung kann jedoch dadurch sterilisiert werden, dass man sie vor Suspendierung in dem sterilen Vehikel mit Äthylenoxid sterilisiert. Zur Erleichterung einer gleichmässigen Verteilung der Verbindung wird vorteilhafterweise ein oberflächenaktives oder Benetzungsmittel in die Zusammensetzung einverleibt.
Unter dem Begriff Dosierungseinheitsform werden im vorliegenden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, welche als Dosierungseinheiten für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor bestimmte Menge Wirkstoff enthält, welche so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung zusammen mit dem gewünschten pharmazeutischen Streckmittel, Trägerstoff oder Vehikel hervorbringt. Die Ausführungsformen der neuen Dosierungseinheitsformen sind bestimmt durch und direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und der besonderen zu erreichenden Wirkung sowie (b) den Begrenzungen, die durch Vermischen eines derartigen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren bedingt sind, wie aus vorliegender Beschreibung im einzelnen hervorgeht.
Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Granalien, Tütchen, eine Tee-, Esslöffel- oder Tropfenauslaufmenge, Ampullen, Suppositorien, abgetrennte Vielfache der vorgenannten Formen sowie im vorliegenden beschriebene Formen.
Die Verabreichung der Zusammensetzungen an Säugetiere bringt eine herzregulierende Wirkung hervor. Mit den Zusammensetzungen können Arrhythmien, wie z. B. Herzvorhof- und -kammerflimmern, paroxysmale Vorhof- oder Kammertachycardien und dergleichen behandelt werden. Ferner sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Diuretika nützlich. Als solche haben sie die Eigenschaft, das Urinvolumen und die Ausscheidung von Natrium zu vergrössern. Diese Wirkung ist von besonderer Bedeutung, wenn das Säugetier, welches unter Herzabnormitäten, wie z. B. Arrhythmien, leidet, auch einen Aufbau von Körperflüssigkeiten zeigt.
Zur Behandlung herzregulierender Probleme, wie z. B.
Arrhythmien, wird eine wirksame Dosis der besonderen Verbindung angewandt. Die zur Behandlung herangezogene besondere Dosis der Verbindung hängt vom Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der Verbindung sowie von gewissen Eigenschaften des zu behandelnden Säugetiers, wie z. B. Gewicht und Alter, ab. Zur oralen oder rektalen Behandlung von Arrhythmien bei Säugetieren beträgt die Dosierung etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag in 1 bis 4 gleich unterteilten Dosen. Ein bevorzugter Dosierungsbereich liegt bei etwa 40 bis etwa 400 mg/Tag. Bei einer Verabreichung im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis etwa 500 mg/Tag, kann Diurese beobachtet werden. Bei parenteraler Behandlung von Arrhythmien bei Säugetieren beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 500 mg, sie wird in 1 bis 4 gleich verteilten Dosen verabreicht.
Ein bevorzugter Tagesdosisbereich liegt bei etwa 10 bis etwa 200 mg. Bei parenteraler Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 500 mg/Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 200 mg/Tag, Diurese beobachtet werden.
Nachfolgende spezielle Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
N- l-Adamantyl-N'-cyclohexyl-4-morpholincarboxamidin hydrochlorid a) N-l -Adamantyl-N'-cyclohexylthioharnstoff
Der Thioharnstoff wurde durch Umsetzung von 19,3 g (0,1 Mol) 1-Adamantyl-isothiocyanat mit 10 g (0,1 Mol) Cyclohexylamin in 250 ml Äther bei Raumtemperatur während 3 Stunden hergestellt. Der sich aus der Lösung in einer Menge von 23,5 g ausscheidende Thioharstoff wurde aufgefangen. er wies einen Schmelpunkt von 175 bis 175,5 C auf. Nach Einengen des Ätherfiltrats auf ein kleines Volumen wurde eine zweite Ausbeute von 5,2 g mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178 C erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 28,7 g (98,5 %).
Eine Probe wurde aus Alkohol umkristallisiert; sie wies einen Schmelzpunkt von 176 bis 177 C auf.
Analyse (für C17H27N2S) berechnet: C 69,82 H 9,65 N 9,58% gefunden: C 69,96 H 9,81 N 9,47% b) Produkt
Eine auf 0 bis 10 C abgekühlte Lösung von 21 g (0,21 Mol) Phosgen in Tetrahydrofuran wurde mit 50 g (0,17 Mol) N-1-Adamantyl-N'-cyclohexylthioharnstoff auf einmal versetzt, um das entsprechende Carbodiimid zu erhalten. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei einer Badtemperatur von 35 bis 40 C unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Eine auf 0 bis 10 C abgekühlte Lösung von 50 g (0,575 Mol) Morpholin in 300 ml Acetonitril wurde in 45 Minuten mit der zuvor erhaltenen Chloroformlösung versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 10 C und sodann 31/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 1l/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und schliesslich 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Äther verdünnt, wonach die organische Schicht mit einer 20prozentigen Natronlauge extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol gelöst und zur Entfernung des restlichen Morpholins eingeengt. Es wurde das Hydrochlorid hergestellt und aus einem Gemisch von Acetonitril mit Äther umkristallisiert, wobei 43,5 g des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 234 C erhalten wurden.
Eine zweite Ausbeute von 3.7 g wies einen Schmelzpunkt von 222 bis 2240 C auf. Die gesamte Ausbeute betrug 47,2 g (73 %). Eine analytische Probe schmolz bei 233 bis 235 C.
Analyse (für C21H3sN3O HCI) berechnet: C 66,03 H 9,50 N 11,00 Cl 9,28% gefunden: C 65,91 H 9,56 N 10,68 Cl 9,34%
Beispiel 2
Eine kalte Lösung von 5 g (0,05 Mol) Phosgen in 110 ml Tetrahydrofuran wurde auf einmal mit 11,7 g (0,04 Mol) des Thioharnstoffs gemäss Beispiel la) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde in etwa 30 ml Chloroform gelöst. Mit dieser Lösung wurde während 15 Minuten eine Lösung von 5 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser bei 0 bis 5 C versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit den Chloroformextrakten der kalten wässrigen Schicht vereint; danach wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das rohe N-1-Adamantyl-N-cyclohexylcarbodiimid wurde in Äther suspendiert, und der unlösliche N-1-Adamantyl-N'-cyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Ein Ge misch des Öls mit 10 g Morpholin in 10 ml tert.-Butylalkohol wurde 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktions gemisch wurde mit Toluol verdünnt und eingeengt.
Das Hydro chlorid wurde hergestellt und aus einem Gemisch aus Aceto nitril und Äther umkristallisiert, wobei 2,6 g mit einem
Schmelzpunkt von 226 bis 228 C anfielen. Eine zweite Aus beute wurde mit einem Gewicht von 2,1 g und einem Schmelz punkt von 217 bis 219 C erhalten. Die Gesamtausbeute be trug 4,7 g (31%).
Beispiel 3
N,N' -Di-2-adamantyl-4-morpholincarboxamidin a) N,N' -Di-2-adamantylthioharnstoff
Das aus 5,0 g (0,0266 Mol) 2-Adamantylamin-hydrochlo rid erhaltene 2-Adamantylamin wurde mit 2,5 g (0,014 Mol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in 100 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden lang umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 5prozentiger Salzsäure und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Skellysolve B umkristallisiert, wobei 3,65 g (79%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 258" C erhalten wurden.
Analyse (für C21H32N2S) berechnet: C 73,21 H 9,36 N 8,13% gefunden: C 73,67 H 9,70 N 8,12% b) Produkt
Ein Gemisch von 3,45 g (0,01 Mol) N,N'-Di-2-adamantylthioharnstoff, 3,15 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin, 1,55 g (0,01 Mol) Tetrachlorkohlenstoff und 1,0 g (0,01 Mol) Tri äthylamin in 25 ml Methylenchlorid wurde bei 40 bis 45" C während 2l/2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde g gedampft, und der Rückstand, der das N,N'-Di-2-adamantylcarbodiimid enthielt, wurde mit 10 ml Morpholin in 10 ml tert.-Butylalkohol auf einem Wasserdampfbad während 16 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde mit Toluol verdünnt und im Vakuum zur Entfernung überschüssigen Morpholins eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen lOprozen- tiger Salzsäure und Äther verteilt.
Etwas unlöslicher Feststoff in beiden Phasen wurde abfiltiert und verworfen. Die saure Schicht wurde mit den Wasserextrakten der Ätherschicht vereint. Die saure Schicht wurde mit 20prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 13 bis 14 gebracht, und durch die Lösung wurde zur Entfernung von Äther Stickstoff perlen gelassen. Der sich ausscheidende Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wobei
1,6 g (40%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124" C erhalten wurden.
Analyse (für C25H39N3O) berechnet: C 75,52 H 9,89 N 10,57% gefunden: C 75,35 H 9,89 N 10,40%
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R1 and R2 are the same or different, where, when R1 and R2 are the same, they represent adamantyl groups, and when they are different R, an adamantyl group and R2 a hydrogen atom, a C1- to C8-alkyl-, C5- to C8-cycloalkyl -, phenyl, phenylalkyl, in which alkyl comprises 1 to 3 carbon atoms, or a monosubstituted phenyl group in which the substituent is a C1 to C3 alkyl group, a C1 to C3 alkoxy group, the trifluoromethyl group or a halogen atom, and R3 and R4, which are identical or different, are hydrogen atoms or C1 to C8 alkyl groups, C5 to C8 cycloalkyl groups and, together with the nitrogen atom to which they are attached,
either a Z saturated heterocyclic radical (N) in which Z is an alkylene group with 4-6 carbon atoms or the piperazino, N-C1 to C3-alkylpiperazino, morpholino or thiomorpholino group, as well as the pharmaceutically usable acid addition salts thereof, characterized in that a correspondingly substituted carbodiimide of the formula
RIN = C = NR2 (II) with an appropriately substituted amine of the general formula
EMI1.2
and the compound of formula I obtained is optionally converted into the pharmaceutically usable acid addition salts.
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the following formula
EMI1.3
wherein R, and R2 are the same or different, where, when R, and R2 are the same, they represent adamantyl groups, and when they are different, R1 is an adamantyl group and R2 is a hydrogen atom, a C1- to C8-alkyl, C5- to C8 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl, in which alkyl comprises 1 to 3 carbon atoms, or a monosubstituted phenyl group in which the substituent is a C1 to C3 alkyl group, a C1 to C3 alkoxy group, the trifluoromethyl group or a halogen atom, and R3 and R4, which are identical or different, are hydrogen atoms or C3 to C8 alkyl groups, C5 to C8 cycloalkyl groups and, together with the nitrogen atom,
to which they are bound, either a z saturated heterocyclic radical (N) in which Z is an alkylene group with 4-6 carbon atoms, or the piperazino.
N-C, - to C3-alkylpiperazino, morpholino or thiomorpholino group, and the pharmaceutically usable acid addition salts thereof.
Preferred compounds are those in which R1 and R2 have the meanings given above, but if R1 and R2 are different and R1 is an adamantyl group, R2 is a hydrogen atom, a C4 to C6 alkyl, C5 to C7 cycloalkyl - or denotes the phenyl group, while R3 and R4 together with the N atom to which they are bonded represent the saturated heterocycles defined above.
Another preferred group of compounds is that where R1 and R2 are identical or different, where they, when they are the same, adamantyl radicals and when they are different, R1 represents an adamantyl radical and R2 represents a C5 to C7 cycloalkyl group, while R3 and R4 have the meanings given above.
Yet another group of preferred compounds is that where R1 and R2 have adamantyl groups and R3 and R4 have the above meanings.
Preferred compounds are Nl-adamantyl-N'-cyclohexyl-4-morpholine-carboxamidine and its hydrochloride, N.N'-di-l-adamantyl-4-morpholine-carboxamidine and its hydrochloride and N, N'-di-2-adamantyl-4- morpholine carboxamidine.
In the present context, the term halogen atom is understood to mean the fluorine, chlorine, bromine and iodine atom. The term alkyl group, when it is limited to 3 carbon atoms, includes the methyl, ethyl, propyl and isopropyl group, while when it is limited to 8 carbon atoms, it also includes the butyl, pentyl, hexyl, heptyl and Octyl group and its isomers. The term adamantyl group includes the 1- and 2-adamantyl groups. It should be noted that when R1 and R2 are the same and denote adamantyl groups, this means that both substituents can denote the l-isomer or the 2-isomer, or that R1 denotes the l-isomer and R2 denotes the 2-isomer .
Examples of pharmaceutically useful acid addition salts are the salts of hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, citric, succinic, benzoic, salicylic, palmitic or cyclohexanesulphamic acid.
The compounds which can be prepared according to the invention can be administered as an active ingredient for the treatment of arrhythmic heart disorders and as a diuretic.
The process according to the invention is characterized in that an appropriately substituted carbodiimide of the formula R1N = C = NR2 (11) is mixed with an appropriately substituted amine of the general formula
EMI1.4
reacted and optionally converted the compound of formula I obtained into the pharmaceutically usable acid addition salts.
The reaction conditions for the reaction described above and for other synthetic processes for the preparation of the guanidines are generally known. For example, various manufacturing processes for carbodiimides from Chem.
Rev. Vol. 67, page 107 (1967). On page 119 of this review article there is a list of literature on the addition of amides to carbodiimides
th. Further relevant synthesis methods can be found in DE-PS 1192 453.
As already mentioned above, the compounds which can be produced according to the invention and which are produced according to a known method are new.
The closest connections were made by H. W. Geluk et al. in the Journ. of Med. Chem. 12, 712 (1969). They are 1-Adamantylguanidines of the following formula
EMI2.1
described, in which R, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclohexyl, benzyl or adamantyl and R2 are hydrogen.
Only compounds in which R, and R2 are hydrogen are active against the A2 Japan flu virus.
Because of the mobility of the double bond, tautomers of guanidine are formed when R1 and R2 are different. As a result, the compounds exist in these tautomeric forms:
EMI2.2
Examples of compounds obtained according to the invention are those of the general formula
EMI2.3
in which the substituents have the meanings given in Table I:
:
Table I R2 R2 R3 R4
EMI2.4
<tb> ÖÜ <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> i-C7H15
<tb> <SEP> (9 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> C
<tb> <SEP> Ö <SEP> · <SEP> CH3 <SEP> y
<tb> <SEP> Ö
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The pharmaceutical compositions can be administered to humans and animals in unit dosage forms, such as. B. as tablets, capsules, pills, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions, oral solutions or suspensions, oil-in-water and water-in-oil emulsions and as suppositories which contain suitable amounts of the active ingredient.
Both solid and liquid unit dosage forms can be prepared for oral administration. For the production of solid compositions, such as. B. tablets, the compound according to formula I with conventional ingredients, such as. B. talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, magnesium aluminum silicate, calcium sulfate, starch, lactose, acacia gum, methyl cellulose or functionally similar materials are mixed as pharmaceutical extenders or carriers. Capsules are made by mixing the compound with an inert pharmaceutical excipient and filling the mixture into hard gelatin capsules of the appropriate size. Soft gelatin capsules are made by machine encapsulating a slurry of the compound in a useful vegetable oil, liquid petroleum jelly, or other inert oil.
Liquid dosage unit forms for oral administration, such as. B. Syrus, elixirs and suspensions can also be prepared. The water soluble forms can be dissolved in an aqueous vehicle along with sugar, aromatic flavors and preservatives to form a syrup. An elixir is made by mixing a hydroalcoholic vehicle (ethanol) with suitable sweeteners, such as. B. sugar and saccharin, used along with an aromatic flavor.
Suspensions can be mixed with an aqueous vehicle by means of a suspending agent such as e.g. B. acacia, tragacanth or methyl cellulose can be produced.
Liquid dosage unit forms for parenteral administration are prepared using the active ingredient and a sterile vehicle, with water being preferred.
The active ingredient can either be suspended or dissolved in the vehicle, depending on the vehicle and the concentration used. In the preparation of solutions, the active ingredient can be dissolved in injection water and filter-sterilized before filling into a suitable ampoule and its closure. Advantageously, aids, such as. B. local anesthetics, preservatives and buffer substances dissolved. To increase stability, the composition can be frozen after filling into ampoules and the water can be removed under vacuum. The dry, freeze-dried powder is then sealed in the ampoule, to which an ampoule with injection water is added in order to reconstitute the liquid before use.
Parenteral suspensions are prepared in virtually the same way except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved; sterilization cannot be achieved by filtration. However, the compound can be sterilized by sterilizing it with ethylene oxide before suspending it in the sterile vehicle. To facilitate an even distribution of the compound, a surface-active or wetting agent is advantageously incorporated into the composition.
In the present context, the term unit dosage form is understood to mean physically separate units which are suitable as dosage units for humans and animals, with each unit containing a predetermined amount of active ingredient which is calculated in such a way that it has the desired therapeutic effect together with the desired pharmaceutical excipient, Carries out carrier or vehicle. The embodiments of the new dosage unit forms are determined by and directly dependent on (a) the unique properties of the active ingredient and the particular effect to be achieved and (b) the limitations imposed by mixing such an active ingredient for use in humans and animals, such as from This description emerges in detail.
Examples of suitable dosage unit forms are tablets, capsules, pills, powder packets, wafers, granules, sachets, a tea, tablespoon or drop amount, ampoules, suppositories, separated multiples of the aforementioned forms and forms described herein.
Administration of the compositions to mammals produces a cardiac regulating effect. With the compositions arrhythmias such. B. atrial and ventricular fibrillation, paroxysmal atrial or ventricular tachycardia and the like are treated. The compounds prepared according to the invention are also useful as diuretics. As such, they have the property of increasing urine volume and the excretion of sodium. This effect is of particular importance when the mammal suffering from cardiac abnormalities such as B. arrhythmias, also shows a build-up of body fluids.
To treat cardiac problems such as: B.
Arrhythmias, an effective dose of the particular compound is applied. The particular dose of the compound used for treatment depends on the route of administration and the effectiveness of the compound as well as on certain properties of the mammal to be treated, such as e.g. B. Weight and age. For the oral or rectal treatment of arrhythmias in mammals, the dosage is about 10 to about 1000 mg / day in 1 to 4 equally divided doses. A preferred dosage range is from about 40 to about 400 mg / day. When administered in the range of about 1 to about 1000 mg / day, preferably 10 to about 500 mg / day, diuresis can be observed. In the case of parenteral treatment of arrhythmias in mammals, the daily dose is about 1 to about 500 mg, it is administered in 1 to 4 equally divided doses.
A preferred daily dose range is from about 10 to about 200 mg. In the case of parenteral administration, diuresis can be observed in the range from about 1 to about 500 mg / day, preferably from about 10 to about 200 mg / day.
The following specific examples serve to further illustrate the invention.
example 1
N-1-Adamantyl-N'-cyclohexyl-4-morpholine-carboxamidine hydrochloride a) N-1 -Adamantyl-N'-cyclohexylthiourea
The thiourea was prepared by reacting 19.3 g (0.1 mol) of 1-adamantyl isothiocyanate with 10 g (0.1 mol) of cyclohexylamine in 250 ml of ether at room temperature for 3 hours. The thiourea which separated from the solution in an amount of 23.5 g was collected. it had a melting point of 175 to 175.5 ° C. After concentrating the ether filtrate to a small volume, a second crop of 5.2 g with a melting point of 176 to 178 ° C. was obtained. The overall yield was 28.7 g (98.5%).
A sample was recrystallized from alcohol; it had a melting point of 176 to 177 ° C.
Analysis (for C17H27N2S) calculated: C 69.82 H 9.65 N 9.58% found: C 69.96 H 9.81 N 9.47% b) product
A solution, cooled to 0 ° to 10 ° C., of 21 g (0.21 mol) of phosgene in tetrahydrofuran was admixed with 50 g (0.17 mol) of N-1-adamantyl-N'-cyclohexylthiourea at once to obtain the corresponding carbodiimide . The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure at a bath temperature of 35 to 40 C, and the residue was dissolved in 100 ml of chloroform. A solution, cooled to 0 ° to 10 ° C., of 50 g (0.575 mol) of morpholine in 300 ml of acetonitrile was admixed with the chloroform solution obtained above in 45 minutes.
The reaction mixture was stirred at 0 ° to 10 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 31/2 hours, heated under reflux for 11/2 hours and finally left to stand at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in methylene chloride, diluted with ether and the organic layer extracted with 20 percent sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over potassium carbonate, evaporated and the residue was dissolved with toluene and concentrated to remove the residual morpholine. The hydrochloride was prepared and recrystallized from a mixture of acetonitrile with ether, 43.5 g of the hydrochloride having a melting point of 232 to 234 ° C. being obtained.
A second crop of 3.7 g had a melting point of 222-2240 ° C. The total yield was 47.2 g (73%). An analytical sample melted at 233 to 235 C.
Analysis (for C21H3sN3O HCI) calculated: C 66.03 H 9.50 N 11.00 Cl 9.28% found: C 65.91 H 9.56 N 10.68 Cl 9.34%
Example 2
A cold solution of 5 g (0.05 mol) of phosgene in 110 ml of tetrahydrofuran was admixed all at once with 11.7 g (0.04 mol) of the thiourea according to Example la). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
The solvent was evaporated and the residue was dissolved in about 30 ml of chloroform. A solution of 5 g of sodium hydroxide in 25 ml of water at 0 to 5 ° C. was added to this solution over the course of 15 minutes. The mixture was stirred at 0-5 ° C. for a further 10 minutes. The chloroform layer was separated and combined with the chloroform extracts from the cold aqueous layer; it was then dried over anhydrous potassium carbonate. The crude N-1-adamantyl-N-cyclohexylcarbodiimide was suspended in ether and the insoluble N-1-adamantyl-N'-cyclohexylurea was filtered off. The filtrate was concentrated to an oil. A mixture of the oil with 10 g of morpholine in 10 ml of tert-butyl alcohol was refluxed for 17 hours. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated.
The hydrochloride was prepared and recrystallized from a mixture of aceto nitrile and ether, 2.6 g with a
Melting point of 226 to 228 C incurred. A second booty was obtained with a weight of 2.1 g and a melting point of 217 to 219 C. The overall yield was 4.7 g (31%).
Example 3
N, N '-Di-2-adamantyl-4-morpholinecarboxamidine a) N, N' -Di-2-adamantylthiourea
The 2-adamantylamine obtained from 5.0 g (0.0266 mol) of 2-adamantylamine hydrochloride was reacted with 2.5 g (0.014 mol) of 1,1'-thiocarbonyldiimidazole in 100 ml of tetrahydrofuran for 20 hours. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between 5 percent hydrochloric acid and ether. The organic layer was washed with water, dried over potassium carbonate, evaporated and the residue was recrystallized from a mixture of benzene and Skellysolve B to give 3.65 g (79%) of the product with a melting point of 254-258 "C .
Analysis (for C21H32N2S) calculated: C 73.21 H 9.36 N 8.13% found: C 73.67 H 9.70 N 8.12% b) product
A mixture of 3.45 grams (0.01 moles) of N, N'-di-2-adamantylthiourea, 3.15 grams (0.012 moles) of triphenylphosphine, 1.55 grams (0.01 moles) of carbon tetrachloride, and 1.0 grams (0.01 mol) triethylamine in 25 ml of methylene chloride was stirred at 40 to 45 "C for 2l / 2 hours. The solvent was evaporated, and the residue, which contained the N, N'-di-2-adamantylcarbodiimide, was reacted with 10 ml of morpholine in 10 ml of tert-butyl alcohol on a steam bath for 16 hours. The mixture was diluted with toluene and evaporated in vacuo to remove excess morpholine. The residue was partitioned between 10 percent hydrochloric acid and ether.
Some insoluble solid in both phases was filtered off and discarded. The acidic layer was combined with the water extracts of the ethereal layer. The acidic layer was brought to a pH of 13 to 14 with 20 percent sodium hydroxide solution and nitrogen was bubbled through the solution to remove ether. The solid which separated out was collected, washed with water, air-dried and recrystallized from a mixture of isopropanol and water, with
1.6 g (40%) of the product having a melting point of 123-124 "C were obtained.
Analysis (for C25H39N3O) calculated: C 75.52 H 9.89 N 10.57% found: C 75.35 H 9.89 N 10.40%