CH619226A5 - - Google Patents

Description

619 226

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitro-l-methyl-2--imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazinen der Formel I

,-OJTJ

I [

CH-

worin Z eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, der vorzugsweise 1 bis 3 Kohlen-, Stoffatome aufweist, substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, eine überra-5 sehend hohe antimikrobielle Aktivität in vitro, sowohl gegen Bakterien und Trichomonaden, als auch in vivo (systemische Wirksamkeit) besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das da-10 durch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel n worin Z eine Methylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Aminogruppe bedeutet, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH-

mit einer Verbindung der Formel III Y-

N ^

LJ

CD

A-

B'

(III)

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

25 y '

30

A-

B'

(III)

worin eines der Symbole X und Y einen reaktiven Rest und das andere eine Aminogruppe und A und B zusammen eine Iminogruppe bedeuten, umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

In der Literatur sind viele antimikrobiell wirksame Nitro-imidazole beschrieben worden, die vornehmlich als Mittel gegen Protozoen, z.B. Trichomonaden, und Salmonellen wirksam sind (vgl. beispielsweise DE-OS 1 920 635). Ausserdem sind in der DE-OS 2 261 692 eine Reihe von Nitroimidazolyl--triazolopyridazinen mit Amidinresten beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

©

worin eines der Symbole X und Y einen reaktiven Rest und das andere eine Aminogruppe und A und B zusammen eine Iminogruppe bedeuten, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträgli-35 chen Salze überführt.

Bedeutet X eine reaktive Gruppe, so kommen hierfür hauptsächlich Halogenid- und Sulfonylreste, z.B. der Methyl-sulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest, in Frage.

Bedeutet Y eine reaktive Gruppe, so kommen hierfür ins-4o besondere niedere Alkoxy- bzw. Alkylmercaptogruppen in Betracht.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III wird zweckmässigerweise in organischen Lösungsmitteln, z.B. Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser und 45 unter Zusatz einer Base, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die pharmakologisch verträglichen Salze werden beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen der Formel Imit anorganischen oder organi-50 sehen Säuren hergestellt. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Sali-cylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkyl-sulfonsäuren.

55 Die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungs-60 vermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure, hochmolekulare Polymere, z.B. flüssiges Polyäthylenoxid, zur Viskosi-tätsregulierang oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhy-65 driden.

Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Me-thylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Cal-

riumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere, z.B. Polyäthylen-glykole. Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Für die äusserliche Anwendung können die Verbindungen der Formel I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

3-(5~Nitro-l-methyl-2-imidazólyl)-6-(diamino-methylenamino)--s-triazolo[4,3 -bjpyridazin

3,36 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-tri-azolo[4,3-b]pyridazin, in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, versetzt man bei 70° C unter Rühren mit 3,4 g Guanidiniumchlo-rid. Dann gibt man 5 ml Wasser zu, tropft 2,4 ml 10 n Natronlauge zu und rührt nochmals eine Stunde bei 70°C. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird das ausgefallene Kri-stallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. So werden 2,5 g Rohprodukt erhalten, welche nach Umkristallisation aus 25 ml Dimethylformamid unter Zusatz von Aktivkohle 1,17 g3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6--(diamino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin als gelbes Material vom Fp. 278-280°C (Zers.) liefern.

Beispiel 2

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(C-amino-,C-methyl-amino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

3,36 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazo-lo[4,3-b]pyridazin, in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, versetzt man bei 70°C unter Rühren mit 4,9 g Methylguanidinium-Ni-trat. Man tropft dann langsam 2,4 ml 10 n Natronlauge zu, versetzt 5 Minuten später mit 6 ml Wasser und lässt eine Stunde bei 70° C nachrühren. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (1,63 g) kristallisiert man aus 30 ml Gemisch Dimethylformamid-Dioxan (3 : 2) unter Zusatz von Aktivkohle um. Auf diese Weise erhält man 1,03 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2--imidazolyl)-6-(C-amino-,C-methylamino-methylenamino)-s--triazolo[4,3-b]pyridazin als gelbes Produkt vom Fp. 271 bis 273°C (Aufschäumen).

619 226

Beispiel 3

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(C-amino-,C-äthylamino--methylenamino)-s-triazolo[4,3-bJpyridazin

Analog Beispiel 2 erhält man aus 3,92 g 3-(5-Nitro-l-me-thyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 35 ml Dimethylsulfoxid, 5,7 g Äthylguanidinium-Sulfat, 2,8 ml 10 n Natronlauge und 7 ml Wasser nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 70°C 2,33 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(C-ami-no-,C-äthylamino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin. Dieses liefert nach Umkristallisation aus 40 ml einer Mischung von 80% Dimethylformamid und 20% Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle 1,63 g des gelben Reinprodukts vom Fp. 255 bis 258°C (Aufschäumen).

Beispiel 4

N-{3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b]pyrida-zin-6-yl} -acetamidin

0,3 g3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin werden mit 0,1 g Acetamidiniumchlorid in 30 ml Dimethylsulfoxid nach Zugabe von 0,3 ml Triäthylamin bei 150°C gerührt. Nach einer Stunde kühlt man ab, versetzt mit Wasser, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Die Identifizierung des nach dem Trocknen erhaltenen Rohprodukts (0,15 g) erfolgt massenspektroskopisch und chromatographisch. Die weitere Reinigung kann durch Umkristallisation aus Dimethylformamid erfolgen.

Beispiel 5

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(diamino-methylenamino)--s-triazolo[4,3-b]pyridazin

0,65 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-methylsulfonyl--s-triazolo[4,3-b]pyridazin (Fp. 202/204°C) in 5 ml Dimethyl-sulfoxyd gelöst, versetzt man bei 70°C mit 0,57 g Guanidin-HCl-Salz. Nun gibt man 1 ml Wasser zu, tropft 0,4 ml 10 n Natronlauge zu und rührt 30 Minuten lang bei 70°C nach." Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser saugt man das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei etwa 120°C. Man erhält so 0,34 g gelbes 3-(5-Nitro-1 -methyl-2-imidazolyl)-6-(diammo-methylenami-no)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin vom Fp. 284-285°C (Zers.), welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Nitro-l-me-thyl-2-imidazolyl)-6-methylsulfonyl-2-triazolo[4,3-b]pyridazin ist in der AT-PS 323 750, Beispiel 38, beschrieben.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45