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CH618169A5 - - Google Patents

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CH618169A5
CH618169A5 CH512075A CH512075A CH618169A5 CH 618169 A5 CH618169 A5 CH 618169A5 CH 512075 A CH512075 A CH 512075A CH 512075 A CH512075 A CH 512075A CH 618169 A5 CH618169 A5 CH 618169A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
adenine
reaction
carried out
process according
functionalized
Prior art date
Application number
CH512075A
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English (en)
Inventor
Luciano Re
Piergiorgio Zappelli
Original Assignee
Snam Progetti
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di derivati adeninici funzionalizzati ed ai prodotti così ottenuti.
Più particolarmente la presente invenzione riguarda un processo di funzionalizzazione del gruppo amminico in posizione 6 del nucleo adeninico, come indicato nella seguente formula
NH,
a partire da composti contenenti tale nucleo quali, ad esempio, nicotinamide-adenina-dinucleotide, nicotinamide-ade-nina-dinucleotide fosfato, adenosina-monofosfato, adenosina-
monofosfato ciclica, adenosina-difosfato, adenosina-trifosfa-to, adenosina, adenina. La maggior parte di questi composti ha grande importanza in biochimica e la funzionalizzazione del gruppo amminico ne allarga il campo di applicazione.
Ad esempio nel caso della nicotinamide-adenina-dinucleo-tide (NAD), ma il discorso vale anche per altri, i suoi derivati funzionalizzati possono essere impiegati, previo attacco covalente a macromolecole insolubili o solubili in acqua, in cromatografie di affinità o come coenzimi non diffusibili.
Così, nel caso di attacco a macromolecole idrosolubili, possono essere utilizzati come coenzimi macromolecolarizzati idrosolubili non diffusibili. Questi permettono l'allargamento del campo di applicazione dei sistemi enzimatici noti in cui l'enzima è inglobato fisicamente in strutture insolubili, quali fibre, gel di poliacrilammide, microcapsule, ecc., impermeabili alle macromolecole. Infatti, inglobando fisicamente insieme all'enzima o sistema polienzimatico anche il coenzima macro-molecolarizzato idrosolubile, enzima e coenzima rimangono in stretto contatto e si evita la dispersione di questo ultimo all'esterno della struttura inglobante mentre, sino ad ora, ciò non era possibile per il basso peso molecolare del coenzima.
Nel caso di attacco a macromolecole insolubili in acqua, possono essere utilizzati per cromatogragia di affinità o per reazioni enzimatiche in fase eterogenea con possibilità di recupero del coenzima.
Secondo la presente invenzione i nuovi derivati funzionalizzati vengono ottenuti facendo reagire il composto di partenza contenente il nucleo adeninico con epossidi di acidi od esteri carbossilici
CH„ - CH - (CU.) - COOR
2 n dove R è idrogeno, alchile, cicloalchile, arile, arilalchile ed n è un numero intero compreso fra 1 e 4.
La reazione viene effettuata a temperature variabili da 0 a 50°C, preferibilmente a temperatura ambiente, e in presenza di un solvente scelto generalmente fra acqua, solventi organici miscibili con acqua o miscele di questi, mantenendo il pH a circa 6 per aggiunta di acido perclorico. La reazione provoca un'alchilazione dell'azoto in posizione 1 del nucleo adeninico come illustrato nella formula
I
Il prodotto così ottenuto si trasforma nel derivato funzionalizzato di formula
OH
per riarrangiamento effettuato a pH variabile da7all,5ea temperatura variabile da +5 a +80°C, preferibilmente apH 11,2 e a 75°C.
Nelle suddette formule n ed R hanno i significati noti. Nel caso della presenza contemporanea di un nucleo nicotinami-
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dico, è preferibile effettuare una riduzione dello stesso prima del riarrangiamento.
Come detto, il processo è assolutamente generale, tuttavia ci riferiremo, nel seguito della descrizione, alla funzionalizzazione del NAD con intenti illustrativi dei singoli passi necessari alla realizzazione del processo stesso. Sarà comunque evidente, dalla lettura di quanto segue, che ogni esperto della arte potrà ottenere derivati adeninici funzionalizzati a partire da qualunque substrato adeninico semplicemente adattando le condizioni operative alla natura del composto di partenza, senza uscire dall'ambito della presente invenzione.
Più precisamente la preparazione dei derivati funzionalizzati del NAD (Tav. 1 ) viene effettuata facendo reagire il NAD con l'epossiacido o -estere, in acqua o miscela di acqua con comuni solventi organici miscibili con acqua e mantenendo il pH intorno a 6 con acido perclorico: in questo modo si ottiene il prodotto di alchilazione dell'azoto in posizione 1 del nude adeninico. Il prodotto ottenuto viene quindi sottoposto ad una riduzione chimica dell'anello nicotinamidico, seguita da riarrangiamento, a dare il prodotto di alchilazione del gruppo amminico in posizione 6 del nucleo adeninico.
Infine per riossidazione enzimatica dell'anello nicotinamidico con una deidrogenasi si ottiene il derivato funzionalizzato del NAD. E' da osservare che, una volta alchilata la posizione 1 del nucleo adeninico del NAD, tutte le reazioni successive possono essere condotte nello stesso recipiente di reazione senza isolare i prodotti intermedi.
Tutte le condizioni e le particolarità operative saranno resi evidenti dall'esame degli esempi che, ripetiamo, sono riportati al solo scopo di meglio illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarne gli scopi.
Esempio 1 Acido 3,4-epossibutanoico
A 9,46 g (110 m.moli) di acido 3-butenoico disciolti in 30 mi di CH2C1, raffreddati a 0°C si addizionano lentamente sotto agitazione 110 m.moli di acido peracetico in soluzione all'80% [preparato secondo: H. KRIMM U.S. Patent 2 813 896 (1957)1. La miscela di reazione è lasciata rinvenire in bagno ad acqua a temperatura ambiente.
Dopo quattro giorni di agitazione a temperatura ambiente si addizionano ulteriori 25 m.moli di acido peracetico. IJ controllo gas cromatografico effettuato dopo 24 ore dalla seconda aggiunta del peracido mostra la scomparsa dell'acido 3-butenoico. La miscela di reazione è sottoposta a concentrazione a 50°C e 20 mm Hg ed il residuo quindi a 5 tiraggi successivi con cicloesano e 3 con toluene nelle condizioni di vuoto e temperatura precedenti in modo da allontanare completamente l'acido acetico. Si ottengono g 10,27 di acido 3,4-epossibutanoico con purezza gas cromatografica dopo esterificazione con diazometano del 90%. Analisi NMR e Gas Massa effettuate sul metil estere confermano la struttura del prodotto ottenuto.
Esempio 2 3,4-epossibutanoato di metile
A 25,5 g (255 m.moli) di 3-butenoato di metile in 100 mi di Et20 raffreddati a 0°C si addizionano lentamente, sotto agitazione, 406 m.moli di acido peracetico in soluzione all'80%. La reazione è condotta a temperatura ambiente per 10 giorni. Si addizionano quindi 100 mi di CH2C12 e si lava la miscela organica con piccole porzioni di soluzione satura di NaHCO:l fino a neutralità.
La fase organica è seccata su Na2S04 anidro e concentrata a 45°C nel pieno.
Il residuo è distillato su colonna Spinning Band con vuoto di 0,02 mm Hg raccogliendo il prodotto che distilla a 30°C. Si ottengono 11,38 g di 3,4-epossibutanoato di metile che risulta puro alle analisi gas cromatografica ed NMR ed identico a quello preparato per esterificazione con diazometano dell'acido 3,4-epossibutanoico.
Esempio 3
Preparazione della Nicotinamide 6-(2-idrossi-3-carbossi-propilammino) purina dinucleotide V (n= 1, R=H). Ad 1 g (1,51 m.moli) di NAD sciolto in 6 mi di acqua bidistillata sono addizionate 42,1 m.moli di acido 3,4-epossibutanoico portati a pH 6 a 0°C con NaOH 6N. Il pH della miscela è ulteriormente aggiustato a 6, ed il pallone di reazione protetto dalia luce e provvisto di agitazione magnetica è collegato ad un pH-metro e buretta automatica caricata con HC104 1 N per mantenere il pH della miscela di reazione a 6 durante tutto il decorso della reazione. Dopo 8 giorni di agitazione a temperatura ambiente la reazione è interrotta (controllo TLC) e dopo acidificazione a pH 4 con HC104 1 N il prodotto è precipitato per addizione di dieci volumi di acetone e riposo della sospensione per una notte a <— — 20°C, raccolto dopo centrifugazione ed infine seccato all'evaporatore rotante.
Lo spettro ultravioletto in Na2C030, 1 N di tale prodotto (II, n= 1, R=H) mostra un assorbimento con un massimo a 259 m[j, e due spalle a 267 e ■—• 290 mji caratteristico di un nucleo adeninico alchilato in N^ Il prodotto così isolato è ri-disciolto in 60 mi di NaHC03 1 %, addizionato di 400 mg di Na.JS20,1 e riscaldato in un bagno di acqua bollente per 5 minuti a dare III (n = 1, R=H).
Dopo rapido raffreddamento si gorgoglia nella soluzione aria per 15 minuti per distruggere l'eccesso di Na2S204.
Lo spettro ultravioletto della soluzione ottenuta mostra, oltre al massimo a 259 ed alle due spalle a 267 e — 290 m(j,, la comparsa di un nuovo massimo di assorbimento a 340 mp. che indica la avvenuta riduzione dell'anello nicotinamidico. La soluzione è portata a pH 11,2 con NaOH 1 N e riscaldata a 75°C per un'ora, poi raffreddata a temperatura ambiente a dare IV(n=l,R=H).
Lo spettro ultravioletto della soluzione ottenuta mostra oltre alla presenza del massimo a 340 m[j,, la scomparsa del massimo a 259 m^. e della spalla a — 290 m[i con la formazione di un nuovo massimo a 267 m|i caratteristico per le adenine alchilate al gruppo amminico in posizione 6.
La soluzione è addizionata di 3 mi di tampone TRIS 3 M, portata a pH 7,5 con HCl 6 N ed infine addizionata di 0,5 mi di acetaldeìde e di 100 (il di una sospensione di alcoldeidro-genasi da lievito in soluzione di solfato ammonico 4,8 N (contenente 29,4 mg di enzima per mi).
La miscela è lasciata a temperatura ambiente al buio per 40 minuti a dare V (n = 1, R=H).
Lo spettro ultravioletto della soluzione ottenuta oltre alla presenza del massimo a 267 m|x, mostra la scomparsa del massimo di assorbimento a 340 m(i, confermando l'avvenuta ri-ossidazione dell'anello nicotinamidico.
Dopo acidificazione a pH 3 con HCl 6 N, precipitazione con 10 volumi di acetone e riposo a 20°C per una notte,
si raccoglie il precipitato di aspetto oleoso che è ripreso con 100 mi di acqua bidistillata, aggiustato a pH 8 con NaOH 1 N ed applicato ad una colonna cromatografica contenente 40 mi di resina anionica DOWEX 21 K nella forma HCOO". Si eluisce con ulteriori 100 mi di acqua bidistillata quindi con HCOOH 0,075 M finché l'eluato non mostra di contenere più prodotti che assorbono all'UV intorno a 260 m^i. L'eluizione successiva con HCCOH 0,2 M ( 1,5 1) permette di raccogliere il NAD derivato V (n= 1, R=H). La concentrazione per liofilizzazione a circa Vu, del volume, la precipitazione con 10
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volumi di acetone, il riposo a 20°C per una notte e la centrifugazione consentono di raccogliere 190 mg di NAD derivato V (n= 1, R=H) allo stato puro. Analis NMR, IR nonché titolazioni con NaOH confermano le strutture del prodotto ottenuto (vedi tavola 1).
Esempio 4
Preparazione della Nicotinamide 6-(2-idrossi-3-carbome-tossi-propilammino) purina dinucleotide (V, n=l, R=CH3). 1 g di NAD sciolto in 5 mi di HaO bidistillata è portato a pH 6 con NaOH 1 N ed addizionato di 5,25 g di 3,4-epossi-butanoato di metile.
Il pallone di reazione protetto dalla luce e provvisto di agitazione magnetica è collegato ad un pH-metro e buretta automatica caricata con HCIO, 1 N per mantenere il pH della miscela a 6 durante tutto il decorso della reazione.
Dopo 4 giorni di agitazione a temperatura ambiente la reazione è terminata (controllo TLC) e dopo acidificazione della soluzione a pH 4 con HCIO., 1 N, precipitazione con 10 volumi di acetone e riposo per una notte a.—■ — 20°C, si raccoglie il prodotto II (n= 1, R=CH3) da cui si allontana l'acetone residuo all'evaporatore rotante. UV in accordo con la struttura.
Il precipitato è disciolto in 60 mi di NaHC03 1 %, addizionato di 400 mg di Na2S204, riscaldato in bagno di acqua bollente per 5 minuti, rapidamente raffreddato ed insufflato con aria per 15 minuti a dare III (n = l, R=CH3). UV in accordo con la struttura. La soluzione è portata a pH 11,2 con NaOH 1 N, riscaldata a 75°C per 1 ora, poi raffreddata a temperatura ambiente a dare IV (n= 1, R = CH3). UV in accordo con la struttura.
La soluzione è quindi addizionata di 3 mi di tampone TRIS 3M, portata a pH 7,5 con HCl 6 N ed infine addizionata di 0,5 mi di acetaldeide e di 100 (il di una sospensione di alcool deidrogenasi da lievito in soluzione di solfato ammo-nico 4,8 N (contenente 29,4 mg di enzima per mi).
La miscela è lasciata a temperatura ambiente al buio per 40 minuti a dare V (n = 1, R=CH3).
5 UV in accordo con la struttura.
La soluzione ottenuta è quindi acidificata a pH 3 con HCl 6 N, addizionata di 10 volumi di acetone ed il precipitato oleoso ottenuto dopo riposo a — — 20°C per una notte è disciolto in 100 mi di acqua bidistillata, portato a pH 8 con io NaOH 1 N ed applicato ad una colonna cromatografica contenente 40 mi di resina DOWEX 21 K nella forma HCOO-.
Si eluisce prima con ulteriori 100 mi di acqua bidistillata, poi con HCOOH 0,075 M fino a che non sono più eluiti prodotti che assorbono all'UV intorno a 260 m[i. 15 L'eluizione successiva con HCOOH 0,2 M permette di raccogliere il NAD derivato V (n= 1, R=CH3) che viene isolato allo stato puro dopo concentrazione per liofilizzazione,
precipitazione con 10 volumi di acetone, riposo a 20°C
per una notte e centrifugazione.
20 Analisi NMR ed IR confermano la struttura del prodotto ottenuto.
Esempio 5
Preparazione della Nicotinamide 6-(2-idrossi-3-carbossi-25 propilammino) purina dinucleotide V (n= 1, R=H) da Di-idronicotinamide 6-(2-idrossi-3-carbometossipropilammino) purina dinucleotide IV (n= 1, R=CH3).
1 g di Diidronicotinamide 6-(2-idrossi-3-carbometossipro-pilammino) purina dinucleotide IV (n= 1, R=CH3) è addi-30 zionato di 15 mi di acqua bidistillata, di 15 mi di KOH alcolica 0,5 N e riscaldato a 75°C per 30 minuti. Si raffredda immediatamente e si effettua la ossidazione enzimatica e la elaborazione descritta nell'esempio n. 3. Il prodotto così ottenuto è identico (TLC, NMR, IR, UV) al prodotto ottenuto nel-35 l'esempio n. 3.
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1 foglio disegni

Claims (7)

  1. 618169
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione fra il composto contenente il nucleo adeninico e l'epossi-acido o -estere è condotta a temperature fra 0 e 50°C, preferibilmente a temperatura ambiente.
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati adeninici funzionalizzati consistente nel funzionalizzare il gruppo am-minico in posizione 6 del nucleo adeninico, in composti che lo contengono, per reazione di tali composti con epossidi di acidi od esteri carbossilici di formula
    CH2 ~ CH - (CIl2)n ~ C00R
    dove R è idrogeno, alchile, cicloalchile, arile, arilalchile ed n è un numero intero compreso fra 1 e 4 e successivo riarrangiamento del derivato sostituito nell'azoto in posizione 1 del nucleo adeninico.
  3. 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che la reazione con l'epossido viene effettuata in presenza di acqua, un solvente miscibile con acqua o un solvente di questi.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione con l'epossido viene effettuata mantenendo il pH a circa 6 per aggiunta di acido perclorico.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il riarrangiamento viene effettuato a temperature variabili da +5 a +80°C e a pH variabile da 7 a
    11,5, preferibilmente a pH 11,2 e 75°C.
  6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 5, caratterizzato dal fatto che, per i composti di partenza contenenti un nucleo nicotinammidico, il riarrangiamento è preceduto da una riduzione chimica di questo e seguito da una ossidazione enzimatica dello stesso.
  7. 7. Derivati adeninici, funzionalizzati secondo il processo della rivendicazione 1, nei quali uno degli idrogeni del gruppo amminico in posizione 6 del nucleo adeninico è sostituito da un radicale alchilico funzionalizzato di formula
    -CH_-CH-(CH0) -COOR 2. | 2. n.
    OH
    dove n ed R hanno i significati sopra riportati.
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