CH616945A5 - Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. - Google Patents
Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. Download PDFInfo
- Publication number
- CH616945A5 CH616945A5 CH453075A CH453075A CH616945A5 CH 616945 A5 CH616945 A5 CH 616945A5 CH 453075 A CH453075 A CH 453075A CH 453075 A CH453075 A CH 453075A CH 616945 A5 CH616945 A5 CH 616945A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyldigoxin
- chloroform
- substituted derivatives
- crystallization
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
616 945 616 945
2 2nd
PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM
1. Verfahren zur Herstellung von neuen C22-substituierten Derivaten des a- und ß-Methyldigoxins der Formel I 1. Process for the preparation of new C22-substituted derivatives of a- and ß-methyldigoxins of the formula I.
R 0 ■? OR R 0 ■? OR
in der Ri eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine serstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Aralkyl- oder Epoxyalkylgruppe bedeutet und jeweils einer 2s bzw. ß-Methyldigoxin mit einer Verbindung der Formel X-Ri, der Reste Ra und R3 eine Methylgruppe, der andere ein Was- worin X einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt. in the Ri represents a saturated or unsaturated alkyl group, a hydrogen atom, characterized in that one means a-aralkyl or epoxyalkyl group and in each case a 2s or β-methyldigoxin with a compound of the formula X-Ri, the radicals Ra and R3 is a methyl group , the other a what- in which X represents a reactive radical.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer C22-substituierter Derivate des a- und ß-Methyldigoxins der Formel I The invention relates to a process for the preparation of new C22-substituted derivatives of α- and β-methyldigoxin of the formula I.
R,0 R, 0
^ OR ^ OR
in der Ri eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder Epoxyalkylgruppe bedeutet und jeweils einer der Reste R2 und Rs eine Methylgruppe, der andere ein Wasserstoffatom darstellt. in which Ri denotes a saturated or unsaturated alkyl group, an aralkyl or epoxyalkyl group and in each case one of the radicals R2 and Rs denotes a methyl group, the other represents a hydrogen atom.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung cardioaktiver Arzneimittel verwendet werden. The compounds of formula I obtainable according to the invention can be used for the production of cardioactive drugs.
Die neuen Verbindungen besitzen eine positiv inotrope Herzwirkung bei einer im Vergleich zu ihren Ausgangssubstanzen verringerten Cardiotoxizität und werden besser resorbiert als die bekannten an C22 substituierten Derivate des Digoxins. Die erfindungsgemässen Digoxin-Derivate sind deshalb besonders geeignet für die orale Therapie der Herzinsuffizienz. The new compounds have a positive inotropic cardiac activity with a reduced cardiotoxicity compared to their starting substances and are better absorbed than the known C22-substituted derivatives of digoxin. The digoxin derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for oral therapy of heart failure.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, The new connections are made by
dass man a- bzw. ß-Methyldigoxin mit einer Verbindung der ss Formel X-Ri, worin X einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt. that a- or ß-methyldigoxin is reacted with a compound of the formula X-Ri, in which X is a reactive radical.
Zur Reaktion mit Verbindungen der Formel X-Ri wird vorzugsweise in Dimethylformamid gelöstes a- bzw. ß-Methyldigoxin mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Epoxyalkyl-halogenid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt. Die 60 Isolierung der gewünschten Produkte kann dann durch Filtration des Reaktionsgemisches über Aluminiumoxyd, anschliessende multiplikative Verteilung und Kristallisation erfolgen. For the reaction with compounds of the formula X-Ri, α- or β-methyldigoxin dissolved in dimethylformamide is preferably reacted with an alkyl, alkenyl, aralkyl or epoxyalkyl halide in the presence of sodium hydride. The desired products can then be isolated by filtration of the reaction mixture over aluminum oxide, subsequent multiplicative distribution and crystallization.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können in flüssiger oder fester Form enterai und paren-65 teral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B. The compounds of formula I obtainable according to the invention can be administered enterai and paren-65 teral in liquid or solid form. Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are e.g.
Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magne-siumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süsstoffe enthalten. Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols); Preparations suitable for oral administration can optionally contain flavorings and sweeteners.
Beispiel 1 C22-Methyl-ß-methyldigoxin Example 1 C22-methyl-ß-methyldigoxin
2,4 g ß-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 0,84 ml Methyljodid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 252 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) innerhalb 15 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 5 Min gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, über Aluminiumoxid filtriert, mit Chloroform-Methanol (1:1) nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetra-chlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser (3:1:2:2). Aus der wässrigen Phase erhält man nach Ausschütteln mit Chloroform, Einengen im Vakuum und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 1,28 g C22-Methyl-ß-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 222-225°C. 2.4 g of β-methyldigoxin, dissolved in 24 ml of dimethylformamide (anhydrous), are mixed with 0.84 ml of methyl iodide. While stirring at room temperature, 252 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) are added in portions within 15 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 5 minutes, diluted with 100 ml of chloroform, filtered through aluminum oxide, washed with chloroform-methanol (1: 1) and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is multiplied by the phase mixture tetra-chlorocarbon-ethyl acetate-methanol-water (3: 1: 2: 2). After shaking with chloroform, concentration in vacuo and crystallization from chloroform-methanol ether, 1.28 g of C22-methyl-ß-methyldigoxin is obtained from the aqueous phase. Melting point: 222-225 ° C.
NMR-Spektrum (DDMSO-CDaCOOD 3:l):ô = 1,76 ppm (s, CH3, an C22). NMR spectrum (DDMSO-CDaCOOD 3: 1): ô = 1.76 ppm (s, CH3, at C22).
Beispiel 2 C22-Äthyl-ß-methyldigoxin Example 2 C22-ethyl-ß-methyldigoxin
2,4 g ß-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 0,84 ml Äthyljodid und 252 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation des Chloroformextraktes der wässrigen Phase der multiplikativen Verteilung aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 1,2 g C22-Äthyl-ß-methyldigoxin. 2.4 g of β-methyldigoxin, dissolved in 24 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 0.84 ml of ethyl iodide and 252 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. After crystallization of the chloroform extract of the aqueous phase of the multiplicative distribution from chloroform-methanol ether, 1.2 g of C22-ethyl-ß-methyldigoxin are obtained.
Schmelzpunkt: 282-287°G. Melting point: 282-287 ° G.
Beispiel 3 C22-Methyl-a-methyldigoxin Example 3 C22-Methyl-a-methyldigoxin
2,4 g a-Methyldigoxin, in 35 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 0,84 ml Methyljodid und 252 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 1,57 g C22-Methyl- a-methyldigoxin. 2.4 g of a-methyldigoxin, dissolved in 35 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 0.84 ml of methyl iodide and 252 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. After crystallization from chloroform-methanol ether, 1.57 g of C22-methyl-a-methyldigoxin is obtained.
Schmelzpunkt: 272-276°C. Melting point: 272-276 ° C.
NMR-Spektrum (DDMSO-CDaCOOD 3:l):ô = 1,81 ppm (s, CHa an C-22). NMR spectrum (DDMSO-CDaCOOD 3: 1): ô = 1.81 ppm (s, CHa at C-22).
Allen NMR-Spektren der C22-Alkyl-methyldigoxine gemeinsam ist das Verschwinden des charakteristischen Signals des Protons am C22 (0=5,9 ppm). All NMR spectra of the C22-alkyl-methyldigoxins have in common the disappearance of the characteristic signal of the proton at the C22 (0 = 5.9 ppm).
Beispiel 4 C22-Isopropyl- ß-methyldigoxin Example 4 C22-Isopropyl-β-methyldigoxin
1,6 g ß-Methyldigoxin, in 16 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 1,2 ml Isopropyljodid und 192 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 430 mg C22-Isopropyl-ß-methyldigoxin. 1.6 g of β-methyldigoxin, dissolved in 16 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 1.2 ml of isopropyl iodide and 192 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 3: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). After crystallization from chloroform-methanol ether, the chromatographically uniform fractions yield 430 mg of C22-isopropyl-ß-methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 168-171°C. Melting point: 168-171 ° C.
616 945 616 945
Beispiel 5 C22-Allyl-ß-methyldigoxin Example 5 C22-Allyl-ß-methyldigoxin
2 g ß-Methyldigoxin, in 20 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 2,6 ml Allylbromid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 210 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) innerhalb 15 Min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 5 Min. gerührt, mit 100 ml Chloroform verdünnt, über Aluminiumoxyd filtriert, mit Chloroform-Methanol 1:1 nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester (50-95 %) über Kieselgel fraktioniert. Die Fraktionen mit 80-90% Essigester liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 560 mg C22-Allyl-ß-methyldigoxin. 2 g of β-methyldigoxin, dissolved in 20 ml of dimethylformamide (anhydrous), are mixed with 2.6 ml of allyl bromide. 210 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) are added in portions over the course of 15 minutes, with stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 5 minutes, diluted with 100 ml of chloroform, filtered through aluminum oxide, washed with 1: 1 chloroform-methanol and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is fractionated with carbon tetrachloride (50-95%) over silica gel. The fractions with 80-90% ethyl acetate yield 560 mg of C22-allyl-ß-methyldigoxin after crystallization from chloroform-methanol ether.
Schmelzpunkt: 243-247°C. Melting point: 243-247 ° C.
Beispiel 6 C22-Epoxypropyl- ß-methyldigoxin Example 6 C22-Epoxypropyl-β-methyldigoxin
4 g ß-Methyldigoxin, in 40 ml Dimethylacetamid gelöst, werden mit 6 ml Epichlorhydrin und 420 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt kommt zur multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Tetrachlor-kohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 3:1:2:2. Nach Einengen der organischen Phase und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 480 mg C22-Epoxypropyl-ß-methyldigoxin. 4 g of β-methyldigoxin, dissolved in 40 ml of dimethylacetamide, are reacted with 6 ml of epichlorohydrin and 420 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. The crude product is multiplied by the phase mixture tetrachlorocarbon-ethyl acetate-methanol-water 3: 1: 2: 2. After concentration of the organic phase and crystallization from chloroform-methanol ether, 480 mg of C22-epoxypropyl-ß-methyldigoxin are obtained.
Schmelzpunkt: 158-162°C. Melting point: 158-162 ° C.
Beispiel 7 C22-n-Butyl- ß-methyldigoxin Example 7 C22-n-Butyl-β-methyldigoxin
1,6 g ß-Methyldigoxin, in 16 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 1,4 ml n-Butyljodid und 192 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester über Kieselgel fraktioniert. Die Reaktionen mit 80-90% Essigester liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther 380 mg C22-n-Butyl-ß-methyldigoxin. 1.6 g of β-methyldigoxin, dissolved in 16 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 1.4 ml of n-butyl iodide and 192 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. The crude product is fractionated with carbon tetrachloride over silica gel. After crystallization from chloroform ether, the reactions with 80-90% ethyl acetate yield 380 mg of C22-n-butyl-ß-methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 244-248°C. Melting point: 244-248 ° C.
Beispiel 8 C22-Benzyl-ß-methyldigoxin Example 8 C22-Benzyl-β-methyldigoxin
2 g ß-Methyldigoxin, in 20 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 3,5 ml Benzylbromid und 210 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 3:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 580 mg C22-Benzyl-ß-methyl-digoxin. 2 g of β-methyldigoxin, dissolved in 20 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 3.5 ml of benzyl bromide and 210 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 1 and worked up. The crude product is separated with cyclohexane-ethyl acetate 3: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographically uniform fractions yield 580 mg of C22-benzyl-ß-methyl-digoxin after crystallization from chloroform-ether-petroleum ether.
Schmelzpunkt: 157-160°C. Melting point: 157-160 ° C.
Beispiel 9 C22-Isobutyl- a-methyldigoxin Example 9 C22-Isobutyl-a-methyldigoxin
2,4 g a-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylacetamid gelöst, werden mit 2 ml Isobutyljodid und 290 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 5 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclo-hexan-Essigester 2:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 320 mg C22-Isobuty]-a-methyldigoxin. Schmelzpunkt: 161-166°C. 2.4 g of a-methyldigoxin, dissolved in 24 ml of dimethylacetamide, are reacted with 2 ml of isobutyl iodide and 290 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) as described in Example 5 and worked up. The crude product is separated with cyclo-hexane-ethyl acetate 2: 1 on a cellulose column (impregnated with formamide). After crystallization from chloroform-ether-petroleum ether, the chromatographically uniform fractions provide 320 mg of C22-isobuty] -a-methyldigoxin. Melting point: 161-166 ° C.
3 3rd
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
616 945 616 945
Beis; By S;
C22-Isoamyl-a-methyldigoxin C22 isoamyl-a-methyldigoxin
2,4 g a-Methyldigoxin, in 24 ml Dimethylformamid (wasserfrei) gelöst, werden mit 2,7 ml Isoamylbromid und 290 mg Natriumhydrid (50 Suspension in Öl) wie unter Beispiel 5 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt 2.4 g of a-methyldigoxin, dissolved in 24 ml of dimethylformamide (anhydrous), are reacted with 2.7 ml of isoamyl bromide and 290 mg of sodium hydride (50 suspension in oil) as described in Example 5 and worked up. The raw product
4 4th
-110 -110
wird mit Cyclohexan-Essigester 2:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus s Aceton 390 mg C22-Isoamyl-a-methyldigoxin. is separated with cyclohexane-ethyl acetate 2: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographically uniform fractions after crystallization from acetone give 390 mg of C22-isoamyl-a-methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 279-283°C. Melting point: 279-283 ° C.
B B
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2418127A DE2418127A1 (en) | 1974-04-13 | 1974-04-13 | 22-Alkyl digoxin derivs prepn. - from digoxin, alkyl iodide and sodium hydride in aprotic solvent |
| DE19742457219 DE2457219A1 (en) | 1974-12-04 | 1974-12-04 | Cardioactive 22-substd. alpha or beta-methyl digoxins - prepd. e.g. from corresp. methyl digoxin and alkyl halide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH616945A5 true CH616945A5 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=25766974
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH453075A CH616945A5 (en) | 1974-04-13 | 1975-04-09 | Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. |
| CH369879A CH618444A5 (en) | 1974-04-13 | 1979-04-19 | Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH369879A CH618444A5 (en) | 1974-04-13 | 1979-04-19 | Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50137969A (en) |
| AR (2) | AR205139A1 (en) |
| AT (1) | AT343290B (en) |
| CA (1) | CA1033715A (en) |
| CH (2) | CH616945A5 (en) |
| ES (1) | ES436457A1 (en) |
| FI (1) | FI751052A7 (en) |
| FR (1) | FR2267109B1 (en) |
| GB (1) | GB1450014A (en) |
| NL (1) | NL7504090A (en) |
| SE (1) | SE7504006L (en) |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260678A patent/AR205139A1/en active
- 1975-04-02 CA CA223,699A patent/CA1033715A/en not_active Expired
- 1975-04-07 NL NL7504090A patent/NL7504090A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-04-07 AR AR258266A patent/AR203906A1/en active
- 1975-04-08 SE SE7504006A patent/SE7504006L/en unknown
- 1975-04-08 FI FI751052A patent/FI751052A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-04-09 CH CH453075A patent/CH616945A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-04-09 GB GB1458275A patent/GB1450014A/en not_active Expired
- 1975-04-09 ES ES436457A patent/ES436457A1/en not_active Expired
- 1975-04-10 AT AT275175A patent/AT343290B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-04-11 FR FR7511369A patent/FR2267109B1/fr not_active Expired
- 1975-04-14 JP JP50045116A patent/JPS50137969A/ja active Pending
-
1979
- 1979-04-19 CH CH369879A patent/CH618444A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA275175A (en) | 1977-09-15 |
| NL7504090A (en) | 1975-10-15 |
| JPS50137969A (en) | 1975-11-01 |
| SE7504006L (en) | 1975-10-14 |
| AR203906A1 (en) | 1975-10-31 |
| AU8004475A (en) | 1976-10-14 |
| CH618444A5 (en) | 1980-07-31 |
| FR2267109B1 (en) | 1979-03-23 |
| CA1033715A (en) | 1978-06-27 |
| FI751052A7 (en) | 1975-10-14 |
| AT343290B (en) | 1978-05-26 |
| FR2267109A1 (en) | 1975-11-07 |
| ES436457A1 (en) | 1977-01-01 |
| AR205139A1 (en) | 1976-04-05 |
| GB1450014A (en) | 1976-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2932607A1 (en) | CHLORAMBUCILE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTITUARY AGENTS WITH A CONTENT THEREOF | |
| DE1962757C3 (en) | Evomonoside derivatives, processes for their production and pharmaceuticals containing them | |
| DE2603046C2 (en) | 4'α- and 4'β-amino-4'-deoxy-oleandrins, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CH616945A5 (en) | Process for the preparation of C22-substituted derivatives of alpha- and beta-methyldigoxin. | |
| DE2319874C2 (en) | Novel derivatives of digitoxigenin-α-L-arabinoside, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DE69020240T2 (en) | Process for the preparation of beta-lactamase inhibitors. | |
| DE1232577B (en) | Process for the preparation of delta 4,9-3-oxo-11beta-hydroperoxy-19-nor-steroids | |
| DE2233147A1 (en) | DIHYDRODIGOXIN DERIVATIVES | |
| DE2614046C2 (en) | Novel 17α-hydroxy-cardenolide glycosides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2319873C2 (en) | 16-O-alkyl derivatives of gitoxigenin digitoxosides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| CH497413A (en) | Proscillaridin a derivs | |
| AT333980B (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW DIHYDRODIGOXIN DERIVATIVES | |
| US3546208A (en) | Proscillaridin ketals | |
| AT345481B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF DIGITOXIGENIN-ALFA-L-ARABINOSIDE | |
| CH637401A5 (en) | ACYL DERIVATIVES OF 2- (3- (2-CHLORAETHYL) -3-NITROSOUREIDO) -2-DESOXY-D-GLUCOPYRANOSE. | |
| CH526526A (en) | 6-alpha methyl-17 alpha-caproyloxy-19-non- - progesterone having progestative and anti- | |
| DE2661027C2 (en) | ||
| DE2306580C2 (en) | Process for the preparation of 16-acyl derivatives of gitoxigenin digitoxoside | |
| AT270882B (en) | Process for the production of new, easily absorbable proscillaridin ketals | |
| AT339911B (en) | PROCESS FOR PRODUCING A NEW 1-PHTHALAZONE DERIVATIVE | |
| AT274248B (en) | Process for the preparation of new derivatives of bufadienolide glycosides | |
| AT337709B (en) | PROCESS FOR PRODUCING NEW 1-PHTHALAZONE DERIVATIVES | |
| DE2425663A1 (en) | 6-(di) methylamino substd. cyclodextrin derivs - hypolipaemics prepd. from cyclodextrin, alkaryl sulphonyl chloride and (di) methylamine | |
| AT217465B (en) | Process for the production of new esters of the indole series | |
| DE1568222C (en) | 3,4-dieters of helveticoside and helveticosol and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |