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CH592102A5 - 3-Pyridyl amino ergoline derivs - for treatment of galactorrhoea, breast cancer, oedema, hypertension, parkinsons disease etc. - Google Patents

3-Pyridyl amino ergoline derivs - for treatment of galactorrhoea, breast cancer, oedema, hypertension, parkinsons disease etc.

Info

Publication number
CH592102A5
CH592102A5 CH523474A CH523474A CH592102A5 CH 592102 A5 CH592102 A5 CH 592102A5 CH 523474 A CH523474 A CH 523474A CH 523474 A CH523474 A CH 523474A CH 592102 A5 CH592102 A5 CH 592102A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
treatment
formula
oedema
hypertension
breast cancer
Prior art date
Application number
CH523474A
Other languages
German (de)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH523474A priority Critical patent/CH592102A5/en
Priority to US05/566,355 priority patent/US4004011A/en
Publication of CH592102A5 publication Critical patent/CH592102A5/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ergoline derivs. of formula (I) and their salts: (where R = 3-pyridyl, opt. subst. by one or more of the following: halogen, hydroxy, phenoxy, lower alkyl, alkoxy and alkylthio, and -N-R1R2, R1 and R2 = H or lower alkyl) are useful as prophylaxis and for the treatment of physiological lactation, galactorrhea, and breast cancer, treatment of chronic renal nephropathia and inflammation, the regulation of electrolytic and hydric balance, treatment of oedema, hypertension, migraine attacks, pre-menstrual syndrome, and Parkinson's disease.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I
EMI1.1     
 worin X und B unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder eine N-R-Gruppe, worin R niederes Alkyl bedeutet, Y und A unabhängig voneinander für Stickstoff oder die CH-Gruppe und n für 1 oder 0 stehen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
 worin X, Y und n obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.3     
 worin A und B obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder einen Rest der Formel IV,
EMI1.4     
 worin A und B obige Bedeutung besitzen, steht, umsetzt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, vorzugsweise bei Zimmertemperatur ausgeführt werden.



  Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.



   Die durch R dargestellten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe.



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V,
EMI1.5     
 worin X, Y und n obige Bedeutung besitzen und   R1    für niederes Alkyl mit   1H    Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin reagieren lässt. Die Reaktion lässt sich unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols wie Äthanol oder Methanol, ausführen.



   Die Verbindungen der Formel III und V sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I können auch in ihrer tautomeren Form der Formel   Ia   
EMI1.6     
 die Verbindungen der Formel II auch in ihrer tautomeren Form der Formel IIa
EMI1.7     
 vorliegen, worin X, Y, A, B und n obige Bedeutung besitzen.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Agarplattentest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von cal. 0,4 bis 50   ,ug/ml    festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als Hemmstoffe des Bakterienwachstums verwendet werden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln oder Tabletten eingesetzt, wobei die Konzentration in der zubereiteten Form ca. 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Einheit der Dosisform betragen kann.



   Weiter zeigen die erfindungsgemässen Substanzen auch eine antimykotische Wirksamkeit, wie sich durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung von Myceten (z. B.



  Trichophyton quinckeaneum, Aspergillus fumigatus u. a. m.) zeigen lässt. Diese Wirksamkeit wurde ab einer Hemmkonzentration von ca. 10 bis 100   pg/ml    festgestellt. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als Antimykotika verwendet werden.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil einer Salbe eingesetzt, wobei die Konzentration in der Salbe ca. 5 bis 50 mg Wirkstoff pro g Salbe betragen kann.



   Ausserdem entfalten die Verbindungen der Formel I auch eine abtötende Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben, wie sich durch in vitro Untersuchungen mit dem Reihenverdünnungstest wie auch in vivo Versuchen in der Maus und im Hamster zeigen lässt.



   Die im CACH-Medium [Müller et al., Angew. Parasit.



  11, 170-176   (1970)1    geprüfte Trichomonadenwirksamkeit beginnt bei ca. 3   ,ug/ml.    Im TTY-SB-Medium [Diamond L. S., J. Parasitol. 54, 715-719   (1968)1    erwiesen sich die Substanzen im Konzentrationsbereich ab ca. 12   ug/ml    amöbizid. Die trichomonazide Wirksamkeit wurde in der Maus und die amöbizide Wirkung in Ratte und Hamster geprüft.  



   Die Substanzen erscheinen zur chemotherapeutischen Behandlung der verschiedenen Formen der Trichomoniasis und Amöbiasis geeignet, wobei ihre systemische Wirkung von besonderem Vorteil angesehen wird.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Tabletten oder einer Injektionslösung eingesetzt, wobei die Kapseln oder Tabletten z. B. 10 bis 500 mg Wirkstoff pro Kapsel oder Tablette enthalten können.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

 

   Beispiel 1
5-Nitro-2-thienyl-O-(5-nitro-2-thienylacryloyl) -oxamidin
3 g 5-Nitro-2-thienylacrylsäurechlorid und 2,58 g 5 Nitro-2-thienyloxamidin werden in 100 ml Benzol gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das dabei entstehende gelbe Kristallisat wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.



   Fp.   198-2000.   



   Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 4):
Beispiel 2
5-Nitro-2-thiazolyl-O-(5 -nitro-2-furylacryloyl)-oxamidin
Fp.   199-2010.   



   Beispiel 3
5-Nitro-2-furyl-O-(5-nitro-2-furylacryloyl)-oxamidin
Fp.   205-2060.   



   Beispiel 4   
5-Nitro-2-furylacryl-O-(5-nitro-2-furylacryloyl)-oxamidin   
Fp.   209-2100.    



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I.
EMI1.1
 in which X and B independently of one another represent oxygen, sulfur or an N-R group, in which R is lower alkyl, Y and A independently of one another represent nitrogen or the CH group and n represents 1 or 0.



   According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by adding a compound of the formula II,
EMI1.2
 wherein X, Y and n have the above meanings, with a compound of the formula III
EMI1.3
 wherein A and B have the above meaning and Z is halogen or a radical of the formula IV,
EMI1.4
 where A and B have the above meaning, is, is converted.



   The inventive method can, for example, in a solvent inert under the reaction conditions, eg. B. in an aromatic hydrocarbon such as benzene, preferably at room temperature.



  The reaction product can be isolated from the reaction mixture by methods known per se and, if necessary, purified.



   The lower alkyl groups represented by R preferably have 1-4 carbon atoms and are in particular the methyl or ethyl group.



   The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained by adding a compound of the formula V,
EMI1.5
 where X, Y and n have the above meaning and R1 is lower alkyl with 1H carbon atoms, can react with hydroxylamine. The reaction can be carried out using a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as ethanol or methanol, run.



   The compounds of the formulas III and V are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.



   The compounds of the formula I can also be used in their tautomeric form of the formula Ia
EMI1.6
 the compounds of the formula II also in their tautomeric form of the formula IIa
EMI1.7
 are present, in which X, Y, A, B and n have the above meanings.



   The compounds of the formula I have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They develop an inhibitory effect against bacteria, as can be shown by studies in vitro with the agar plate test using different bacterial strains. This inhibitory effect was determined from a concentration of cal. 0.4 to 50 μg / ml. Therefore, the compounds of the present invention can be used as bacterial growth inhibitors.



   As medicaments, the compounds of the formula I can be administered alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. For example, they are used as a component of capsules or tablets, the concentration in the prepared form being approximately 50 to 500 mg of active ingredient per unit of the dosage form.



   Furthermore, the substances according to the invention also show an antimycotic activity, as shown by in vitro studies using mycetes (e.g.



  Trichophyton quinckeaneum, Aspergillus fumigatus u. a. m.) shows. This effectiveness was determined from an inhibitory concentration of approx. 10 to 100 pg / ml. Therefore, the compounds according to the invention can be used as antimycotics.



   As medicaments, the new compounds of the formula I can be administered alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliary substances. For example, they are used as a constituent of an ointment, the concentration in the ointment being about 5 to 50 mg of active ingredient per g of ointment.



   In addition, the compounds of the formula I also develop a killing effect against trichomonads and amoebas, as can be shown by in vitro studies with the serial dilution test and in vivo tests in mice and hamsters.



   The in the CACH medium [Müller et al., Angew. Parasite.



  11, 170-176 (1970) 1 tested trichomonads effectiveness begins at about 3. ug / ml. In TTY-SB medium [Diamond L.S., J. Parasitol. 54, 715-719 (1968) 1, the substances proved to be amoebicidal in the concentration range from about 12 μg / ml. The trichomonacidal activity was tested in the mouse and the amoebicidal activity in the rat and hamster.



   The substances appear to be suitable for the chemotherapeutic treatment of the various forms of trichomoniasis and amebiasis, their systemic action being considered to be particularly advantageous.



   As medicaments, the compounds of the formula I can be administered alone or in suitable pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. For example, they are used as a component of capsules, tablets or an injection solution, the capsules or tablets z. B. may contain 10 to 500 mg of active ingredient per capsule or tablet.



   In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.

 

   example 1
5-nitro-2-thienyl-O- (5-nitro-2-thienylacryloyl) oxamidine
3 g of 5-nitro-2-thienyl acrylic acid chloride and 2.58 g of 5-nitro-2-thienyloxamidine are dissolved in 100 ml of benzene and stirred for 24 hours at room temperature. The resulting yellow crystals are filtered off with suction, washed with benzene and then recrystallized from ethanol / water.



   M.p. 198-2000.



   Analogously to that described in Example 1, the following compounds of the formula I can also be obtained (Examples 2 to 4):
Example 2
5-nitro-2-thiazolyl-O- (5-nitro-2-furylacryloyl) oxamidine
M.p. 199-2010.



   Example 3
5-nitro-2-furyl-O- (5-nitro-2-furylacryloyl) oxamidine
M.p. 205-2060.



   Example 4
5-nitro-2-furylacryloyl-O- (5-nitro-2-furylacryloyl) oxamidine
Mp 209-2100.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen der Formel I, EMI2.1 worin X und B unabhängig voneinander für Sauerstoff, Schwefel oder eine N-R-Gruppe, worin R niederes Alkyl bedeutet, Y und A unabhängig voneinander für Stickstoff oder die CH-Gruppe und n für 1 oder 0 stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 worin X, Y und n obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III EMI2.3 worin A und B obige Bedeutung besitzen und Z für Halogen oder einen Rest der Formel IV EMI2.4 worin A und B obige Bedeutung besitzen, steht, umsetzt. Process for the preparation of heterocyclic compounds of the formula I, EMI2.1 wherein X and B are independently oxygen, sulfur or an NR group, where R is lower alkyl, Y and A are independently nitrogen or the CH group and n is 1 or 0, characterized in that a compound of Formula II EMI2.2 wherein X, Y and n have the above meanings, with a compound of the formula III EMI2.3 wherein A and B have the above meanings and Z is halogen or a radical of the formula IV EMI2.4 where A and B have the above meaning, is, is converted.
CH523474A 1974-04-16 1974-04-16 3-Pyridyl amino ergoline derivs - for treatment of galactorrhoea, breast cancer, oedema, hypertension, parkinsons disease etc. CH592102A5 (en)

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