CH599184A5

CH599184A5 - 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.

Info

Publication number: CH599184A5
Application number: CH1125374A
Authority: CH
Inventors: Eugene Ervin Galantay
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1974-08-16
Filing date: 1974-08-16
Publication date: 1978-05-12

Abstract

New salicylaldehyde derivs. of formula (I):- (where R1 is H or Me; R2 is 5-8C alkyl or p-Z-phenethyl; Z is H, F or Cl; m = 5 or 6; X is 1H-tetrazol-5-yl or COOH) are prepd. by oxidising the corresp. hydroxymethyl deriv. of formula (II).Cpds. (I) (X = COOH) can be converted into salts by treatment with an (in)organic base, or esterified to form lower alkyl esters.(I) are uterine stimulants (e.g. for inducing labour or menstruation or for terminating pregnancy) and hypotensives. In an example, dl-5-(6-carboxyhexyl)-4-(3-hydroxyoctyl)-salicylaldehyde is prepd. from dl-4-(6-carboxyhexyl)-2-hydroxymethyl-5-(3-hydroxyoctyl)-phenol.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylaldehyd-Derivaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin   R1    für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für den Rest
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 steht, wobei Z den Rest Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt, m die Zahl 5 oder 6 und X die Reste
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 oder -COR3 bedeuten, wobei Rs Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt.



   Die Verbindungen der Formel I, worin X den Rest -COOH bedeutet, können in pharmakologisch akzeptable Salze übergeführt werden. Pharmakologisch akzeptable Salze sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und m obige Bedeutung besitzen und X' die Reste
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 oder -COOH bedeuten, oxydiert und a) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von Verbin dungen der Formel I, worin X den Rest -COR3 bedeutet, wobei   Rs    niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt, Verbindungen der Formel   r,    worin   Rt,    R2 und m obige Be deutung haben und X' den Rest -COOH bedeutet, nach an sich bekannten Methoden verestert oder in die Amidgruppe  überführt oder b) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von pharma zeutisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I, worin X den Rest -COOH bedeutet, Verbindungen der For mel I',

   worin   Rt,    R2 und m obige Bedeutung haben und X' den Rest -COOH bedeutet, mit anorganischen oder organi schen Basen behandelt.



   Die Oxydation erfolgt nach an sich bekannten Reaktionsbedingungen, die eine Saligenin-Substruktur in ein Salicylaldehyd umzuwandeln vermögen, beispielsweise mit aktiviertem Mangandioxyd in Methylenchlorid oder Cyclohexan,   2,3-Dichlor-5,5-dicyan-1,4-benzochinon    in Dioxan, bei Temperaturen von 10 bis 900.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man 6-Methoxy-1-tetralon (Formel III) mit einer Verbindung der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt und A für Jod, Brom, Chlor, -O-Tosyl oder O-Mesyl steht, umsetzt. Hierbei; wird zuerst mit Cyclohexylamin in siedendem Xylol das Imid hergestellt, letzteres wird in Tetrahydrofuran zuerst mit Lithiumdiisopropylamid, dann mit 1,0 bis 1,3 Mol einer Verbindung der Formel IV umgesetzt und das entstandene Produkt mit wässriger Essigsäure hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel V entsteht. Letzteres wird mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methylenchlorid/Äthanol bei Temperaturen von 0 bis 600 reduziert, wobei eine Verbindung der Formel VI entsteht. Letzteres wird unter saurer Katalyse zu Verbindungen der Formel VII umgesetzt.

  Besonders eignet sich die Anwendung katalytischer Mengen von Triphenylphosphinhydrobromid in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 280.



  Die Verbindungen der Formel VII werden hierauf einer Ozonspaltung unterworfen. Hierzu werden sie in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen von 800 bis   600    mit ozonhaltigem (1-7   0/o)    Sauerstoff behandelt, bis 1 Mol Ozon aufgenommen ist. Nachher wird Zink und Essigsäure zugegeben, das Gemisch unter Rühren auf 250 gebracht, wobei Verbindungen der Formel VIII entstehen.



  Letztere werden im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel   IX'    bei einer Temperatur von   -      800      und - 150    in Diglym, Tetrahydrofuran oder Äther als Lösungsmittel mit 1 Mol Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid umgesetzt, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel   M"    unter den obigen Bedingungen mit 1 Mol Methyllithium oder Methylmagnesiumhalid umgesetzt.



   Die Verbindungen der Formel   IX'    und   IX"    werden hierauf mit einem Phosphoniumsalz der Formel X, worin m und X' obige Bedeutung besitzen und   V    für   cr,      Br    oder   r    steht, umgesetzt, das auf diese Weise erhaltene Kondensat katalytisch hydriert und die so erhaltenen Verbindungen der   Formel      der Ätherspaltung    mit einem Bortrihalogenid unterwirft und die entstandenen Verbindungen der Formel XII in wässerigem Alkali bei einem pH-Wert von 6,5 bis 9, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumborat, bei Temperaturen von 0 bis 450 mit Formaldehyd, vorzugsweise in Form einer 37   o/o    wässerigen Lösung, umsetzt.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke.



  Einige dieser Reaktionen sind beispielsweise folgende: eine Uterus-stimulierende Wirkung sowie eine Blutdrucksenkung.



   Die neuen Verbindungen der Formel I waren am Uterus in vitro in Dosen von 1 bis 10 mg/l wirksam, am Uterus in situ in Dosen von 40 bis 2000   ,ag/kg    uteroton und blutdrucksenkend und am Rattenmagenstreifen und Colon in Dosen von 1 bis 100   ,ug    wirksam.



   Die neuen Verbindungen eignen sich vor allem zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, zur Einleitung der Geburt, zur Elimination eines verhaltenen Abortes, zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Mensesinduktion.



   Die zu verabreichenden Mengen liegen bei grösseren Säugetieren und beim Menschen in Dosen von 10 bis 500 mg pro Tag je nach Applikationsart.



   Die neuen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien oder subkutan, intramuskulär oder intravenös.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.  
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   Beispiel 1    dsl-5-6'-Carbohexyl-4,3'-hydroxyoctylsalicylaldehyd   
Ein Gemisch aus 1,66 g   d,l-4-6'-Carboxyhexyl-2-hy-      droxvmethvl-5-3'-hydroxyoctyl-phenol,    0,9 g 2,3-Dichlor   5,5-dicyan-1,4benzochinon    und 100 ml Dioxan wird 2 Stun den bei 150 aufbewahrt. Nach Abfiltrierung des Hydro chinon-Nebenproduktes wird zur Trockne gedampft und das Produkt an einer Kieselgelsäule gereinigt: Elution mit ToluoV Methanol 95:5. Das 90-mc NMR (CDCl3) Spektrum zeigt 1 H bei 9,8 (s); 1 H bei 7,24 (s); 1 H bei 6,78 (s); 1 H bei 4,07 (m); 25 H bei 1,1-3,3 (m) und 3 H bei 0,9 (m).
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   Das als Ausgangsmaterial verwendete d,1-4-6'-Carbo   hexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-hydroxyoctyl-phenol    wird wie folgt hergestellt: a) 6-Methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on
Ein Gemisch von 100 g 6-Methoxy-l-tetralon und 120 g Cyclohexylamin in 500 ml Xylol wird unter einem Wasserabscheider gekocht. Nach 22 Stunden wird das Xylol im Vakuum abgedampft. Der kristalline Rückstand wird in 450   ml    Tetrahydrofuran gelöst und bei 200 zu einer aus 87,3 g Diisopropylamin, 434 ml 2 M   n-Butyllithlum/Hexan    und
1500 ml Tetrahydrofuran hergestellten Lithium-diisopropyl  aminlösung gegeben Jetzt wird noch 130 g l-Brompentan zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht.

  Nach   Kühlung    auf 50 wird vorsichtig ein Gemisch von 500 g Natriumacetat, 1 Liter Eisessig und 1 Liter Wasser zugegeben und nochmals 90 Minuten gekocht. Es wird mit Benzol extrahiert, die benzolschen Schichten werden mit 1
N Salzsäure und Wasser gewaschen. Das durch Abdampfen des Benzols erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchroma tographie von einer kleinen Menge   unreagiertenrAusgangs-    material befreit und aus Petroläther kristallisiert. Smp.



      39-400.   



   b) 6-Methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol
Eine Lösung von 77,7 g des Produktes (Beispiel   la)    in
800 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu 22,7 g Natriumborhydrid in 800 ml   Äthanol    gegeben und das Gemisch
8 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wird eine 10    /0    Natriumbitartrat-Lösung zugetropft und auf die übliche Art aufgearbeitet. Das ölige Produkt wird weiterverwendet.



   c)   6-Methoxy-2-pentyl-3,4-dihydronaphthalin   
Zu einer Lösung von 30,5 g des Produktes (Beispiel   lb)    in 150 ml Methylenchlorid wird bei 200 0,06 g Triphenylphosphin-hydrobromid zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Lösung vom ausgeschiedenen Wasser getrennt, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

  Das nach Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum (Badtemperatur   85-900)    destilliert und sofort weiter   verwendet    d)   2-3'-Ketooctyl-4-methoxybenzaldehyd   
In eine Lösung des Produktes aus dem Beispiel 1c (26,7 g) in 600 ml Methylenchlorid wird bei   -    750   so    lange ein 3,6   0/o    Ozon enthaltender Sauerstoffstrom geleitet, bis die blaue Farbe des Ozonüberschusses merkbar wird. Dann wird die kalte Lösung zu einem Gemisch von 50 g Zink und 150 ml Eisessig gegeben und unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Nach   Flltrierung    wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt als Öl erhalten wird.



   e) 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel   1d    (27,4 g) in   400 ml Tetrahydrofuran wird bei - 700 mit 18,25 g Lithium-    tri-t-butoxyaluminiumhydrid versetzt und nach 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur langsam (8 Stunden) auf Zimmertemperatur gebracht. Nach Zugabe von 6 ml Wasser und 25 g Natriumsulfat werden die Festsubstanzen entfernt und die organische Lösung zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei das ölige Produkt mit Benzol in reiner Form eluiert werden kann.



   f)   d,1-1-6'-Carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzol   
Zu einer Natrium-methylsulfinyllösung, hergestellt aus 9,3 g Natriumhydrid und 300 ml Dimethylsulfoxid, wird 85 g 6-Carboxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid gegeben.



  Die so erhaltene rote Ylidlösung wird bei   1015     zu einer Lösung von 21,40 g 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 2t/2 Stunden bei 220 werden 1,3 Liter Äther und 2 Liter Wasser zugefügt, die Ätherschicht nach Ansäuerung mit 2 N Salzsäure getrennt und aufgearbeitet. Das Zwischenprodukt (cis/trans ungesättigten Säuren) wird in 250 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von 3 g Palladium/Kohle bei 500 und einem Wasserstoffdruck von etwa 3 atü hydriert. Nach Aufnahme von einem Äquivalent des Wasserstoffes wird filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Kie selgelchromatographie gereinigt.



   g) d,1-4-6'-Carbohexyl-3-3'-hydroxyoctyl-phenol
Zu einer Lösung von 2,32 g d,1-1-6'-Carbohexyl-2,3'hydroxyoctyl-4-methoxybenzol in 80 ml Methylenchlorid wird bei   -      700    2,0 ml Bortribromid in 25 ml Methylen chlorid gegeben; dann wurde die Temperatur innerhalb 2
Stunden allmählich auf   0     erhöht. Eis wurde nun zugegeben, die organische Schicht gewaschen, getrocknet und einge dampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule gereinigt.



   h)   d, 1-4-6'-Carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-    hydroxyoctyl-phenol
393 mg   d,1-4,6'-Carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol    werden in 2,0 ml 1 N Natronlauge gelöst, mit 0,20 ml 40    /0    Formalin versetzt und 2 Tage unter Stickstoff bei 220 aufbewahrt. Nach Ansäuerung (pH 3,5) mit 1 N Salzsäure wird das Rohprodukt mit Essigester extrahiert. Das durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel,   CHCl3    95    /o,      CHsOH    3    /0,    ACOH 2    /0,      H20    1   O/o)    erhaltene Titelprodukt hatte 0,59 mal den Rf-Wert des Ausgangsmaterials.



   Beispiel 2 d,1-5-6'-Carboxyhexyl-4-5'-p-fluorphenyl-3' hydroxypentyl-salicylaldehyd
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphen   äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on    wird analog Beispiel la hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenäthyl   6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l    wird analog Beispiel   1b    hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2-p-Pluorphenäthyl-    6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin wird analog Beispiel   1c    hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Keto-5'-pfluorphenylpentyl-4-methoxybenzaldehyd wird analog Beispiel   1d    hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Hydroxy-5-p   fluorphenylpentyl-4-methoxybenzaIdehyd    wird analog Beispiel le hergestellt.

 

   Das als Ausgangsmaterial verwendete d,l-4-6'-Carboxy   hexyl-2-5'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypentyl-4'-methoxybenzol    wird analog Beispiel If hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete d,l-4-6'-Carboxy   phenyl-3-5'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypentyl-phenol    wird analog Beispiel Ig hergestellt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete d,l-Carboxyhexyl   2-hydroxymethyl-5-3'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypentylphenol    wird analog Beispiel   1h    hergestellt.



      PATENTANSPRÜCHE   
I. Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylaldehyd Derivaten der Formel r
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**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new salicylaldehyde derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 is hydrogen or methyl, R2 is alkyl having 5 to 8 carbon atoms or the remainder
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 where Z represents the radical hydrogen, fluorine or chlorine, m the number 5 or 6 and X the radicals
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 or -COR3, where Rs is hydroxy, lower alkoxy or the amino group.



   The compounds of the formula I in which X is the radical -COOH can be converted into pharmacologically acceptable salts. Pharmacologically acceptable salts are those with pharmacologically acceptable metal cations, ammonium and amine cations or quaternary ammonium cations.



   According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II in which R1, R2 and m are as defined above and X 'is the radicals
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 or -COOH is oxidized and a) optionally in the case of the preparation of compounds of the formula I in which X is the radical -COR3, where Rs is lower alkoxy or the amino group, compounds of the formula r in which Rt, R2 and m are the above Be meaning and X 'denotes the radical -COOH, esterified by methods known per se or converted into the amide group or b) optionally in the case of the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I, in which X denotes the radical -COOH, Compounds of the formula I ',

   where Rt, R2 and m have the above meaning and X 'denotes the radical -COOH, treated with inorganic or organic bases.



   The oxidation takes place according to reaction conditions known per se which are able to convert a saligenin substructure into a salicylaldehyde, for example with activated manganese dioxide in methylene chloride or cyclohexane, 2,3-dichloro-5,5-dicyano-1,4-benzoquinone in dioxane Temperatures from 10 to 900.



   The compounds of formula II used as starting material are prepared by 6-methoxy-1-tetralone (formula III) with a compound of formula IV, in which R2 has the above meaning and A is iodine, bromine, chlorine, -O-tosyl or O-mesyl stands, converts. Here; the imide is first prepared with cyclohexylamine in boiling xylene, the latter is reacted in tetrahydrofuran first with lithium diisopropylamide, then with 1.0 to 1.3 mol of a compound of the formula IV and the resulting product is hydrolyzed with aqueous acetic acid, a compound of the formula V arises. The latter is reduced with a complex hydride, preferably with sodium borohydride in methylene chloride / ethanol at temperatures from 0 to 600, a compound of the formula VI being formed. The latter is converted to compounds of the formula VII under acid catalysis.

  The use of catalytic amounts of triphenylphosphine hydrobromide in a solution of methylene chloride at temperatures between 0 and 280 is particularly suitable.



  The compounds of the formula VII are then subjected to ozone decomposition. For this purpose, they are treated in a solution of methylene chloride at temperatures of 800 to 600 with ozone-containing (1-7 0 / o) oxygen until 1 mole of ozone is absorbed. Then zinc and acetic acid are added and the mixture is brought to 250 with stirring, forming compounds of the formula VIII.



  In the case of the preparation of compounds of the formula IX ', the latter are reacted with 1 mol of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride at a temperature of - 800 and - 150 in diglyme, tetrahydrofuran or ether as the solvent; "reacted under the above conditions with 1 mol of methyllithium or methylmagnesium halide.



   The compounds of the formula IX 'and IX "are then reacted with a phosphonium salt of the formula X, in which m and X' have the above meaning and V stands for cr, Br or r, the condensate obtained in this way is catalytically hydrogenated and the condensate thus obtained Compounds of the formula of the ether cleavage with a boron trihalide and the resulting compounds of the formula XII in aqueous alkali at a pH of 6.5 to 9, optionally in the presence of sodium borate, at temperatures of 0 to 450 with formaldehyde, preferably in the form of a 37 o / o aqueous solution.



   The new compounds of the formula I are extremely effective in generating various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes.



  Some of these reactions are, for example, a uterus-stimulating effect and a decrease in blood pressure.



   The new compounds of formula I were effective on the uterus in vitro in doses of 1 to 10 mg / l, on the uterus in situ in doses of 40 to 2000, ag / kg uterotonic and antihypertensive and on the rat stomach strip and colon in doses of 1 to 100 , ug effective.



   The new compounds are particularly suitable for the treatment of essential hypertension, for inducing childbirth, for eliminating a restrained abortion, for interrupting pregnancy and for inducing menses.



   The amounts to be administered are in larger mammals and in humans in doses of 10 to 500 mg per day, depending on the type of application.



   The new compounds can be administered in various dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules or liquids, rectally in the form of suppositories or subcutaneously, intramuscularly or intravenously.



   The new compounds can be administered as medicaments in a suitable drug form with pharmacologically inert adjuvants.



   In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
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   Example 1 dsl-5-6'-Carbohexyl-4,3'-hydroxyoctylsalicylaldehyde
A mixture of 1.66 gd, 1-4-6'-carboxyhexyl-2-hydroxyl methyl-5-3'-hydroxyoctylphenol, 0.9 g 2,3-dichloro 5,5-dicyano-1,4benzoquinone and 100 ml of dioxane is kept at 150 for 2 hours. After the hydroquinone by-product has been filtered off, it is evaporated to dryness and the product is purified on a silica gel column: elution with toluene / v methanol 95: 5. The 90-mc NMR (CDCl3) spectrum shows 1 H at 9.8 (s); 1H at 7.24 (s); 1H at 6.78 (s); 1H at 4.07 (m); 25 H at 1.1-3.3 (m) and 3 H at 0.9 (m).
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   The d, 1-4-6'-carbohexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-hydroxyoctyl-phenol used as starting material is prepared as follows: a) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4 tetrahydronaphthalen-1-one
A mixture of 100 g of 6-methoxy-1-tetralone and 120 g of cyclohexylamine in 500 ml of xylene is boiled under a water separator. After 22 hours the xylene is evaporated off in vacuo. The crystalline residue is dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran and at 200 to one of 87.3 g of diisopropylamine, 434 ml of 2 M n-butyllithium / hexane and
1500 ml of lithium diisopropyl amine solution prepared from tetrahydrofuran is added. 130 g of 1-bromopentane are now added and the mixture is refluxed for 90 minutes.

  After cooling to 50, a mixture of 500 g of sodium acetate, 1 liter of glacial acetic acid and 1 liter of water is carefully added and the mixture is boiled for another 90 minutes. It is extracted with benzene, the benzene layers are washed with 1
Washed N hydrochloric acid and water. The crude product obtained by evaporating off the benzene is freed from a small amount of unreacted starting material by means of column chromatography and crystallized from petroleum ether. M.p.



      39-400.



   b) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol
A solution of 77.7 g of the product (Example la) in
800 ml of methylene chloride is added with stirring to 22.7 g of sodium borohydride in 800 ml of ethanol and the mixture
Cooked for 8 hours. After cooling, a 10/0 sodium bitartrate solution is added dropwise and worked up in the usual way. The oily product is used further.



   c) 6-methoxy-2-pentyl-3,4-dihydronaphthalene
To a solution of 30.5 g of the product (Example Ib) in 150 ml of methylene chloride, 0.06 g of triphenylphosphine hydrobromide is added at 200. After 2 hours the solution is separated from the precipitated water, washed and dried over sodium sulfate.

  The crude product obtained after evaporation of the methylene chloride is distilled in a high vacuum (bath temperature 85-900) and used further immediately d) 2-3'-ketooctyl-4-methoxybenzaldehyde
A stream of oxygen containing 3.6% of ozone is passed into a solution of the product from Example 1c (26.7 g) in 600 ml of methylene chloride at -750 until the blue color of the excess ozone is noticeable. The cold solution is then added to a mixture of 50 g of zinc and 150 ml of glacial acetic acid and brought to room temperature with stirring. After filtration, the solution is washed with water, dried and evaporated to give the title product as an oil.



   e) 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde
A solution of the product from Example 1d (27.4 g) in 400 ml of tetrahydrofuran is treated at -700 with 18.25 g of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride and, after stirring for 2 hours at this temperature, slowly (8 hours) brought to room temperature . After adding 6 ml of water and 25 g of sodium sulfate, the solids are removed and the organic solution is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel column, and the oily product can be eluted in pure form with benzene.



   f) d, 1-1-6'-carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzene
85 g of 6-carboxyhexyl triphenylphosphonium bromide are added to a sodium methylsulfinyl solution prepared from 9.3 g of sodium hydride and 300 ml of dimethyl sulfoxide.



  The red ylide solution thus obtained is added at 1015 to a solution of 21.40 g of 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After 2 t / 2 hours at 220, 1.3 liters of ether and 2 liters of water are added, the ether layer is separated and worked up after acidification with 2N hydrochloric acid. The intermediate product (cis / trans unsaturated acids) is dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of 3 g of palladium / carbon at 500 and a hydrogen pressure of about 3 atm. After taking up one equivalent of the hydrogen, it is filtered and evaporated. The crude product obtained in this way is purified by silica gel chromatography.



   g) d, 1-4-6'-carbohexyl-3-3'-hydroxyoctyl-phenol
To a solution of 2.32 g of d, 1-1-6'-carbohexyl-2,3'hydroxyoctyl-4-methoxybenzene in 80 ml of methylene chloride, 2.0 ml of boron tribromide in 25 ml of methylene chloride is added at - 700; then the temperature was within 2
Hours gradually increased to 0. Ice was then added, the organic layer washed, dried and evaporated. The crude product obtained in this way is purified on a silica gel column.



   h) d, 1-4-6'-carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-hydroxyoctyl-phenol
393 mg of d, 1-4,6'-carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol are dissolved in 2.0 ml of 1N sodium hydroxide solution, 0.20 ml of 40/0 formalin are added and stored at 220 for 2 days under nitrogen. After acidification (pH 3.5) with 1 N hydrochloric acid, the crude product is extracted with ethyl acetate. The title product obtained by preparative layer chromatography (silica gel, CHCl3 95 / o, CHsOH 3/0, ACOH 2/0, H20 1 O / o) had 0.59 times the Rf value of the starting material.



   Example 2 d, 1-5-6'-carboxyhexyl-4-5'-p-fluorophenyl-3 'hydroxypentyl-salicylaldehyde
The title compound is prepared analogously to Example 1.



   The 2-p-fluorophen used as starting material ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one is prepared analogously to Example la.



   The 2-p-fluorophenethyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 used as starting material is prepared analogously to Example 1b.



   The 2-p-fluorophenethyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalene used as starting material is prepared analogously to Example 1c.



   The 2-3'-keto-5'-fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example 1d.



   The 2-3'-hydroxy-5-p fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example le.

 

   The d, l-4-6'-carboxy hexyl-2-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-4'-methoxybenzene used as starting material is prepared analogously to Example If.



   The d, l-4-6'-carboxy phenyl-3-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-phenol used as starting material is prepared analogously to Example Ig.



   The d, l-carboxyhexyl 2-hydroxymethyl-5-3'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentylphenol used as starting material is prepared analogously to Example 1h.



      PATENT CLAIMS
I. Process for the preparation of new salicylaldehyde derivatives of the formula r
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Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. amine solution is now added 130 g of l-bromopentane and the mixture is refluxed for 90 minutes. After cooling to 50, a mixture of 500 g of sodium acetate, 1 liter of glacial acetic acid and 1 liter of water is carefully added and the mixture is boiled for another 90 minutes. It is extracted with benzene, the benzene layers are washed with 1 Washed N hydrochloric acid and water. The crude product obtained by evaporating off the benzene is freed from a small amount of unreacted starting material by means of column chromatography and crystallized from petroleum ether. M.p.

39-400.

b) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol A solution of 77.7 g of the product (Example la) in 800 ml of methylene chloride is added with stirring to 22.7 g of sodium borohydride in 800 ml of ethanol and the mixture Cooked for 8 hours. After cooling, a 10/0 sodium bitartrate solution is added dropwise and worked up in the usual way. The oily product is used further.

c) 6-methoxy-2-pentyl-3,4-dihydronaphthalene To a solution of 30.5 g of the product (Example Ib) in 150 ml of methylene chloride, 0.06 g of triphenylphosphine hydrobromide is added at 200. After 2 hours the solution is separated from the precipitated water, washed and dried over sodium sulfate.

The crude product obtained after evaporation of the methylene chloride is distilled in a high vacuum (bath temperature 85-900) and used further immediately d) 2-3'-ketooctyl-4-methoxybenzaldehyde A stream of oxygen containing 3.6% of ozone is passed into a solution of the product from Example 1c (26.7 g) in 600 ml of methylene chloride at -750 until the blue color of the excess ozone is noticeable. The cold solution is then added to a mixture of 50 g of zinc and 150 ml of glacial acetic acid and brought to room temperature with stirring. After filtration, the solution is washed with water, dried and evaporated to give the title product as an oil.

e) 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde A solution of the product from Example 1d (27.4 g) in 400 ml of tetrahydrofuran is treated at -700 with 18.25 g of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride and, after stirring for 2 hours at this temperature, slowly (8 hours) brought to room temperature . After adding 6 ml of water and 25 g of sodium sulfate, the solids are removed and the organic solution is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel column, and the oily product can be eluted in pure form with benzene.

f) d, 1-1-6'-carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzene 85 g of 6-carboxyhexyl triphenylphosphonium bromide are added to a sodium methylsulfinyl solution prepared from 9.3 g of sodium hydride and 300 ml of dimethyl sulfoxide.

The red ylide solution thus obtained is added at 1015 to a solution of 21.40 g of 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After 2 t / 2 hours at 220, 1.3 liters of ether and 2 liters of water are added, the ether layer is separated and worked up after acidification with 2N hydrochloric acid. The intermediate product (cis / trans unsaturated acids) is dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of 3 g of palladium / carbon at 500 and a hydrogen pressure of about 3 atm. After taking up one equivalent of the hydrogen, it is filtered and evaporated. The crude product obtained in this way is purified by silica gel chromatography.

g) d, 1-4-6'-carbohexyl-3-3'-hydroxyoctyl-phenol To a solution of 2.32 g of d, 1-1-6'-carbohexyl-2,3'hydroxyoctyl-4-methoxybenzene in 80 ml of methylene chloride, 2.0 ml of boron tribromide in 25 ml of methylene chloride is added at - 700; then the temperature was within 2 Hours gradually increased to 0. Ice was then added, the organic layer washed, dried and evaporated. The crude product obtained in this way is purified on a silica gel column.

h) d, 1-4-6'-carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-hydroxyoctyl-phenol 393 mg of d, 1-4,6'-carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol are dissolved in 2.0 ml of 1N sodium hydroxide solution, 0.20 ml of 40/0 formalin are added and stored at 220 for 2 days under nitrogen. After acidification (pH 3.5) with 1 N hydrochloric acid, the crude product is extracted with ethyl acetate. The title product obtained by preparative layer chromatography (silica gel, CHCl3 95 / o, CHsOH 3/0, ACOH 2/0, H20 1 O / o) had 0.59 times the Rf value of the starting material.

Example 2 d, 1-5-6'-carboxyhexyl-4-5'-p-fluorophenyl-3 'hydroxypentyl-salicylaldehyde The title compound is prepared analogously to Example 1.

The 2-p-fluorophen used as starting material ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one is prepared analogously to Example la.

The 2-p-fluorophenethyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 used as starting material is prepared analogously to Example 1b.

The 2-p-fluorophenethyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalene used as starting material is prepared analogously to Example 1c.

The 2-3'-keto-5'-fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example 1d.

The 2-3'-hydroxy-5-p fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example le.

The d, l-4-6'-carboxy hexyl-2-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-4'-methoxybenzene used as starting material is prepared analogously to Example If.

The d, l-4-6'-carboxy phenyl-3-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-phenol used as starting material is prepared analogously to Example Ig.

The d, l-carboxyhexyl 2-hydroxymethyl-5-3'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentylphenol used as starting material is prepared analogously to Example 1h.

PATENT CLAIMS I. Process for the preparation of new salicylaldehyde derivatives of the formula r EMI3.1

wherein R1 is hydrogen or methyl, R2 is alkyl having 5 to 8 carbon atoms or the remainder EMI4.1 stands, where Z represents the radical hydrogen, fluorine or chlorine, m the number 5 or 6, X 'the radicals EMI4.2 or -COOH, characterized in that compounds of the formula II EMI4.3 oxidized and, if appropriate, the resulting compounds of the formula I ', in which X' denotes the radical -COOH, converted into pharmaceutically acceptable salts by treatment with inorganic or organic bases.

II. Use of the compounds of the formula r obtained by the process according to claim I, in which X 'denotes the radical -COOH, for the preparation of compounds of the formula I " EMI4.4 in which X "stands for the radical -COR3, where Ra stands for lower alkoxy, characterized in that compounds of the formula I 'in which X' stands for the radical -COOH are esterified.

SUBClaim Process according to patent claim I, characterized in that the compounds of the formula I ', in which X' denotes the radical -COOH, are converted into quaternary ammonium salts.