CH598285A5

CH598285A5 - Steroid 21-(4-acetamidomethylcyclohexane carboxylates)

Info

Publication number: CH598285A5
Application number: CH100176A
Authority: CH
Inventors: Aldo Bertelli
Original assignee: Rorer Italiana Spa
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1978-04-28
Also published as: AU1050976A; AU494153B2

Abstract

Steroid 21-(4-acetamidomethylcyclohexane carboxylates) of pregnanes pregnenes and pregnadienes with antiinflammatory activity

Description

  

  
 



   La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la série de la cortisone ayant notamment une action cortisonique du type des stéroldes anti-infiammatoires.



   Les nouveaux composés préparés suivant l'invention répondent à la formule:
EMI1.1     
 dans laquelle St représente un reste de stéroide de la série du prégnane, du prégnène ou du prégnadiène, le groupe ester étant fixé en position 21 du reste stéroïde.



   Parmi les restes de   stéroides,    on citera notamment les restes de prednisolone, de triamcinolone, de bétaméthasone, de chlocortolone ou de fluocortolone.



   Le procédé de préparation des composés de formule (I) suivant rinvention est caractérisé en ce qu'on fait réagir le stéroide avec du chlorure de l'acide   4-N.acétylaminométhylcyclohexanecarboxy-    lique dans un solvant organique approprié (notamment le chloroforme, le benzène, etc.) en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique (notamment la pyridine).



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



  Exemple 1:
 Préparation du 21   21-(4-N-acétylaminométhylcyclohexane-   
 carboxylate) de prednisolone
EMI1.2     
 a) Préparation de l'acide   4-N-acétylaminométhylcyclohexanecarboxylique:   
EMI1.3     
 20 g d'acide aminoéthylcyclohexanecarboxylique dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre sont refroidis à   0 C-5 C.    On ajoute à la solution agitée, sans dépasser   10 C,    15 cm3 d'anhydride acétique. Après avoir terminé   addition,    on laisse reposer pendant 12 h, puis on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le résidu qui est cristallisé dans l'eau.



   Point de fusion:   130 C.   



  b) Préparation du chlorure de l'acide 4-N-acétylaminométhyl    cyclohexanecarboxylique:   
EMI1.4     
 2 g de l'acide (II) sont mis en suspension dans 10 cm3 de benzène anhydre et traités, sous agitation, avec 2 g de chlorure de thionyle.



  Après 60 mn, on traite avec de l'éther de pétrole pour compléter la précipitation et on filtre rapidement. On obtient 2 g de chlorure de   Acide.   



  c) Préparation de l'ester de prednisolone: 1 g de prednisolone est dissous dans 10   cm3    de pyridine anhydre.



  On ajoute à cette solution 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0,8 g du chlorure de l'acide préparé en B ci-dessus dans du chloroforme anhydre exempt d'éthanol. On laisse reposer pendant 48 h, puis on évapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui devient solide par traitement avec une solution saturée de bicarbonate. L'ester cristallisé dans Méthanol est le composé nommé dans le titre.



     P.F.=246 C;    P.M.=541;
 Formule brute pour   C31H430,N:       c69,51 H6,96 N 2,61%.   



   L'identité du produit est prouvée par l'analyse élémentaire, les spectres infrarouge et RMN, le test qualitatif de reconnaissance de la prednisolone et par comparaison spectrophotométrique entre la prednisolone,   Acide    (4-N-acétyl)aminométhylcyclohexanecarboxylique et le produit de la réaction.



  Exemple 2:
 Préparation du   21 -(4-N-acétylaminométfrvlcyclohexane-   
 carboxylate de triamcinolone:  
EMI2.1     

   I    g de triamcinolone est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre.



  On verse cette solution dans 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0,8 g du chlorure d'acide (III) de l'exemple 1 dans du chloroforme anhydre. On laisse reposer pendant 48 h, puis on évapore le solvant sous vide. On obtient un produit solide qui cristallise dans l'éthanol.



   P.F. =   203 C;    rendement =   80%; P.M.    = 575,5; formule brute:   C31H42FNOs.    L'identité du produit est prouvée par l'analyse élémentaire, les spectres infrarouge et RMN, le test qualitatif de reconnaissance de la triamcinolone et par comparaison spectrophotométrique entre la triamcinolone, I'acide (4-N   acétyl)aminométhylcyclohexanecarboxylique    et le produit de la réaction.



   Les nouveaux produits, tout en conservant l'activité typique des substances cortisoniques, présentent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques plus avantageuses. Ils présentent notamment une action plus intense et plus prolongée, que   l'on    constate également par application topique, dermique ou par aérosol.



   A titre d'exemple, on donnera ci-après les résultats d'une étude toxicologique et pharmacologique, effectuée sur le 21-(4-N-acétylaminométhylcyclohexanecarboxylate) de prednisolone, parfaitement représentatif de l'ensemble de composés de formule (I).



  Essais toxicologiques.



   Tout comme pour les autres dérivés de la cortisone, le nouveau produit ne présente aucune toxicité significative, qu'il soit administré par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Il présente des avantages par rapport à la cortisone en ce qu'il a des effets moindres sur le métabolisme du calcium et sur le métabolisme protéique. Si   l'on    considère les molécules de départ, on observe qu'il n'y a pas de modifications dans l'élimination du potassium, du sodium ou de l'eau.



   Comparativement au stéroide de base, le nouveau produit influence avec moins d'intensité la formation expérimentale d'ulcères gastriques (soit selon la méthode de Schay, soit par constriction, soit par le glucose).



  Essais pharmacologiques a) Essais d'activité cortisonique:
 Ce qui caractérise notamment le nouveau produit par rapport au stéroide de base, c'est son activité corticoide plus prolongée et son action locale, soit dermique, soit bronchique, plus puissante.



   Les essais effectués (évaluation de la diminution de la corticostérone hématique provoquée par l'inhibition de l'axe hypophysesurrénale, évaluation qui peut être considérée parallèlement à l'activité), confirment l'action prolongée du produit.



   En effet, après avoir administré 4 mg/kg de prednisolone, le taux de corticostérone plasmatique retourne après 18 h aux valeurs initiales (30 mcg/100 cm3), tandis qu'après avoir administré des quantités équimolaires de 21-(4-N-acétylaminométhylcyclohexanecarboxylate) de prednisolone, I'activité corticoide, après un laps de temps identique, se révèle encore très élevée. (Les taux sont d'environ 18 mcg/100 cm3 de plasma.) b) Activité antiphlogistique:
 La comparaison faite entre les doses équimolaires de prednisolone et du nouveau produit montre, selon les divers tests effectués, une action antiphlogistique plus intense de ce dernier.



   Les tests appliqués ont été les tests de   l'oedéme    local à la   carragénine,    au dextrane et à la sérotonine dans la patte de rat.



  Dans le cas de   l'oedème    provoqué par la carragénine, I'administration de la prednisolone à une dose de 4 mg/kg ne provoque presque aucun effet, tandis que   radministration    de la même dose du nouveau produit empêche complètement sa formation.



   On a obtenu ce même résultat plus intéressant en expérimentant le test du granulome de cerf. Le granulome est réduit de moitié par l'administration de 4 mg/kg du nouveau produit et son effet est presque le double de celui de la prednisolone à la même dose.



  c) Essais d'activité antianaphylactique:
 Grâce à ces essais, on a pu observer que le bronchospasme et le choc anaphylactique, provoqués par le sérum hétérogène chez le cobaye sensibilisé, sont bloqués plus aisément par le nouveau produit que par la prednisolone. On a pu également démontrer un rapport d'activité plus favorable par le test de   l'oedéme    cutané provoqué chez le rat par l'injection intradermique d'immunosérum.

   (On peut obtenir   rinhibition    de   Oedème    en administrant 2 mg/kg du nouveau produit, contre 5 mg/kg de prednisolone.) En ce qui concerne la diffusion sur la peau du rat de colorants vitaux (Evans Blue), provoquée par l'injection de sérotonine ou d'histamine,   Fapplication    topique du nouveau produit l'empêche plus efficacement et pendant plus longtemps qu'une application semblable de prednisolone.

 

   Les essais effectués indiquent que les nouveaux composés de   Invention    peuvent être utilisés plus avantageusement que le stérolde de départ en thérapeutique humaine pour toutes les affections sensibles à   Faction    de ces stéroldes.

 

   Les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale, rectale, topique ou par aérosol, sous forme de comprimés, pilules, sirop, ampoules, pulvérisation, pommades, crèmes ou lotions, le principe actif étant associé à des véhicules ou excipients appropriés.



   On donnera ci-dessous, à titre non limitatif, quelques exemples de formulation pharmacologiques:
 - comprimés contenant de 2 à 10 mg de principe actif;
 - ampoules injectables, contenant de 10 à 30 mg de principe actif;
 - suppositoires, contenant de 5 à 20 mg de principe actif;  
 - pommades, lotions, solutions pour aérosol, etc., contenant de 0,05 à 2% de principe actif.



   La dose administrable par 24 h varie selon les nécessités thérapeutiques. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of the cortisone series having in particular a cortisonic action of the type of anti-inflammatory steroid.



   The new compounds prepared according to the invention correspond to the formula:
EMI1.1
 in which St represents a steroid residue from the pregnane, pregnene or pregnadiene series, the ester group being attached at position 21 of the steroid residue.



   Among the steroid residues, there will be mentioned in particular the residues of prednisolone, triamcinolone, betamethasone, chlocortolone or fluocortolone.



   The process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention is characterized in that the steroid is reacted with 4-N acetylaminomethylcyclohexanecarboxylic acid chloride in a suitable organic solvent (in particular chloroform, benzene. , etc.) in the presence of a hydrochloric acid acceptor (in particular pyridine).



   The following examples illustrate the invention.



  Example 1:
 Preparation of 21 21- (4-N-acetylaminomethylcyclohexane-
 prednisolone carboxylate)
EMI1.2
 a) Preparation of 4-N-acetylaminomethylcyclohexanecarboxylic acid:
EMI1.3
 20 g of aminoethylcyclohexanecarboxylic acid dissolved in 100 cm3 of anhydrous pyridine are cooled to 0 C-5 C. To the stirred solution, without exceeding 10 C, 15 cm3 of acetic anhydride are added. After completing the addition, the mixture is left to stand for 12 h, then the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up with a solution of sodium bicarbonate. The residue is filtered which crystallizes from water.



   Melting point: 130 C.



  b) Preparation of 4-N-acetylaminomethyl cyclohexanecarboxylic acid chloride:
EMI1.4
 2 g of the acid (II) are suspended in 10 cm3 of anhydrous benzene and treated, with stirring, with 2 g of thionyl chloride.



  After 60 min, it is treated with petroleum ether to complete the precipitation and it is filtered rapidly. 2 g of acid chloride are obtained.



  c) Preparation of the prednisolone ester: 1 g of prednisolone is dissolved in 10 cm3 of anhydrous pyridine.



  To this solution is added 10 cm3 of a solution obtained by dissolving 0.8 g of the chloride of the acid prepared in B above in anhydrous chloroform free from ethanol. Allowed to stand for 48 h, then the solvent is evaporated off in vacuo. An oil is obtained which becomes solid by treatment with a saturated solution of bicarbonate. The ester crystallized in methanol is the compound named in the title.



     M.p. = 246 C; Mp = 541;
 Crude formula for C31H430, N: c69.51 H6.96 N 2.61%.



   The identity of the product is proven by elemental analysis, infrared and NMR spectra, the qualitative recognition test for prednisolone and by spectrophotometric comparison between prednisolone, (4-N-acetyl) aminomethylcyclohexanecarboxylic acid and the reaction product. .



  Example 2:
 Preparation of 21 - (4-N-acetylaminométfrvlcyclohexane-
 triamcinolone carboxylate:
EMI2.1

   I g of triamcinolone is dissolved in 10 cm3 of anhydrous pyridine.



  This solution is poured into 10 cm3 of a solution obtained by dissolving 0.8 g of the acid chloride (III) of Example 1 in anhydrous chloroform. Allowed to stand for 48 h, then the solvent is evaporated off in vacuo. A solid product is obtained which crystallizes from ethanol.



   Mp = 203 C; yield = 80%; Mp = 575.5; empirical formula: C31H42FNOs. The identity of the product is proved by elemental analysis, infrared and NMR spectra, the qualitative test for recognition of triamcinolone and by spectrophotometric comparison between triamcinolone, (4-N acetyl) aminomethylcyclohexanecarboxylic acid and the product of reaction.



   The new products, while retaining the activity typical of cortisone substances, exhibit more advantageous pharmacological and therapeutic properties. They present in particular a more intense and more prolonged action, which is also observed by topical, dermal or aerosol application.



   By way of example, the results of a toxicological and pharmacological study, carried out on prednisolone 21- (4-N-acetylaminomethylcyclohexanecarboxylate), which is perfectly representative of the set of compounds of formula (I), will be given below.



  Toxicological tests.



   As with the other cortisone derivatives, the new product exhibits no significant toxicity, whether administered orally, parenterally, rectally or topically. It has advantages over cortisone in that it has less effects on calcium metabolism and protein metabolism. If we consider the starting molecules, we observe that there are no modifications in the elimination of potassium, sodium or water.



   Compared to the basic steroid, the new product has less influence on the experimental formation of gastric ulcers (either according to Schay's method, or by constriction, or by glucose).



  Pharmacological tests a) Cortisonic activity tests:
 What characterizes the new product in particular with respect to the basic steroid is its more prolonged corticosteroid activity and its local action, either dermal or bronchial, more powerful.



   The tests carried out (evaluation of the decrease in haematic corticosterone caused by inhibition of the pituitary adrenal axis, evaluation which can be considered in parallel with the activity), confirm the prolonged action of the product.



   Indeed, after having administered 4 mg / kg of prednisolone, the level of plasma corticosterone returns after 18 h to the initial values (30 mcg / 100 cm3), while after having administered equimolar amounts of 21- (4-N- prednisolone acetylaminomethylcyclohexanecarboxylate), the corticosteroid activity, after an identical period of time, is still very high. (The levels are approximately 18 mcg / 100 cm3 of plasma.) B) Antiphlogistic activity:
 The comparison made between the equimolar doses of prednisolone and the new product shows, according to the various tests carried out, a more intense antiphlogistic action of the latter.



   The tests applied were the tests for local edema with carrageenan, dextran and serotonin in the rat paw.



  In the case of edema caused by carrageenan, the administration of prednisolone at a dose of 4 mg / kg causes almost no effect, while the administration of the same dose of the new product completely prevents its formation.



   This same more interesting result was obtained by experimenting with the deer granuloma test. The granuloma is halved by the administration of 4 mg / kg of the new product, and its effect is almost twice that of prednisolone at the same dose.



  c) Tests for antianaphylactic activity:
 Thanks to these tests, it has been observed that the bronchospasm and the anaphylactic shock, caused by the heterogeneous serum in the sensitized guinea pig, are blocked more easily by the new product than by prednisolone. A more favorable activity ratio could also be demonstrated by the skin edema test caused in rats by intradermal injection of immunoserum.

   (The inhibition of edema can be obtained by administering 2 mg / kg of the new product, against 5 mg / kg of prednisolone.) Regarding the diffusion on the skin of the rat of vital dyes (Evans Blue), caused by the injection of serotonin or histamine, topical application of the new product prevents it more effectively and for longer than a similar application of prednisolone.

 

   The tests carried out indicate that the new compounds of the invention can be used more advantageously than the starting steroid in human therapy for all the affections sensitive to the action of these sterols.

 

   The compounds of formula I can be administered orally, parenterally, rectally, topically or by aerosol, in the form of tablets, pills, syrup, ampoules, spray, ointments, creams or lotions, the active principle being combined with vehicles or excipients appropriate.



   Some examples of pharmacological formulation will be given below, without limitation:
 - tablets containing from 2 to 10 mg of active principle;
 - injectable ampoules, containing 10 to 30 mg of active principle;
 - suppositories, containing 5 to 20 mg of active principle;
 - ointments, lotions, aerosol solutions, etc., containing 0.05 to 2% of active ingredient.



   The dose that can be administered per 24 h varies according to therapeutic needs.

Claims

CLAIM

Process for the preparation of steroid derivatives of the formula: EMI3.1 in which Stvepre is the residue of a Zl-hydroxysteroid of the Pregnane, Pregnene or Pregnadiene series, the ester group being attached at position 21 of the steroid residue, characterized in that said 21-hvdroxvsteroid is reacted with an acid of formula: EMI3.2 or with a reactive functional substance of this acid.

SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that the reactive functional derivative of the acid of formula II is a halide, preferably chloride, and that the reaction is carried out in the presence of a hydrohalic acid acceptor.

2. Method according to claim, characterized in that the reactive functional derivative of the acid of formula II is a lower alkyl ester, preferably the methyl or ethyl ester, and that the reaction is carried out in the presence of an alkaline condensing agent, for example an alkali metal alcoholate, amide or hydride, or a trace of a strong acid.

3. Method according to claim, characterized in that the acid of formula II is brought into play and the reaction is carried out under conditions favoring the elimination of water, for example in the presence of a carbodiimide, such as than dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole, or in the presence of another dehydrating agent.

4. Method according to claim, characterized in that the reactive functional derivative of the acid of formula II is its anhydride or a mixed anhydride.

5. Method according to claim or rune of subclaims 1 to 4, characterized in that the 21-hydroxysteroide involved is prednisolone, triamcinolone, betamethasone, chlocortolone or fluocortolone.

6. Method according to claim or one of sub-claims 1 to 4, characterized in that the 21- (4-N-acetylaminomethylcyclohexanecarboxylate) of prednisolone is prepared.

7. Method according to claim or one of sub-claims 1 to 4, characterized in that the 21- (4-N-acetylaminomethylcyclohexanecarboxylate) of triamcinolone is prepared.