La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 7-substitué-3,3a-4,5,6,7-hexahydro-3-substitué-2H- pyrazolo[4,3-c]pyridines qui sont utiles comme agents dépressifs du système nerveux central et qui sont de formule
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dans laquelle R et R3 sont un groupe phényle X-substitué, thiényle ou pyndyle; R1 et R2 sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (phényle X1-substitué)-alcoyle, hydroxy-alcoyle, R1 pouvant être en outre un groupe alcanoyle (Cl-CsA; X et X1 sont un atome d'hydrogène, un radical chloro, fluoro, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle; ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
Le présent procédé comprend la réaction d'un composé de
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dans laquelle R, R1 et R3 ont la signification ci-dessus avec un composé de formule:
H2NNHR2 dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, puis si on le désire l'acylation du produit obtenu dans lequel R2 est un atome d'hydrogène pour former un composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle inférieur.
L'expression alcoyle signifie un fragment d'hydrocarbure droit ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
L'expression alcoxy signifie alcoyle-O- .
L'expression alcanoyle signifie alcoyle
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L'expression sels d'addition d'acide englobe les sels qui peuvent être formés pour l'isolement, la purification et l'emmagasinage tels que l'oxalate etc. et des sels pharmaceutiquement acceptables destinés à l'administration du composé à un hôte tels que le chlorhydrate, le sulfate, I'acétate, le citrate etc.
On prépare les composés de formule V de la manière suivante. On fait réagir des composés de formule II:
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dans laquelle R1 a la signification ci-dessus avec des composés de formule RCHO dans laquelle R a la signification ci-dessus en utilisant le procédé réactionnel décrit dans The Journal of the American Chemical Society 70, 1824 (1948) pour donner des composés de formule IV. En ajustant le rapport des réactifs de façon à avoir un excès du composé de formule II en présence on prépare les composés de formule III.
On prépare les composés de formule V en faisant réagir des composés de formule III avec un aldéhyde de formule R3CHO dans laquelle R3 a la signification ci-dessus comme il est décrit dans The Journal of the American Chemical Society, 70, 1824 (1948).
On isole généralement les composés de formules IV et V sous forme de leurs sels d'addition d'acide sauf lorsque R1 est un groupe alcanoyle inférieur.
On convertit les composés de formules IV et V de préférence sous forme de leurs sels tels que le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate etc. en un composé de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, X1-substitué ou hydroxyalcoyle inférieur par la réaction avec une hydrazine de formule
H2NNHR2 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur X1-substitué ou hydroxy-alcoyle inférieur dans un solvant organique de préférence un alcool ayant jusqu'à 4 atomes de carbone à des températures d'environ 40oC à environ 1200C de préférence à environ la température de reflux du solvant pendant environ une demi-heure à environ 12 heures et de préférence 4 heures.
On purifie généralement les composés sous forme d'un sel d'addition de mono- ou di-acide.
On prépare les composés de formule I dans laquelle R2 est un groupe alcanoyle inférieur par des réactions standard d'acylation avec des composés de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène en utilisant des réactifs d'acylation tels que l'anhydride acétique, le chlorure de propionyle etc. dans un solvant inerte tel que le benzène, l'éther etc.
Lorsqu'un groupe amino basique est présent dans un composé de formule I on peut convertir ce composé en son Noxyde par réaction avec un agent d'oxydation tel que l'eau oxygénée, un acide peracétique etc.
Les composés préférés préparés par ces procédés sont ceux dans lesquels R et R3 sont un groupe phényle X et X1 sont un atome d'hydrogène, R1 est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle inférieur.
Les 7-substitués-3 ,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substitués-2H- pyrazolo[4,3-a]pyndines, leurs N-oxydes et leurs sels d'addition mono- ou di-acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents dépressifs du système nerveux central chez des mammifères lorsqu'on les administre en des quantités comprises entre environ 0,5 mg et environ 10,0 mg/kg de poids du corps par jour. Un dosage préféré pour des résultats optimums serait d'environ 1 mg à environ 5 mg par kilo de poids du corps par jour et on utilise des unités de dose telles qu'on administre au total d'environ 35 mg à environ 7 g d'ingrédient actif pour un sujet dont le corps pèse 70 kg au cours de 24 heures.
Les présents composés aux doses prescrites sont destinées à l'administration orale; cependant on peut utiliser d'autres voies telles que la voie rectale, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Les composés actifs de la présente invention sont administrés par voie orale par exemple avec un agent diluant inerte ou avec un véhicule comestible assimilable, ou on peut les enfermer dans des capsules de gélatine molle ou dure ou on peut les comprimer en des tablettes ou on peut les incorporer directement à l'aliment du régime. Pour l'administration thérapeutique orale on peut incorporer les présents composés actifs avec des excipients et les utiliser sous forme de tablettes, de trochisques, de capsules, d'élixirs, de suspension, de sirops, de gaufrettes (wafers) de chewing gum etc. Ces compositions et ces préparations doivent contenir au moins 0,1% de composé actif.
Bien entendu on peut faire varier le pourcentage dans les compositions et les préparations et avantageusement il peut être compris entre environ 5 % et 75 % ou plus du poids de l'unité. La quantité de composés actifs dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles est telle qu'on obtienne une dose désirée. Les compositions ou préparations préférées selon l'invention sont préparées de sorte qu'une forme de dose unitaire orale contienne de 2 à 500 mg de composés actifs et de préférence de 2 à 25 mg.
Exemple 1
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexa
hydro-5 -méthyl-3-phényl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) Chlorhydrate de 3,5-dibenzylidène 1 -méthyl-4-pipéridone
On refroidit une solution de 57,0 g (0,5 mole) de 1-méthyl4-pipéridone et 106,0 g (1,0 mole) de benzaldéhyde dans 400 ml d'éthanol dans un bain de glace et on traite avec HCI gazeux jusqu'à ce que 250 g soient absorbés. On laisse reposer la solution de couleur rouge à la température ordinaire pendant une nuit. On ensemence la solution rouge-brun foncé obtenue, on la laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire et on filtre le solide cristallin sur un entonnoir en verre fritté et on lave avec de l'éthanol froid puis avec de l'éther.
Après avoir séché dans un dessicateur on digère les 146 g de solide dans 400 ml d'éthanol chaud (75oC), on refroidit et on filtre pour obtenir 120 g (74%) d'un produit jaune pâle qui fond à 242-2440C avec décomposition.
La recristallisation de 1 1 g de cette substance à partir de 35 ml de diméthylformamide (DMF) donne 9,2 g de produit qui fondent à 242-2440C avec décomposition.
B) Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexa hydro-5-méthyl-3-phényl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
On traite une suspension de 10 g du chlorhydrate de 3,5 dibenzylidène-1-méthyl-4-pipéridone dans 100 ml de MeOH avec 1,8 g (0,031 mole) d'hydrate d'hydrazine. On chauffe le mélange et on chauffe la solution obtenue à reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 11,7 g de produit jaune amorphe qui fond à 99-100oC (ce monochlorhydrate n'est que légèrement soluble dans H2O). On triture ce dernier avec 200 ml d'acétonitrile chaud, on sépare par filtration la matière insoluble incolore (0,35 g qui fond à 130-1350C) et on traite le filtrat avec 4,6 ml d'HCl alcoolique 6,7N.
Le di-chlorhydrate se sépare initialement en tant que gomme brun clair puisse transforme en un solide amorphe jaune pâle. Après abandon au froid pendant une nuit on filtre le produit et on le sèche dans un dessicateur; il pèse 9,4 g (80%) et fond à 152-1540C avec décomposition. Cette substance ne se cristallise pas à partir des solvants organiques usuels. On met en suspension la majeure partie c'est-à-dire 8,6 g dans 30 ml de CHCl3 pendant 30 minutes, on filtre, on lave avec CHCl3 et de l'éther pour obtenir 8,4 g (78%) de produit jaune pâle qui fond à 162-1640C avec décomposition.
Exemple 2
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexa- hydro-2,5-diméthyl-3-phényl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
On traite une suspension de 10,0 g (0,0306 mole) de chlorhydrate de 3,5-dibenzylidène- 1-méthyl-4-pipéridone (exemple 1) dans 100 ml de MeOH avec 1,5 g (0,0306 mole) de méthylhydrazine, on chauffe et on chauffe à reflux la solution obtenue pendant 4 heures. On sépare le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout les 12,6 g de solide cristallin jaune qui fond à 102-1050C dans 100 ml de CH3CN et on traite avec 4,6 ml d'HCl alcoolique 6,7N. Le dichlorhydrate cristallin se sépare après quelques minutes.
On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures, on le filtre, on le lave avec CH3CN froid et de l'éther et on le sèche dans un dessicateur pour obtenir 11,3 g de produit jaune qui fond à 154-156 C avec décomposition. On met en suspension cette substance dans 100 ml de méthanol, on chauffe légèrement.pour obtenir une solution et on dilue cette dernière jusqu'à un volume de 400 ml avec de l'éther. Le produit se sépare sous forme de gros amas de cristaux en forme de plaque à la température ordinaire. Après avoir refroidi pendant une nuit on filtre le produit jaune pâle et on le sèche dans un dessicateur; on obtient 10,0 g (80%) qui fondent à 157-159oC avec décomposition.
Exemples 3-5
Chlorhydrate de 7-hétérocyclilidène-3 ,3a,4,5,6,7-
hexahydro-2,5-diméthyl-3-hétérocyclique-2H
pyrazolo[4,3 -c]pyridine A) 3 ,5-disubstitué- 1 -méthyl-4-pipéridones
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en substituant au benzaldéhyde un des composés suivants: thiophène-2-carboxaldéhyde pyridine-4-carboxaldéhyde thiophène-3-carboxaldéhyde on obtient: le chlorhydrate de 3,5-bis-(2-thiénylidène) 1 -méthyl-4-pipéridone le chlorhydrate de 3,5-bis-(4-pyridylidène)1 -méthyl-4-pipéridone le chlorhydrate de 3 ,5-bis-(3 -thiénylidène)- 1 -méthyl-4-pipéridone respectivement.
B) Chlorhydrates de 7-hétérocyclilidène-3,3a,4,5,6,7
hexahydro-2,5 -diméthyl-3-hétérocyclique
2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
En procédant comme dans l'exemple 2 et en substituant les composés ciZessus on obtient: le chlorhydrate de 7-(2-thiénylidène-)3-(2-thiényl) 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-3-2H-pyrazolo- [4,3-c]pyndine le chlorhydrate de 7-(4-pyridylidène)-3,3a,4,5,6,7hexahydro-2,5-diméthyl-3-(4-pyridyl)-2H-pyrazolo [4,3-c]pyridine et le chlorhydrate de 7-(3-thiénylidène)-3,3a,4,5,6,7 hexahydro-2,5-diméthyl-3-(3-thiényl)-2H-pyrazolo [4,3 -c]pyridine respectivement.
Exemple 6
Chlorhydrate de 7-(o-chlorobenzylidène)-3-(o-chloro phényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-2H-
pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) Chlorhydrate de 3,5-bis-(o-chlorobenzylidène)
1-méthyl-4-pipéridone
On chauffe ensemble à reflux pendant 5 heures un mélange de 22,6 g (0,2 mole) de 1-méthyl-4-pipéridone, 85 g (0,6 mole) d'o-chlorobenzaldéhyde, 66 ml d'HCI concentré et 300 ml d'EtOH. Après avoir séparé le solvant, le produit brut pèse 9,3 g (12%) et il fond à 218-2200C avec décomposition.
Après cristallisation à partir de 20 ml de DMF chaud et 40 ml de MeCN on obtient 7,9 g (10%) d'un solide jaune qui fond à 221-223aC avec décomposition.
B) Chlorhydrate de 7-(o-chlorobenzylidène) -3- (o-chlorophényl)-3 ,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
On fait réagir 7,7 g (0,0195 mole) du composé ci-dessus et 0,96 g (0,02 mole) de méthylhydrazine dans 100 ml de MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2. Après évaporation du
MeOH on obtient 7,8 g (95%) de solide jaune qui fond à 198 2000C. Après cristallisation à partir de 200 ml d'EtOH le chlorhydrate jaune pâle pèse 5,3 g (65 %) et il fond à 1982000C.
Exemples 7-10
Chlorhydrate de 7-(benzylidène substitué)-3 -
(phényle substitué)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) Chlorhydrate de 3,5-di-(benzylidène sub stitué)- 1-méthyl-4-pipéridone
En procédant comme dans l'exemple 6 mais en substituant à l'o-chlorobenzaldéhyde un des composés suivants: p-méthoxybenzaldéhyde, m-éthylbenzaldéhyde, o-trifluorométhylbenzaldéhyde et p-fluorobenzaldéhyde on obtient:
le chlorhydrate de 3,5-bis-(p-méthoxybenzylidène)1-méthyl-4-pipéridone, le chlorhydrate de 3,5-bis-(m-éthylbenzylidène)1 -méthyl-4-pipéridone, le chlorhydrate de 3,5-bis-(o-ttiiluorométhyl- benzylidène) -1 -méthyl-4 -pipéridone et le chlorhydrate de 3 ,5-bis-(p-fluorobenzylidène)- 1-méthyl-4-pipéridone respectivement.
B) Chlorhydrate de 7-(benzylidène substitué)-3
(phényle substitué)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5 diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
En procédant comme dans l'exemple 2 mais en substituant les composés ci-dessus on obtient: le chlorhydrate de 7-(p-méthoxybenzylidène)-3 (p-méthoxyphényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro 2,5-diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyndine, le chlorhydrate de 7-(m-éthylbenzylidène)-3 (m.éthylphényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5- diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyndine, le chlorhydrate de 7-(o-trifluorométhylbenzylidène) 3-(o-trifluorométhylphényl)i3,3a,4,5,6,7-hexahydro- 2,5-diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine, et le chlorhydrate de 7-(p-fluorométhylbenzylidène) 3-(p-fluorophényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5- diméthyl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
respectivement.
Exemple il
Dichlorhydrate de 7-(p-chlorobenzylidène)-3 (p-chlorophényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyndine
A) Chlorhydrate de 3,5-bis-(p-chiorobenzyl- idène)-2-méthyl4-pipéridone
On fait réagir 22,6 g (0,2 mole) de 1-méthyl-4-pipéridone et 85 g (0,6 mole) de p-chlorobenzaldéhyde dans 300 ml d'EtOH en présence de 66 ml d'HCl concentré selon l'exemple 6 pour obtenir 19 g (24%) de produit brut qui fond à 253-255oC avec décomposition. Après cristallisation dans 120 ml de DMF chaud et 240 ml de MeCN le solide jaune pèse 13,7 g (17%) et il fond à 256-2580C avec décomposition.
B) Dichlorhydrate de 7-(p-chlorobenzylidène)-3 (p-chlorophényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
On fait réagir 9 g (0,023 mole) de la substance ci-dessus et 1,15 g (0,025 mole) de méthylhydrazine dans 100 ml de
MeOH comme décrit dans l'exemple 2. Il est nécessaire d'ajouter 50 ml de plus de MeOH pendant le reflux pour obtenir une solution. Le chlorhydrate brut pèse 8,2 g (75%) et il fond à 132-1340C avec décomposition. La cristallisation à partir d'un mélange de 60 ml de MeOH et 350 ml d'éther donne 6,7 g (62%) de produit jaune clair qui fond à 1321340C avec décomposition.
Exemple 12
Dichlorhydrate de 7-(m-chlorobenzylidène)-3 (m-chlorophényl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo [4,3-c]pyndine
A) Chlorhydrate de 3,5-bis- (m-chlorobenzyl idène)- 1-méthyl-4-pipéridone
On traite une solution agitée de 11,3 g (0,1 mole) de 1méthyl-4-pipéridone et 28 g (0,2 mole) de m-chlorobenzaldéhyde dans 220 ml d'EtOH à 60% avec 11 g (0,17 mole) de KOH à 85 %. La température s'élève à 38oC et un solide se sépare après approximativement une minute.
Après avoir agité pendant 0,5 heure on filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol à 60% et on le sèche à l'air; il pèse 22 g et fond à
115-1170C (s. à 105oC). Après cristallisation dans 80 ml de
MeCN le solide jaune pèse 18,7 g et il fond à 117-119 C.
On traite une solution refroidie de la base dans 75 mi de CHCb avec 8,5 ml d'HCl alcoolique 6,3N puis on dilue avec 600 ml d'éther. Le chlorhydrate est précipité en tant que gomme qui devient bientôt cristalline; le rendement brut après refroidissement pendant une nuit est: 20,5 g (52%) qui fondent à 237-2390C avec décomposition. La cristallisation à partir de 50 ml de DMF chaud et 100 ml de MeCN donne 16,8 g (43 %) de produit jaune qui fond à 237-2390C avec décomposition.
B) Dichlorhydrate de 7-(m-chlorobenzylidène) 3-(m-chlorophényl)-3 ,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
On fait réagir 9 g (0,023 mole) de la substance ci-dessus et
1,15 g (0,025 mole) de méthylhydrazine dans 150 ml de
MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2. Le dichlorhydrate brut pèse 9,8 g (94%) et il fond à 157-1590C (formation de
mousse); s. à 143 C. Après cristallisation dans un mélange de
90 ml de MeOH et 350 ml d'éther le solide jaune pâle pèse
7,4 g (71%) et il fond à 163-1650C (formation de mousse) s. = 145"C.
Exemple 13
Dichlorhydrate de 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5- diméthyl-2-(2-pyridyl)-7- (2-pyridylidène)-
2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
A) 1-Méthyl-3,5-bis-(2-pyridylidène-4-pipéridone
On fait réagir 11,3 g (0,1 mole) de 1-méthyl-4-pipéridone et
32 g (0,3 mole) de pyridine-2-carboxaldéhyde dans 150 ml
d'EtOH contenant 33 ml d'HCI concentré comme il est décrit
dans l'exemple 5.
On évapore la majeure partie de l'méthanol et
on dilue le résidu avec 100 ml d'eau, on lave à l'éther
(2 x 100 ml; les eaux de lavage sont abandonnées), on
refroidit, on alcalinise avec une solution froide de 20 g de
NaOH dans 60 ml d'eau, on extrait avec un mélange 3 : 1
d'éther et de CHCl3 (4 x 25 ml), on sèche sur du MgSO4 et
on évapore les solvants pour obtenir 34,7 g d'une huile vis
queuse foncée.
On chromatographie la substance sur de l'alumine basique
(Woelm Act. IC 25 g/l g). On élue le produit désiré avec du
benzène et un mélange 90:10 de benzène et d'EtOAc; le
rendement brut est de 4,0 g (14 %); qui fondent à 134-137"C.
La cristallisation à partir de 20 ml de MeCN donne 2,4 g
(8,3 %) de solide jaune qui fond à 146-148"C.
B) Dichlorhydrate de 3 ,3a,4,5,6,7-hexahydro- 2, 5-diméthyl-2-(2-pyridyl)-7-(2-pyridylidène) -
2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
On traite une suspension agitée de 2,4 g (0,0083 mole) de la substance ci-dessus dans 30 ml de MeOH avec 0,9 ml d'HCl alcoolique 9,5N (un équivalent) puis on fait réagir avec 0,41 g (0,0089 mole) de méthylhydrazine comme il est décrit dans l'exemple 2. On dissout le monochlorhydrate hygroscopique mousseux brut dans 20 ml de MeCN et on le traite avec 0,9 ml d'HCl alcoolique 9,5N; un produit gommeux se sépare. On ajoute de l'éther pour précipiter le reste de la substance et on granule le produit en le frottant sous de nouvelles quantités d'éther.
Après filtration sous de l'azote et séchage sous vide le solide jaune hygroscopique et collant pèse 2,9 g (91%). Après trituration avec 60 ml de méthyléthylcétone bouillante puis refroidissement on obtient 2,2 g (69%) d'un solide jaune orange légèrement hygroscopique qui fond à 165-1670C (moussage); S. à 145 C.
Exemples 14-17
Chlorhydrates de 7-(benzylidène substitué)-3 phényl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-
2H-pyrazoio[4,3 -cipyridine
A) Chlorhydrate de 3-benzylidène- 1 -méthyl-4-pipéridone
On refroidit une solution agitée de 22,6 g (0,2 mole) de 1méthyl-4-pipéridone et 16 g (0,15 mole) de benzaldéhyde dans 500 ml d'EtOH à 15OC et on la traite par portion avec 66 ml d'HCl concentré; on ne laisse pas la température monter audessus de 25oC. Après avoir chauffé à reflux pendant 4,5 heures, on évapore la majeure partie de l'éthanol sous une pression de 1 mm.
On dilue le résidu jusqu'à 150 ml avec de l'eau, on le refroidit, l'alcalinise avec une solution froide de 40 g de NaOH dans 120 ml d'eau, on l'extrait à l'éther (4 x 200 ml), on sèche sur du MgS04 et on évapore le solvant pour obtenir 24 g d'huile. On redissout cette dernière dans 300 ml d'éther, on la lave avec de l'eau (4 x 50 ml), on sèche et on évapore l'éther. On distille le résidu de 19 g pour obtenir 3,9 g du produit sous forme d'une huile jaune qui bout à 137
1430C/0,1-0,2 mm.
On dissout la base dans 20 ml de MeCN, on la refroidit et on la traite avec 3,1 ml d'HCl alcoolique 6,3N puis on dilue jusqu'à 40 ml avec de l'éther. Après avoir frotté et refroidi le chlorhydrate cristallin se sépare graduellement; le rendement brut est de 4,1 g (11%) qui fondent à 148-1510C (s. à 135 C).
Après cristallisation à partir de 20 ml de MeCN, la substance de couleur crème pèse 2,7 g (7,3%) et elle fond à 150-1520C (s. 1380C).
B) 3 -Benzylidène-5 -substitué- 1 -méthyl-4-pipéridone
En procédant comme au stade A) ci-dessus de cet exemple mais en substituant à la 1-méthyl-4-pipéridone, la base libre du produit de l'exemple 14 (3-benzylidène-1-méthyl-4-pipéridone) et en substituant au benzaldéhyde un des composés suivants: o-chlorobenzaldéhyde, o-(isopropyl)benzaldéhyde, m- (trifluorométhylbenzaldéhyde) et o-méthoxybenzaldéhyde, on obtient:
le chlorhydrate de 3 -benzylidène-5 -(o-chloroben- zylidène)-1-méthyl-4-pipéridone,
le chlorhydrate de 3-benzylidène-5-(o-isopropyl)
benzylidène-l -méthyl-4-pipéridone,
le chlorhydrate de 3-benzylidène-5 -m-trifluoro- méthylbenzylidène- 1 -méthyl-4-pipéridone,
et le chlorhydrate de 3-benzylidène-5-o-méthoxy benzylidène-l -méthyl-4-pipéridone
respectivement.
C) Chlorhydrate de 7-(benzylidène substitué)-3 phényl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-
2H-pyrazolo[4,3-c]pyndine
On fait réagir 0,021 mole de la substance ci-dessus et 0,022
mole de méthylhydrazine dans 100 ml de MeOH comme décrit
dans l'exemple 2 pour obtenir:
le chlorhydrate de 7-(o-chlorobenzylidène)-3 phényl-3 ,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-
2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
le chlorhydrate de 7-(o-isopropylbenzylidène)-3 phényl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-
2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
le chlorhydrate de 7-(m-trifluorométhylbenzyl
idène)-3-phényl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5
diméthyl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyndine
et
le chlorhydrate de 7-(o-méthoxybenzylidène)-3 phényl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-
2H-pyrazolo[4,3-c]pyndine
respectivement.
Exemple 18
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-5-butyl-3 ,3 a,- 4,5 ,6,7-hexahydro-2-méthyl-3 -phényl-2H-
pyrazolo[4,3-c]pyridine hydraté
A) Chlorhydrate de 3,5-dibenzylidène-1-butyl-4-pipéridone
On refroidit une solution agitée de 31 g (0,2 mole) de 1butyl-4-pipéridone et 64 g (0,6 mole) de benzaldéhyde dans
300 ml d'EtOH à 15CC, on traite goutte-à-goutte avec 66 ml
d'HCI concentré (la température monte à 250C), on chauffe à reflux pendant 5 heures et on garde pendant une nuit à la température ordinaire.
On évapore la majeure partie d'EtOH et on refroidit le résidu sirupeux, on le dilue jusqu'à un volume de 600 ml avec de l'eau, on traite avec 300 ml d'éther, on agite et on frotte; un solide se sépare graduellement. Après avoir refroidi pendant plusieurs heures, on filtre le solide jaune, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air; il pèse 36,7 g (50%) et il fond à 203-205 C.
Après cristallisation à partir de 100 ml de DMF la substance pèse 24,2 g (33%) qui fondent à 212-2140C.
B) Dichlorhydrate de 7-benzylidène-5-butyl-3 ,3 a,- 4,5,6,7-hexahydro-2-méthyl-3-phényl-2H-
pyrazolo[4,3-c]pyridine hydraté
On fait réagir 7,7 g (0,021 mole) de la substance préparée ci-dessus et 1,04 g (0,022 mole) de méthylhydrazine dans
100 ml de MeOH comme décrit dans l'exemple 2. Le chlorhydrate brut pèse 6,4 g (68 %) et fond à 133-136"C (s. à 110oC).
Après cristallisation à partir d'un mélange de 50 ml de MeOH et 300 ml d'éther on obtient 5,0 g (53 %) d'un produit jaune pâle qui fond à 112-114 C (moussage).
Exemple 19
Dichlorhydrate de 5-benzyl-7-benzylidène-3,3a,
4,5,6,7-hexahydro-2-méthyl-3 -phényl-2H
pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) Chlorhydrate de 1-benzyl-3,5-diben-
zylidène-4-pipéridone
On fait réagir 19 g (0,1 mole) de 1-benzyl-4-pipéridone et 32 g (0,3 mole) de benzaldéhyde dans 150 ml d'EtOH en présence de 33 ml d'HCI concentré selon le procédé décrit dans l'exemple 6; le rendement brut est de 23 g (58 %) qui fondent à 210-212"C avec décomposition. Après cristallisation à partir de 60 ml de DMF chaud et 120 ml de MeCN on obtient 14,2 g (36%) de solide jaune qui fond à 216-218 C avec décomposition.
B) Dichlorhydrate de 5 -benzyl-7-benzylidène- 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-méthyl-3-phényl-
2H-pyrazolo [4,3-c]pyridine
On fait réagir 12 g (0,030 mole) de la substance préparée ci
dessus et 1,5 g (0,032 mole) de méthylhydrazine dans 100 ml
de MeOH comme décrit dans l'exemple 2.
Le dichlorhydrate brut pèse 10,8 g (78%) qui fondent à
156-1580C (moussage). Après cristallisation à partir d'un
mélange de 80 ml de MeOH et 250 ml d'éther le produit de
couleur crème pèse 9,0 g (65 %) et fond à 160-162 C (mous
sage).
Exemple 20
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7
hexahydro-2-méthyl-5-phénéthyl-3 -phényl-2H
pyrazolo[4,3-c]pyndine
A) Chlorhydrate de 3,5-dibenzylidène-1
phénétyl-4-pipéridone
On fait réagir 25 g (0,1 mole) de 1-benzyl-4-pipéridone et
32 g (0,3 mole) de benzaldéhyde dans 150 ml d'EtOH en présence de 33 ml d'HCI concentré selon le procédé décrit
dans l'exemple 6; le rendement brut est de 23 g (58%) de produit qui fond à 210-212 C avec décomposition. Après
cristallisation à partir de 60 ml de DMF chaud et 120 ml de
MeCN on obtient 14,2 g (36%) de solide jaune qui fond à 216-2180C avec décomposition.
B) Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,
6,7-hexahydro-2-méthyl-5-phénétyl-3-phényl 2H-pyrazolo[4,3 -cipyridine
On fait réagir 12 g (0,029 mole) de la substance préparée cidessus et 1,45 g (0,031 mole) de méthylhydrazine dans 200 ml de MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2. On dissout le monochlorhydrate brut (13,4 g) dans 100 ml de MeCN puis on le traite avec 4,6 ml d'HCI alcoolique 6,3N. Le dichlorhydrate se sépare très lentement même lorsqu'on le frotte et qu'on l'abandonne dans la chambre froide. Le rendement brut après 4 jours au froid est de 5,2 g (36%) qui fondent à 134-1360C (moussage).
Après cristallisation à partir d'un mélange de 40 ml de MeOH et 150 ml d'éther le solide presque incolore pèse 3,6 g (25 %) qui fondent à 129-131 C (s. à 125 C).
Exemple 21
Chlorhydrate de 5-acétyl-7-benzylidène-3,3a,- 4,5,6,7-hexahydro-2-méthyl-3-phényl-2H-
pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) 1-Acétyl-3 ,5-dibenzylidène-4-pipéridone
On traite une solution agitée de 14 g (0,1 mole) de Nacétyl-4-pipéridone et 23 g (0,22 mole) de benzaldéhyde dans 60 ml d'Ac20 avec 30 ml de NEt3, on chauffe à reflux pendant 6 heures et on garde pendant une nuit à la température ordinaire.
On verse la solution rouge-ambre dans 400 ml d'eau glacée, on agite pendant 2 heures et on extrait l'huile lourde à l'éther (3 x 200 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (3 x 100 ml), on les sèche sur du MgSO4 et on évapore le solvant pour obtenir 24,9 g d'huile. On triture cette substance avec 200 ml d'isopropyléther et on refroidit pendant une nuit pour obtenir 12,5 g d'un produit gommeux jaune. Après recristallisation à partir de 60 ml d'i-PrOH on obtient 2,7 g (8,5%) de solide jaune qui fond à 136-138 C.
B) Chlorhydrate de 5-acétyl-7-benzylidène-3,3a,
4,5 ,6,7-hexahydro-2-méthyl-3 -phényl-2H pyrazolo[4,3 -c]pyridine
On traite une suspension agitée de 2,7 g (0,0085 mole) de la substance ci-dessus dans 30 ml de MeOH avec 0,4 g (0,0087 mole) de méthylhydrazine et on chauffe. On chauffe à reflux la solution obtenue pendant 2 heures (elle devient tout-à-fait foncée), et on la garde pendant une nuit à la température ordinaire.
On évapore le MeOH pour obtenir un solide mousseux qui devient granulaire lorsqu'on le triture avec 60 ml d'hexane et qu'on refroidit; on obtient 2,4 g qui fondent à 95-97 C (s. à 65oC). Après cristallisation dans l'isopropyléther, le solide jaune pâle pèse 1,8 g et fond à 115-117 C.
Exemple 22
Chlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexahydro
2-méthyl-3 -phényl-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
A) Chlorhydrate de 3,5-dibenzylidène-4-pipéridone
On fait réagir 14 g (0,1 mole) de N-acétyl-4-pipéridone et 32 g (0,3 mole) de benzaldéhyde dans 150 ml d'EtOH contenant 33 ml d'HCl concentré selon le procédé décrit dans l'exemple 6. Un solide se sépare après approximativement 45 minutes à reflux. On poursuit le reflux pendant 6 heures au total et on garde le mélange pendant une nuit à la température ordinaire.
On filtre le solide jaune pâle, on lave avec EtOH puis avec de l'éther et on sèche à l'air; ob obtient 26 g (83 %) qui fondent à 273-275 C avec décomposition.
B) Chlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexa hydro-2-méthyl-3-phényl-2H-pyrazolo[4, 3 -c]pyridine
On fait réagir 9,5 g (0,0305 mole) de la substance préparée ci-dessus et 1,5 g (0,032 mole) de méthylhydrazine dans
200 ml de MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2. Après
évaporation du MeOH on obtient un résidu solide qui après trituration avec de l'éther et refroidissement donne 9,5 g
(92%) de produit qui fond à 210-2120C. Après cristallisation
à partir de 250 ml d'EtOH la substance jaune pâle pèse 6,0 g
(58%) qui fondent à 218-2200C.
Exemple 23
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-hexahydro- 5-méthyl-3 -phényl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine-2-éthanol
On traite une suspension de 10 g (0,0306 mole) de HCI 3,5
dibenzylidène-1-méthyl-4-pipéridone dans 100 ml de MeOH
avec 2,35 g (0,031 mole) de (2-hydroxyéthyl)hydrazine; un
solide se sépare rapidement. On chauffe le mélange et on
chauffe à reflux la solution obtenue pendant 4 heures, on la
refroidit et on évapore la majeure partie du MeOH pour
obtenir 12,5 g d'un résidu mousseux jaune or.
On triture ce
dernier avec de l'éther, on le refroidit pendant une nuit, on
filtre et on sèche sous vide; on obtient 11,6 g qui fondent à
100-1020C. On traite une solution refroidie de cette substance
dans 100 ml de CH3CN avec 4,8 ml d'HCl éthanolique 6,4N.
Après frottement le dichlorhydrate cristallin se sépare. Après
refroidissement pendant une nuit on filtre le solide jaune, on le
lave avec CH3CN et de l'éther et on sèche sous vide; on
obtient 8,2 g (61%) qui fondent à 135-1370C (moussage).
Après cristallisation à partir d'un mélange de 70 ml de MeOH
et 150 ml d'éther la substance jaune pâle pèse 6,2 g (47%) et
fond à 142-1440C (moussage).
Exemple 24
Dichlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-
hexahydro-5 -méthyl-3-phényl-2-propyl-2H pyrazolo[4,3-c]pyridine
On fait réagir 10 g (0,031 mole) de chlorhydrate de 3,5
dibenzylidène-1-méthyl-4-pipéridone et 2,3 g (0,031 mole) de
la propylhydrazine ci-dessus dans 100 ml de MeOH comme il
est décrit dans l'exemple 2.
Le monochlorhydrate brut pèse
12 g, il fond à 82-85"C (s. à 600C). Le rendement en dichlorhy
drate brut est de 7,0 g (52%) qui fondent à 121-1240C. Après
cristallisation à partir d'un mélange de 50 ml de MeOH et 350 ml d'éther, la substance jaune pâle pèse 6,1 g (46%), il fond à 124-1260C (moussage).
Exemple 25
Chlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-
hexahydro-5 -méthyl-2-phénétyl-3-phényl-2H pyrazolo[4,3-c]pyridine
On fait réagir 10 g (0,0306 mole) de chlorhydrate de 3,5dibenzylidène-1-méthyl-4-pipéridone et 4,3 g (0,031 mole) de phénétylhydrazine dans 100 ml de MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2 pour obtenir 14 g de monochlorhydrate mousseux. On cristallise cette substance à partir de 70 ml de
CH3CN pour obtenir 9,7 g (71%) d'un solide jaune pâle qui fond à 182-184 C.
Exemple 26
Chlorhydrate de 7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7
hexahydro-5 -méthyl-2-p-chlorophénétyl-3
phényl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
On fait réagir 10 g (0,0306 mole) de chlorhydrate de 3,5dibenzylidène-1-méthyl-4-pipéridone et 4,3 g (0,031 mole) de p-chlorophénétylhydrazine dans 100 ml de MeOH comme il est décrit dans l'exemple 2 pour obtenir un chlorhydrate mousseux.
Exemple 27
Chlorhydrate de 2-acétyl-7-benzylidène-3,3a,4,5,6,7-
hexahydro-5 -méthyl-3 -phényl-2H-pyrazolo[4,3 -c]pyridine
On chauffe une suspension agitée de 10 g (0,026 mole) de la substance préparée dans l'exemple 1 dans 250 ml d'AczO pour obtenir une solution, on chauffe à reflux pendant 4 heures, on concentre sur un évaporateur rotatif pour enlever approximativement deux tiers de 1'AczO, on dilue avec plusieurs volumes d'éther pour précipiter le produit solide et on refroidit pendant une nuit.
On filtre la substance tant claire, on la lave à l'éther et on la sèche sous vide; on obtient 5,7 g (58%) qui fondent à 243 245OC avec décomposition. Après cristallisation à partir de 50 ml de MeOH on obtient 3,4 g (35%) de produit incolore qui fond à 253-255oC avec décomposition.
Exemple 28
Dichlorhydrate de N-oxyde de 7-benzylidène-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-diméthyl-3-phényl-2H-
pyrazolo[4,3-c]pyridine
On traite une solution de la base libre de l'exemple 2 (qui fond à 100-1020C) dans l'acide acétique avec une quantité équivalente d'eau oxygénée à 30% puis on chauffe la solution à 80-90oC pendant une heure et on la refroidit. On sépare le solvant sur un évaporateur rotatif sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme et on le traite avec deux équivalents d'HCl. Après évaporation du solvant on obtient le produit.
The present invention relates to a process for the preparation of 7-substituted-3,3a-4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridines which are useful as depressants. of the central nervous system and which are of the formula
EMI1.1
wherein R and R3 are X-substituted phenyl, thienyl or pyndyl; R1 and R2 are a hydrogen atom, a lower alkyl (X1-substituted phenyl) -alkyl, hydroxy-alkyl group, R1 may also be an alkanoyl group (Cl-CsA; X and X1 are a hydrogen atom, a chloro, fluoro, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl radical, as well as their acid addition salts.
The present process comprises reacting a compound of
EMI1.2
in which R, R1 and R3 have the above meaning with a compound of formula:
H2NNHR2 in which R2 has the above meaning, then if desired the acylation of the obtained product in which R2 is a hydrogen atom to form a compound of formula I in which R2 is a lower alkanoyl group.
The expression alkyl means a straight or branched hydrocarbon moiety having 1 to 8 carbon atoms.
The expression alkoxy means alkyl-O-.
The expression alkanoyl means alkyl
EMI1.3
The term acid addition salts embrace salts which can be formed for isolation, purification and storage such as oxalate etc. and pharmaceutically acceptable salts for administering the compound to a host such as hydrochloride, sulfate, acetate, citrate, etc.
The compounds of formula V are prepared as follows. Compounds of formula II are reacted:
EMI1.4
wherein R1 has the above meaning with compounds of the formula RCHO wherein R has the above meaning using the reaction method described in The Journal of the American Chemical Society 70, 1824 (1948) to give compounds of the formula IV. By adjusting the ratio of reactants so as to have an excess of the compound of formula II present, the compounds of formula III are prepared.
Compounds of formula V are prepared by reacting compounds of formula III with an aldehyde of formula R3CHO wherein R3 has the above meaning as described in The Journal of the American Chemical Society, 70, 1824 (1948).
The compounds of formulas IV and V are generally isolated in the form of their acid addition salts except when R 1 is a lower alkanoyl group.
The compounds of formulas IV and V are preferably converted in the form of their salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate etc. to a compound of formula I wherein R2 is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, X1-substituted or hydroxy-lower alkyl by reaction with a hydrazine of formula
H2NNHR2 wherein R2 is a hydrogen atom, lower alkyl, X1-substituted phenyl-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl in an organic solvent preferably an alcohol having up to 4 carbon atoms at temperatures of about 40oC to about 1200C preferably at about the reflux temperature of the solvent for about half an hour to about 12 hours and preferably 4 hours.
The compounds are generally purified as a mono- or di-acid addition salt.
Compounds of Formula I wherein R2 is lower alkanoyl are prepared by standard acylation reactions with compounds of Formula I wherein R2 is hydrogen using acylation reagents such as acetic anhydride , propionyl chloride etc. in an inert solvent such as benzene, ether etc.
When a basic amino group is present in a compound of formula I, this compound can be converted into its oxide by reaction with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracetic acid etc.
Preferred compounds prepared by these methods are those in which R and R3 are phenyl, X and X1 are hydrogen, R1 is lower alkyl or hydrogen, and R2 is lower alkyl.
The 7-substituted-3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2H-pyrazolo [4,3-a] pyndines, their N-oxides and their mono- or di- addition salts Pharmaceutically acceptable acids are useful as central nervous system depressants in mammals when administered in amounts from about 0.5 mg to about 10.0 mg / kg of body weight per day. A preferred dosage for optimum results would be from about 1 mg to about 5 mg per pound of body weight per day and dosage units are used such that a total of from about 35 mg to about 7 g is administered. active ingredient for a subject whose body weighs 70 kg in 24 hours.
The present compounds in prescribed doses are for oral administration; however, other routes such as rectal, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular or intravenous can be used.
The active compounds of the present invention are administered orally, for example with an inert diluting agent or with an edible assimilable vehicle, or they can be enclosed in soft or hard gelatin capsules or they can be compressed into tablets or they can be packed. incorporate them directly into the diet food. For oral therapeutic administration, the present active compounds can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, trochisks, capsules, elixirs, suspensions, syrups, chewing gum wafers, etc. These compositions and preparations should contain at least 0.1% active compound.
Of course, the percentage can be varied in the compositions and preparations and advantageously it can be between about 5% and 75% or more of the weight of the unit. The amount of active compounds in such therapeutically useful compositions or preparations is such that a desired dose is obtained. The preferred compositions or preparations according to the invention are prepared such that an oral unit dose form contains from 2 to 500 mg of active compounds and preferably from 2 to 25 mg.
Example 1
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexa dihydrochloride
hydro-5 -methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 3,5-Dibenzylidene 1-methyl-4-piperidone hydrochloride
Cool a solution of 57.0 g (0.5 mole) of 1-methyl4-piperidone and 106.0 g (1.0 mole) of benzaldehyde in 400 ml of ethanol in an ice bath and treat with HCl gas until 250 g are absorbed. The red colored solution is allowed to stand at room temperature overnight. The resulting dark red-brown solution is seeded, left to stand overnight at room temperature and the crystalline solid is filtered through a sintered glass funnel and washed with cold ethanol and then with ether.
After having dried in a desiccator, the 146 g of solid are digested in 400 ml of hot ethanol (75oC), cooled and filtered to obtain 120 g (74%) of a pale yellow product which melts at 242-2440C with decomposition.
Recrystallization of 11 g of this substance from 35 ml of dimethylformamide (DMF) gives 9.2 g of product which melts at 242-2440C with decomposition.
B) 7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexa hydro-5-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine dihydrochloride
A suspension of 10 g of 3,5 dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride in 100 ml of MeOH is treated with 1.8 g (0.031 mole) of hydrazine hydrate. The mixture is heated and the resulting solution is heated under reflux for 4 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure to obtain 11.7 g of amorphous yellow product which melts at 99-100 ° C. (this monohydrochloride is only slightly soluble in H2O). The latter is triturated with 200 ml of hot acetonitrile, the colorless insoluble material (0.35 g which melts at 130-1350 ° C.) is separated by filtration and the filtrate is treated with 4.6 ml of 6.7N alcoholic HCl.
The di-hydrochloride initially separates as a light brown gum can transform into a pale yellow amorphous solid. After leaving in the cold overnight, the product is filtered and dried in a desiccator; it weighs 9.4 g (80%) and melts at 152-1540C with decomposition. This substance does not crystallize from usual organic solvents. The major part i.e. 8.6 g was suspended in 30 ml of CHCl3 for 30 minutes, filtered, washed with CHCl3 and ether to give 8.4 g (78%) of pale yellow product which melts at 162-1640C with decomposition.
Example 2
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexa-hydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine dihydrochloride
A suspension of 10.0 g (0.0306 mole) of 3,5-dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride (example 1) in 100 ml of MeOH is treated with 1.5 g (0.0306 mole ) of methylhydrazine, the solution obtained is heated and refluxed for 4 hours. The solvent is separated on a rotary evaporator and the 12.6 g of yellow crystalline solid which melts at 102-1050 ° C. in 100 ml of CH3CN is dissolved and treated with 4.6 ml of 6.7N alcoholic HCl. The crystalline dihydrochloride separates after a few minutes.
The mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours, filtered, washed with cold CH3CN and ether and dried in a desiccator to give 11.3 g of yellow product which melts at 154-156. C with decomposition. This substance is suspended in 100 ml of methanol, heated slightly to obtain a solution and the latter is diluted to a volume of 400 ml with ether. The product separates as large clusters of plate-shaped crystals at room temperature. After cooling overnight, the pale yellow product is filtered off and dried in a desiccator; 10.0 g (80%) are obtained which melt at 157-159oC with decomposition.
Examples 3-5
7-Heterocyclilidene-3, 3a, 4,5,6,7- hydrochloride
hexahydro-2,5-dimethyl-3-heterocyclic-2H
pyrazolo [4,3 -c] pyridine A) 3, 5-disubstituted- 1 -methyl-4-piperidones
By proceeding as in Example 1 but substituting for the benzaldehyde one of the following compounds: thiophene-2-carboxaldehyde pyridine-4-carboxaldehyde thiophene-3-carboxaldehyde, the following is obtained: 3,5-bis- (2-thienylidene) hydrochloride 1-methyl-4-piperidone 3,5-bis- (4-pyridylidene) hydrochloride 1 -methyl-4-piperidone 3, 5-bis- (3 -thienylidene) - 1 -methyl-4-piperidone hydrochloride respectively.
B) 7-Heterocyclilidene-3,3a, 4,5,6,7 hydrochlorides
hexahydro-2,5 -dimethyl-3-heterocyclic
2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
By proceeding as in Example 2 and substituting the above compounds, the following is obtained: 7- (2-thienylidene-) 3- (2-thienyl) 3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2 hydrochloride , 5-dimethyl-3-2H-pyrazolo- [4,3-c] pyndine 7- (4-pyridylidene) -3,3a, 4,5,6,7hexahydro-2,5-dimethyl-3- hydrochloride (4-pyridyl) -2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine and 7- (3-thienylidene) -3,3a, 4,5,6,7 hexahydro-2,5-dimethyl-3- hydrochloride (3-thienyl) -2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine respectively.
Example 6
7- (o-Chlorobenzylidene) -3- (o-chloro phenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2H- hydrochloride
pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 3,5-bis- (o-chlorobenzylidene) hydrochloride
1-methyl-4-piperidone
A mixture of 22.6 g (0.2 mole) of 1-methyl-4-piperidone, 85 g (0.6 mole) of o-chlorobenzaldehyde, 66 ml of concentrated HCl is heated together under reflux for 5 hours. and 300 ml of EtOH. After separating the solvent, the crude product weighs 9.3 g (12%) and it melts at 218-2200C with decomposition.
After crystallization from 20 ml of hot DMF and 40 ml of MeCN, 7.9 g (10%) of a yellow solid are obtained which melts at 221-223 ° C. with decomposition.
B) 7- (o-chlorobenzylidene) -3- (o-chlorophenyl) -3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5- hydrochloride
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
7.7 g (0.0195 mol) of the above compound and 0.96 g (0.02 mol) of methylhydrazine are reacted in 100 ml of MeOH as described in Example 2. After evaporation of the
MeOH is obtained 7.8 g (95%) of a yellow solid which melts at 198 2000C. After crystallization from 200 ml of EtOH, the pale yellow hydrochloride weighs 5.3 g (65%) and it melts at 1982000C.
Examples 7-10
7- (substituted benzylidene) hydrochloride -3 -
(substituted phenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 3,5-Di- (substituted benzylidene) - 1-methyl-4-piperidone hydrochloride
By proceeding as in Example 6 but substituting for the o-chlorobenzaldehyde one of the following compounds: p-methoxybenzaldehyde, m-ethylbenzaldehyde, o-trifluoromethylbenzaldehyde and p-fluorobenzaldehyde, one obtains:
3,5-bis- (p-methoxybenzylidene) 1-methyl-4-piperidone hydrochloride, 3,5-bis- (m-ethylbenzylidene) 1-methyl-4-piperidone hydrochloride, 3,5-hydrochloride -bis- (o-ttiiluoromethyl-benzylidene) -1 -methyl-4 -piperidone and 3, 5-bis- (p-fluorobenzylidene) - 1-methyl-4-piperidone hydrochloride respectively.
B) 7- (substituted benzylidene) -3 hydrochloride
(substituted phenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5 dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
Proceeding as in Example 2 but substituting the above compounds, one obtains: 7- (p-methoxybenzylidene) -3 (p-methoxyphenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro hydrochloride 2,5-dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyndine, 7- (m-ethylbenzylidene) -3 (m.ethylphenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro- hydrochloride 2,5-dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyndine, 7- (o-trifluoromethylbenzylidene) 3- (o-trifluoromethylphenyl) i3,3a, 4,5,6,7-hexahydro- 2 hydrochloride , 5-dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine, and 7- (p-fluoromethylbenzylidene) 3- (p-fluorophenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro- hydrochloride 2,5-dimethyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
respectively.
Example he
7- (p-Chlorobenzylidene) -3 (p-chlorophenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5- dihydrochloride
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyndine
A) 3,5-bis- (p-chiorobenzyl-idene) -2-methyl4-piperidone hydrochloride
22.6 g (0.2 mole) of 1-methyl-4-piperidone and 85 g (0.6 mole) of p-chlorobenzaldehyde are reacted in 300 ml of EtOH in the presence of 66 ml of concentrated HCl according to Example 6 to obtain 19 g (24%) of crude product which melts at 253-255oC with decomposition. After crystallization from 120 ml of hot DMF and 240 ml of MeCN, the yellow solid weighs 13.7 g (17%) and it melts at 256-2580C with decomposition.
B) 7- (p-Chlorobenzylidene) -3 (p-chlorophenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5- dihydrochloride
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
9 g (0.023 mole) of the above substance and 1.15 g (0.025 mole) of methyl hydrazine are reacted in 100 ml of
MeOH as described in Example 2. It is necessary to add 50 ml more MeOH during reflux to obtain a solution. The crude hydrochloride weighs 8.2 g (75%) and it melts at 132-1340C with decomposition. Crystallization from a mixture of 60 ml of MeOH and 350 ml of ether gives 6.7 g (62%) of light yellow product which melts at 1321340C with decomposition.
Example 12
7- (m-Chlorobenzylidene) -3 (m-chlorophenyl) -3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5- dihydrochloride
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyndine
A) 3,5-bis- (m-chlorobenzyl idene) - 1-methyl-4-piperidone hydrochloride
A stirred solution of 11.3 g (0.1 mole) of 1-methyl-4-piperidone and 28 g (0.2 mole) of m-chlorobenzaldehyde in 220 ml of 60% EtOH is treated with 11 g (0, 17 mole) of 85% KOH. The temperature rises to 38oC and a solid separates after approximately one minute.
After stirring for 0.5 hour, the solid is filtered off, washed with 60% ethanol and air dried; it weighs 22 g and melts at
115-1170C (s. At 105oC). After crystallization from 80 ml of
MeCN the yellow solid weighs 18.7 g and it melts at 117-119 C.
A cooled solution of the base in 75 ml of CHCl3 is treated with 8.5 ml of 6.3N alcoholic HCl and then diluted with 600 ml of ether. The hydrochloride is precipitated as a gum which soon becomes crystalline; the crude yield after cooling overnight is: 20.5 g (52%) which melts at 237-2390C with decomposition. Crystallization from 50 ml of hot DMF and 100 ml of MeCN gives 16.8 g (43%) of yellow product which melts at 237-2390C with decomposition.
B) 7- (m-chlorobenzylidene) 3- (m-chlorophenyl) -3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5- dihydrochloride
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
Reacting 9 g (0.023 mol) of the above substance and
1.15 g (0.025 mol) of methylhydrazine in 150 ml of
MeOH as described in Example 2. The crude dihydrochloride weighs 9.8 g (94%) and melts at 157-1590C (formation of
foam); s. at 143 C. After crystallization from a mixture of
90 ml of MeOH and 350 ml of ether the pale yellow solid weighs
7.4 g (71%) and it melts at 163-1650C (foaming) s. = 145 "C.
Example 13
3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-2- (2-pyridyl) -7- (2-pyridylidene) - dihydrochloride
2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
A) 1-Methyl-3,5-bis- (2-pyridylidene-4-piperidone
11.3 g (0.1 mol) of 1-methyl-4-piperidone are reacted and
32 g (0.3 mole) of pyridine-2-carboxaldehyde in 150 ml
EtOH containing 33 ml of concentrated HCl as described
in example 5.
Most of the methanol is evaporated off and
the residue is diluted with 100 ml of water, washed with ether
(2 x 100 ml; the washing waters are abandoned), we
cooled, basified with a cold solution of 20 g of
NaOH in 60 ml of water, extracted with a 3: 1 mixture
ether and CHCl3 (4 x 25 mL), dried over MgSO4 and
the solvents are evaporated off to obtain 34.7 g of a screw oil
dark queuse.
The substance is chromatographed on basic alumina
(Woelm Act. IC 25 g / l g). The desired product is eluted with
benzene and a 90:10 mixture of benzene and EtOAc; the
crude yield is 4.0 g (14%); which melt at 134-137 "C.
Crystallization from 20 ml of MeCN gives 2.4 g
(8.3%) yellow solid which melts at 146-148 "C.
B) 3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro- 2, 5-dimethyl-2- (2-pyridyl) -7- (2-pyridylidene) dihydrochloride -
2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
A stirred suspension of 2.4 g (0.0083 mol) of the above substance in 30 ml of MeOH is treated with 0.9 ml of 9.5N alcoholic HCl (one equivalent) and then reacted with 0, 41 g (0.0089 mol) of methylhydrazine as described in Example 2. The crude foamy hygroscopic monohydrochloride is dissolved in 20 ml of MeCN and treated with 0.9 ml of 9.5N alcoholic HCl; a gummy product separates. Ether is added to precipitate the remainder of the substance, and the product is granulated by rubbing with further amounts of ether.
After filtration under nitrogen and drying under vacuum, the hygroscopic and sticky yellow solid weighed 2.9 g (91%). After trituration with 60 ml of boiling methyl ethyl ketone then cooling, 2.2 g (69%) of a slightly hygroscopic orange-yellow solid are obtained which melts at 165-1670C (foaming); S. to 145 C.
Examples 14-17
7- (substituted benzylidene) -3 phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl- hydrochlorides
2H-pyrazoio [4,3 -cipyridine
A) 3-Benzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride
Cool a stirred solution of 22.6 g (0.2 mol) of 1-methyl-4-piperidone and 16 g (0.15 mol) of benzaldehyde in 500 ml of 15OC EtOH and treat portionwise with 66 ml. concentrated HCl; the temperature is not allowed to rise above 25oC. After heating at reflux for 4.5 hours, most of the ethanol is evaporated off under a pressure of 1 mm.
The residue is diluted to 150 ml with water, cooled, basified with a cold solution of 40 g of NaOH in 120 ml of water, extracted with ether (4 x 200 ml), dried over MgSO4 and the solvent evaporated to give 24 g of oil. The latter is dissolved in 300 ml of ether, washed with water (4 x 50 ml), dried and the ether evaporated. The 19 g residue was distilled to give 3.9 g of the product as a yellow oil which boiled at 137
1430C / 0.1-0.2 mm.
The base is dissolved in 20 ml of MeCN, cooled and treated with 3.1 ml of 6.3N alcoholic HCl then diluted to 40 ml with ether. After rubbing and cooling the crystalline hydrochloride gradually separates; the crude yield is 4.1 g (11%) which melts at 148-1510C (s. at 135 C).
After crystallization from 20 ml of MeCN, the cream-colored substance weighs 2.7 g (7.3%) and it melts at 150-1520C (s. 1380C).
B) 3 -Benzylidene-5 -substituted- 1 -methyl-4-piperidone
By proceeding as in Step A) above of this example but substituting for 1-methyl-4-piperidone, the free base of the product of Example 14 (3-benzylidene-1-methyl-4-piperidone) and by substituting for benzaldehyde one of the following compounds: o-chlorobenzaldehyde, o- (isopropyl) benzaldehyde, m- (trifluoromethylbenzaldehyde) and o-methoxybenzaldehyde, one obtains:
3 -benzylidene-5 - (o-chlorobenzylidene) -1-methyl-4-piperidone hydrochloride,
3-Benzylidene-5- (o-isopropyl) hydrochloride
benzylidene-1-methyl-4-piperidone,
3-Benzylidene-5 -m-trifluoromethylbenzylidene-1 -methyl-4-piperidone hydrochloride,
and 3-Benzylidene-5-o-methoxy benzylidene-1 -methyl-4-piperidone hydrochloride
respectively.
C) 7- (Substituted benzylidene) -3 phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl- hydrochloride
2H-pyrazolo [4,3-c] pyndine
React 0.021 mol of the above substance and 0.022
mole of methylhydrazine in 100 ml of MeOH as described
in example 2 to get:
7- (o-chlorobenzylidene) -3 phenyl-3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl- hydrochloride
2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
7- (o-isopropylbenzylidene) -3 phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl- hydrochloride
2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
7- (m-trifluoromethylbenzyl hydrochloride
idene) -3-phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5
dimethyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyndine
and
7- (o-methoxybenzylidene) -3 phenyl-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl- hydrochloride
2H-pyrazolo [4,3-c] pyndine
respectively.
Example 18
7-Benzylidene-5-butyl-3, 3 a, - 4,5, 6,7-hexahydro-2-methyl-3 -phenyl-2H- dihydrochloride
pyrazolo [4,3-c] pyridine hydrate
A) 3,5-Dibenzylidene-1-butyl-4-piperidone hydrochloride
A stirred solution of 31 g (0.2 mole) of 1butyl-4-piperidone and 64 g (0.6 mole) of benzaldehyde is cooled in
300 ml of EtOH at 15 ° C., treated drip with 66 ml
Concentrated HCl (the temperature rises to 250C), heated under reflux for 5 hours and kept overnight at room temperature.
Most of the EtOH is evaporated and the syrupy residue is cooled, diluted to a volume of 600 ml with water, treated with 300 ml of ether, stirred and rubbed; a solid gradually separates. After cooling for several hours, the yellow solid is filtered off, washed with ether and dried in air; it weighs 36.7 g (50%) and it melts at 203-205 C.
After crystallization from 100 ml of DMF the substance weighs 24.2 g (33%) which melts at 212-2140C.
B) 7-Benzylidene-5-butyl-3, 3 a, - 4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-phenyl-2H- dihydrochloride
pyrazolo [4,3-c] pyridine hydrate
7.7 g (0.021 mol) of the substance prepared above and 1.04 g (0.022 mol) of methylhydrazine are reacted in
100 ml of MeOH as described in Example 2. The crude hydrochloride weighs 6.4 g (68%) and melts at 133-136 "C (s. At 110oC).
After crystallization from a mixture of 50 ml of MeOH and 300 ml of ether, 5.0 g (53%) of a pale yellow product is obtained which melts at 112-114 ° C. (foaming).
Example 19
5-Benzyl-7-benzylidene-3,3a dihydrochloride,
4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3 -phenyl-2H
pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 1-Benzyl-3,5-diben- hydrochloride
zylidene-4-piperidone
19 g (0.1 mol) of 1-benzyl-4-piperidone and 32 g (0.3 mol) of benzaldehyde are reacted in 150 ml of EtOH in the presence of 33 ml of concentrated HCl according to the process described in Example 6; the crude yield is 23 g (58%) which melts at 210-212 "C with decomposition. After crystallization from 60 ml of hot DMF and 120 ml of MeCN, 14.2 g (36%) of yellow solid are obtained. which melts at 216-218 C with decomposition.
B) 5 -benzyl-7-benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-phenyl- dihydrochloride
2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
12 g (0.030 mol) of the substance prepared below are reacted
top and 1.5 g (0.032 mole) of methyl hydrazine in 100 ml
of MeOH as described in Example 2.
The crude dihydrochloride weighs 10.8 g (78%) which melts at
156-1580C (foaming). After crystallization from a
mixture of 80 ml of MeOH and 250 ml of ether the product of
cream-colored weighs 9.0 g (65%) and melts at 160-162 C (soft
wise).
Example 20
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7 dihydrochloride
hexahydro-2-methyl-5-phenethyl-3 -phenyl-2H
pyrazolo [4,3-c] pyndine
A) 3,5-Dibenzylidene-1 hydrochloride
phenethyl-4-piperidone
25 g (0.1 mol) of 1-benzyl-4-piperidone are reacted and
32 g (0.3 mol) of benzaldehyde in 150 ml of EtOH in the presence of 33 ml of concentrated HCl according to the method described
in Example 6; the crude yield is 23 g (58%) of product which melts at 210-212 C with decomposition. After
crystallization from 60 ml of hot DMF and 120 ml of
MeCN is obtained 14.2 g (36%) of a yellow solid which melts at 216-2180C with decomposition.
B) 7-Benzylidene-3,3a, 4,5, dihydrochloride
6,7-hexahydro-2-methyl-5-phenetyl-3-phenyl 2H-pyrazolo [4,3 -cipyridine
12 g (0.029 mol) of the substance prepared above and 1.45 g (0.031 mol) of methylhydrazine are reacted in 200 ml of MeOH as described in example 2. The crude monohydrochloride (13.4 g) is dissolved. ) in 100 ml of MeCN and then treated with 4.6 ml of 6.3N alcoholic HCl. The dihydrochloride separates very slowly even when rubbed and left in the cold room. The gross yield after 4 days in the cold is 5.2 g (36%) which melts at 134-1360C (foaming).
After crystallization from a mixture of 40 ml of MeOH and 150 ml of ether, the almost colorless solid weighs 3.6 g (25%) which melts at 129-131 C (s. At 125 C).
Example 21
5-Acetyl-7-benzylidene-3,3a, - 4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-phenyl-2H- hydrochloride
pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 1-Acetyl-3, 5-dibenzylidene-4-piperidone
A stirred solution of 14 g (0.1 mole) of Nacetyl-4-piperidone and 23 g (0.22 mole) of benzaldehyde in 60 ml of Ac20 with 30 ml of NEt3 is treated, the mixture is heated at reflux for 6 hours. and kept overnight at room temperature.
The red-amber solution was poured into 400 ml of ice-water, stirred for 2 hours and the heavy oil extracted with ether (3 x 200 ml). The combined extracts were washed with water (3 x 100 ml), dried over MgSO4 and the solvent evaporated to give 24.9 g of oil. This material is triturated with 200 ml of isopropyl ether and cooled overnight to obtain 12.5 g of a yellow gummy product. After recrystallization from 60 ml of i-PrOH, 2.7 g (8.5%) of a yellow solid are obtained which melts at 136-138 C.
B) 5-Acetyl-7-benzylidene-3,3a hydrochloride,
4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3 -phenyl-2H pyrazolo [4,3 -c] pyridine
A stirred suspension of 2.7 g (0.0085 mol) of the above substance in 30 ml of MeOH is treated with 0.4 g (0.0087 mol) of methylhydrazine and heated. The resulting solution is refluxed for 2 hours (it becomes quite dark), and kept overnight at room temperature.
The MeOH is evaporated to obtain a foamy solid which becomes granular when triturated with 60 ml of hexane and when cooled; 2.4 g are obtained which melt at 95-97 C (s. at 65oC). After crystallization from isopropyl ether, the pale yellow solid weighs 1.8 g and melts at 115-117 C.
Example 22
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro hydrochloride
2-methyl-3 -phenyl-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine
A) 3,5-Dibenzylidene-4-piperidone hydrochloride
14 g (0.1 mole) of N-acetyl-4-piperidone and 32 g (0.3 mole) of benzaldehyde are reacted in 150 ml of EtOH containing 33 ml of concentrated HCl according to the method described in Example 6. A solid separates after approximately 45 minutes at reflux. Reflux is continued for a total of 6 hours and the mixture is kept overnight at room temperature.
The pale yellow solid is filtered off, washed with EtOH then with ether and dried in air; ob obtains 26 g (83%) which melts at 273-275 C with decomposition.
B) 7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexa hydro-2-methyl-3-phenyl-2H-pyrazolo [4, 3 -c] pyridine hydrochloride
9.5 g (0.0305 mole) of the substance prepared above and 1.5 g (0.032 mole) of methylhydrazine are reacted in
200 ml of MeOH as described in Example 2. After
evaporation of MeOH gives a solid residue which after trituration with ether and cooling gives 9.5 g
(92%) of product which melts at 210-2120C. After crystallization
from 250 ml of EtOH the pale yellow substance weighs 6.0 g
(58%) which melts at 218-2200C.
Example 23
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-5-methyl-3 -phenyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine-2-ethanol dihydrochloride
A suspension of 10 g (0.0306 mol) of HCl 3.5 is treated.
dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone in 100 ml of MeOH
with 2.35 g (0.031 mol) of (2-hydroxyethyl) hydrazine; a
solid separates quickly. We heat the mixture and we
reflux the solution obtained for 4 hours, it is
cooled and most of the MeOH evaporated to
obtain 12.5 g of a golden yellow sparkling residue.
We triturate this
last with ether, it is cooled overnight,
filtered and dried under vacuum; we obtain 11.6 g which melt at
100-1020C. A cooled solution of this substance is treated
in 100 ml of CH3CN with 4.8 ml of 6.4N ethanolic HCl.
After rubbing, the crystalline dihydrochloride separates. After
cooling overnight, the yellow solid is filtered off,
washed with CH3CN and ether and dried in vacuo; we
obtains 8.2 g (61%) which melts at 135-1370C (foaming).
After crystallization from a mixture of 70 ml of MeOH
and 150 ml of ether the pale yellow substance weighs 6.2 g (47%) and
melts at 142-1440C (foaming).
Example 24
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7- dihydrochloride
hexahydro-5 -methyl-3-phenyl-2-propyl-2H pyrazolo [4,3-c] pyridine
10 g (0.031 mol) of 3.5 hydrochloride are reacted.
dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone and 2.3 g (0.031 mol) of
the above propylhydrazine in 100ml MeOH as it
is described in Example 2.
The crude monohydrochloride weighs
12 g, it melts at 82-85 "C (s. At 600C).
crude drate is 7.0 g (52%) which melts at 121-1240C. After
crystallization from a mixture of 50 ml of MeOH and 350 ml of ether, the pale yellow substance weighs 6.1 g (46%), it melts at 124-1260C (foaming).
Example 25
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7- hydrochloride
hexahydro-5 -methyl-2-phenethyl-3-phenyl-2H pyrazolo [4,3-c] pyridine
10 g (0.0306 mole) of 3,5dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride and 4.3 g (0.031 mole) of phenethylhydrazine are reacted in 100 ml of MeOH as described in Example 2. to obtain 14 g of foamy monohydrochloride. This substance is crystallized from 70 ml of
CH3CN to obtain 9.7 g (71%) of a pale yellow solid which melts at 182-184 C.
Example 26
7-Benzylidene-3,3a hydrochloride, 4,5,6,7
hexahydro-5 -methyl-2-p-chlorophenetyl-3
phenyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
10 g (0.0306 mole) of 3,5dibenzylidene-1-methyl-4-piperidone hydrochloride and 4.3 g (0.031 mole) of p-chlorophenetylhydrazine are reacted in 100 ml of MeOH as described in example 2 to obtain a foamy hydrochloride.
Example 27
2-Acetyl-7-benzylidene-3,3a, 4,5,6,7- hydrochloride
hexahydro-5 -methyl-3 -phenyl-2H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine
A stirred suspension of 10 g (0.026 mole) of the substance prepared in Example 1 in 250 ml of AczO was heated to obtain a solution, heated under reflux for 4 hours, concentrated on a rotary evaporator to remove approximately two 1/3 of the AczO, diluted with several volumes of ether to precipitate the solid product and cooled overnight.
The clear substance is filtered, washed with ether and dried under vacuum; 5.7 g (58%) are obtained which melt at 243 245OC with decomposition. After crystallization from 50 ml of MeOH, 3.4 g (35%) of colorless product are obtained which melts at 253-255oC with decomposition.
Example 28
7-Benzylidene-3,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2,5-dimethyl-3-phenyl-2H- N-oxide dihydrochloride
pyrazolo [4,3-c] pyridine
A solution of the free base of Example 2 (which melts at 100-1020C) in acetic acid is treated with an equivalent amount of 30% hydrogen peroxide then the solution is heated at 80-90oC for one hour and it is cooled. The solvent is separated on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and treated with two equivalents of HCl. After evaporation of the solvent, the product is obtained.