Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumsalze der Formel
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worin Y die Amino-, eine nieder-Alkylamino- oder Di-niederalkylaminogruppe und R1 und R2 niedere Alkylreste darstellen, oder in der R1 und R2 zusammen einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 6 linear angeordneten Kohlenstoffatomen darstellen, der durch bis zu 2 niedere ALkylreste substituiert sein kann, wobei R1, R2 und das quaternäre Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, R3 einen niederen Alkenyl-, einen Phenacyl-, Mono-, Di- oder Trihalogenphenacylrest, einen niederen Alkinylrest, substituierten niederen Alkylrest, substituierten niederen Alkenylrest oder substituierten niederen Alkinylrest bedeutet, wobei die Substituenten aus Halogen, Phenyl,
Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, Trihalogenphenyl, der Cyano-, Hydroxy-, einer C2-C5-Carbalkoxy- oder Oxogruppe bestehen, oder in der R,, R2 und R3 zusammen emen Chinuclidin-, Pyridin-, Picolin- oder Lutidinrest darstellen, X1 und X2 Halogen bedeuten, A- eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Anions, n eine der ganzen Zahlen 2, 3 und 4, HX eine stöchiometrisch äquivalente Menge einer pharmazeutisch zulässigen Säure und m die Zahl 0 und 1 bedeuten, und wobei Halogen auf Cl, Br und J beschränkt ist.
Die quaternären Ammoniumsalze sind wasserlösliche kristalline Feststoffe mit unterschiedlichen Löslichkeiten in organischen Flüssigkeiten wie Dimethylformamid, Estern, Halogenkohlenwasserstoffen oder Alkoholen.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet das Wort Halogen eines-der Halogene Chlor, Brom und Jod, und unter der Bezeichnung niederes Alkyl werden Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Der Ausdruck Carbalkoxy bezeichnet Carbalkoxyreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Unter der Bezeichnung niederes Alkenyl und niederes Alkinyl werden derartige Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Pharmazeutisch zulässige Anionen und pharmazeutisch zulässige Säuren sind nichttoxische Anionen oder Säuren, die in den quaternären Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzen davon vorliegen.
Es handelt sich hierbei um Säurereste oder Anionen, die weder wesentliche Toxizität noch einen nachteiligen pharmakolo gischen Effekt bei der Verabreichung des Ammoniumsalzes an Tiere in den Dosen guter pharmakologischer Aktivität ausüben. Derartige pharmazeutisch zulässige Anionen sind z. B. nichttoxische anorganische Anionen wie das Chlorid,
Bromid, Jodid, Sulfat, Nitrat, Bisulfat und Phosphat, oder organische Anionen wie das Acetat, Propionat, Succinat,
Maleat, Fumarat, Glutamat, Salicylat, Maleat, Tartrat und
Citrat, organisches Sulfonat, Anionen wie das Kampfersulfonat
Methansulfonat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat. Die
Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Chlorid- und Bromid anionen eignen sich insbesondere zur Herstellung und Reini gung der neuen quaternären Ammoniumsalze und stellen daher bevorzugte Ausführungsformen dar.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind brauchbar zur Untersuchung von Arzneimittelwirkungen auf die Herztätigkeit bei Tieren; insbesondere sind die Verbindungen gegen Arrhythmien nützlich. Die Verbindungen können zur Bekämpfung von Herzarrhythmien bei Tieren eingesetzt werden, indem man eine anti-arrhythmische Menge einer oder mehrerer dieser quaternären Ammoniumverbindungen verabreicht. Die Verabreichung erfolgt derart, dass die Verbindung in das Herzgefässsystem des Tieres eingeführt wird.
Die neuen Verbindungen können parenteral oder intraperitonal, subkutan oder intravenös injiziert werden, und die Verabreichung erfolgt typischerweise durch intravenöse Injektion. Im Gegensatz zu zahlreichen bekannten quaternären Ammoniumverbindungen können die erfindungsgemäss erhaltenen Salze jedoch auch über den Magen-Darmtrakt zugeführt werden, typischerweise durch orale Verabreichung. Die neuen Verbindungen üben eine ausgezeichnete anti-arrhythmische Wirkung aus, sowohl bei therapeutischem Einsatz wie bei prophylaktischem Einsatz gegen das Auftreten oder Wiederauftreten von Arrhythmien.
Unter Arrhythmien oder Herzarrhythmien werden wesentliche Abweichungen vom regulären, im wesentlichen sinusförmigen normalen Herzschlag verstanden. Die Arrhythmien liegen im allgemeinen oberhalb der durch körperliche Bewegung erzeugten erhöhten Schlaggeschwindigkeit. Unter die Bezeichnung fallen Krankheitszustände wie ventrukuläre Fibrillation, ventrikuläre Tachycardie, atrio-ventrikuläre Schwingungsschläge, Vorkammer-Flimmern, Vorkammer Fibrillation oder vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen. Unter einem arrhythmischen Tier bzw. einem arrhythmischen Säugetier werden Tiere mit Herzarrhythmien verstanden. Diese Arrhythmien können das Ende physiologischer oder pathologischer Zustände sein. Sie können auch durch physikalische Einwirkungen erzeugt werden, z.
B. elektrische Stimulierung oder physikalische Verletzung, oder sie können auf pharmakologischen Effekten beruhen, beispielsweise einer Verabreichung von Verbindungen wie Digitalis od. dgl., z. B. Ouabain, Acetylstrophanthidin, Deslanosid C oder Digitoxin, Epinephrin; Mutterkornalkaloide, Chloroform, Cyclopropan u. dgl.
mit herzstimulierender oder Arrhythmie-induzierender Wirkung oder Nebenwirkung.
Bei der Verwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Ammoniumsalze gewöhnlich einem pharmazeutischen Träger einverleibt, und das resultierende Gemisch wird dem Tier innerlich verabreicht. Unter einem pharmazeutischen Träger werden in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen bekannte pharmazeutische Verdünnungsmittel verstanden, die im wesentlichen bei den in Frage kommenden Dosen nichttoxisch und nichtreizend sind. Der Wirkstoff wird vorzugsweise parenteral in Form flüssiger injizierbarer Lösungen oder Suspensionen verabreicht, oder oral in Form fester Gemische, die auf bekannte Weise erhalten werden, z. B.
durch Tablettierung oder Verkapselung. Zur Formulierung fester Gemische geeignete pharmazeutische Träger sind z. B.
Stärke, Laktose, Glucose, Sucrose, Gelatine, Süssholzpulver, Malz, Reismehl, Kreide, Silikagel, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose und verträgliche Gemische davon. Die quaternären Ammoniumverbindungen können auch in flüssigen Gemischen wie Sirups, Eloxieren, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung geeignete flüssige Träger sind Äthanol, Wasser, Kochsalzlösung, Glucose, Sirup, Akaziensirup, Traganthschleim, Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl oder Maisöl und verträgliche Gemische davon.
Orale Formulierungen können Emulgatoren wie Lecithin, Sorbit-Trioleat, Polyoxyäthylen-Sorbitmonooleat oder natürliche Gummis wie Gummi acasia oder Traganth, ferner Suspendiermittel wie Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Alkylphenolen oder Fettsäuren oder Fettalkoholen, oder Cellulosederivate wie Carboxymethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose enthalten. Die Formulierungen können ferner Süssstoffe wie Sucrose oder Saccharin, Aromen wie Caramel, Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.
Injizierbare Formulierungen zur parenteralen Verabreichung, z. B. zu intramuskulärer, subkutaner oder vorzugsweise intravenöser Injektion, werden mit flüssigen, parenteral zulässigen Trägern hergestellt, d. h. mit flüssigen pharmazeutischen Trägern, die zur Formulierung parenteraler Präparate geeignet und bei den für gute anti-arrhythmische Wirkung in Frage kommenden Dosen nichttoxisch und nichtreizend sind. Beispiele für flüssige, parenteral geeignete Träger sind pyrogenfreies Wasser, normale Kochsalzlösungen, Ringer-Injektionslösung, milchsaure Ringer-Lösung, Dextroselösungen, Äthanol, Propylenglycol, flüssige Polyäthylenglycole, pflanzliche Öle wie Maisöl, Erdnussöl oder Baumwollsamenöl, Äthyloleat und Isopropylmyristat. Die injizierbaren Formulierungen können auch weitere Stoffe wie Konservierungsmittel oder Puffer enthalten.
Bevorzugte Injektionsflüssigkeiten enthalten eine sterile Lösung des quaternären Ammoniumsalzes in dem parenteral zulässigen Träger.
Die Formulierungen können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden, siehe z. B. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 13. Aufl., Kap. 36, Mack Publ. Co., Easton, Pa.
(1965).
Die Wahl des pharmazeutischesn Trägers für den bestimmten Zweck erfolgt durch konventionelle Routineuntersuchungen, die zu Formulierungen mit den gewünschten Eigenschaften hinsichtlich physikalischer Form, Leichtigkeit der Verabreichung auf dem gewünschten Wege, Lagerbeständigkeit und dergleichen führen.
Die antiarrhythmisch wirksame Menge einer quaternären Ammoniumverbindung, die dem Tier zu verabreichen ist, variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, beispielsweise je nachdem, ob das Tier zum Zeitpunkt der Verabreichung an einer Arrhythmie leidet, dem Schweregrad der aufgetretenen Arrhythmie, der Art und Häufigkeit der Verabreichung, dem genauen angestrebten antiarrhythmischen Effekt, der speziellen Verbindung sowie von Art, Grösse, Gewicht, Alter und körperlichem Zustand des Patienten.
Bei einer aktiv auftretenden Arrhythmie wird die Verbindung vorzugsweise in einer antiarrhythmischen Dosis verabreicht, die ausreicht zu einer etwa vollständigen Umkehr der Arrhythmie in eine normale Sinus-Herzaktivität. Hierbei wird der Wirkstoff vorzugsweise direkt in das Herzgefässsystem des Tieres eingeführt zwecks Bereitstellung einer antiarrhythmischen Konzentration des quaternären Ammoniumsalzes im
Herzgefässsystem, insbesondere im Herzen.
Bei einer zweck mässigen Art des Vorgehens wird die Verbindung in einer
Anfangsdosis intravenös verabreicht, die geringer ist als die zur vollständigen Umkehr der Arrhythmie zu normalem
Rhythmus erforderliche Dosis, dann wird der Herzschlag des
Tieres während der Steigerung der verabreichten Menge zeit lich verfolgt, bis die verabreichte Menge ausreicht, um die Arrhythmie in eine rhythmische Herzaktivität umzukehren.
Vorzugsweise wird die Verbindung dann periodisch zur Auf rechterhaltung der anti-arrhythmischen Dosis zugeführt, wo bei diese Verabreichung entweder auf gleichen parenteralem Weg, oder durch Anwendung grösserer Dosen auf anderem Weg, beispielsweise oral, erfolgen kann. Die Verabreichung wird derart gewählt, dass eine mehr oder weniger kontinu ierliche antiarrhythmische Konzentration der quaternären
Ammoniumverbindung im cardiovaskulären System vorliegt, die zur Verhinderung späterer Arrhythmien ausreicht. Im allgemeinen kann die quaternäre Ammoniumverbindung in Anfangsdosen von etwa 0,1 oder weniger bis etwa 15 oder mehr mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht werden, womit man eine anfängliche antiarrhythmische Konzentration im cardiovaskulären System erreicht.
Die Erhaltungs dosen differieren dann weitgehend, je nach der Häufigkeit der späteren Verabreichung, der speziell eingesetzten Verbindung, Zustand, Art, Grösse und Alter des Patienten, der Art der Verabreichung, der Art und Ursache der Arrhythmie und der Zeitdauer, während der man die Erhaltungsdosis an strebt. In Fällen, in denen die Wahrscheinlichkeit einer Wieder holung der Arrhythmie nach einmal gelungener Umkehr gering ist, kann man als Erhaltungsdosis die ursprünglich verwendete intravenöse antiarrhythmische Dosis während relativ kurzer
Zeit beibehalten. Bei grösserer Wahrscheinlichkeit für das Wiederkehren der Arrhythmie kann die Erhaltungsdosis aus wiederholten oralen Verabreichungen einer antiarrhythmischen Menge während längeren Zeiträumen bestehen.
Die Erhaltungsdosis kann auf einmal oder in mehreren Portionen gegeben werden, vorausgesetzt, dass eine antiarrhythmisch wirksame Menge vorliegt, die zur Erleichterung der Herzarrhythmie im wesentlichen ausreicht.
Bevorzugte Vertreter der obigen Verbindungen sind solche der Formel I, worin R1 und R2 beide den Methyl- oder Äthylrest darstellen, Y die Aminogruppe ist und X1 und X2 beide Brom oder Chlor darstellen. Im allgemeinen sind Verbindungen bevorzugt, in welchen die Reste R1 und R2 zusammen 2 bis 6 linearangeordnete Kohlenstoffatome aufweisen, R3 3 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt und R1, R2 und R3 zusahmen 5 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten. Andere bevorzugte Verbindungsgruppen sind solche, bei welchen Y die Aminogruppe ist, R3 aus einem niederen Alkinyl- oder niederen Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder R3 einen durch ein einziges Bromatom, Chloratom, eine Oxooder Cyanogruppe substituierten niederen Alkyl-, Alkenyloder ALkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R3 ein Benzyl-, Monohalogenbenzyl- oder Dihalogenbenzylrest ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe umfasst Verbindungen der obigen Formel, worin n die Zahl 2 bedeutet, Y die Aminogruppe darstellt, X1 und X2 aus Bromatomen und R1 und R2 aus Methylgruppen bestehen, während R3 einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und A- das Chlorid- oder Bromidanion darstellen.
Diese letztere Verbindungsgruppe entspricht somit folgender Formel
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worin m, HX und A- die in Zusammenhang mit Formel I gegebene Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkenyloder Alkinylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den 2-Propinyl-, Allyl- oder 2-Methylallyfrest darstellt. Die bevorzugten Verbindungen der Formel Ia erzeugen ausgezeichnete, langandauernde anti-arrhythmische Wirkung bei oraler oder parenteraler Verabreichung in relativ niedrigen Dosen, sie werden daher zur Bekämpfung von Herzarrhythmien speziell bevorzugt.
Die neuen quaternären Ammoniumsalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein tertiäres Amin R'-N-R" (II) mit einer Verbindung der Formel R""-A
R"' (m) umsetzt. In den obigen Formeln II und III stellt einer der Substituenten R', R", R"' und R"" einen substituierten Phenoxyalkylrest der Formel IV
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dar, worin X1, X2, Y und n die im Zusammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Die restlichen Substituenten R', R", R"' und R"" entsprechen den einzelnen Resten R1, R2 und R3 gemäss Formel I, während A ein pharmazeutisch zulässiges Anion darstellt, z. B. ein Halogenid, Alkyl- oder Arylsulfonat, Sulfat oder Phosphat.
Der substituierte Phenoxyalkylrest der Formel IV kann somit als substituiertes Phenoxyalkylamin oder substituiertes Phenoxyalkyl- halogenid in die Reaktion eingebracht werden, während die Reste R1, R2 und R3 analog in Form einer tertiären Aminoverbindung der Formel II oder einer entsprechend substituierten organischen Verbindung m eingeführt werden.
Als Beispiele für als Ausgangsmaterialien geeignete tertiäre Amine seien genannt:
N-Methyl-N-äthyl-N-(2-propinyl)-amin, Dimethylphenäthylamin, N,N-Diäthyl-N-4-chlorbutylamin, N-2 Butenyl-dimethylamin, N-Allyl-pyrrolidin, Picolin, Lutidin, Chinuclidin, 3 ,5-Dibrom-B-dimethylamino-p-phenetidin, 3,5-Dijod-,li-(N-3-nitrilopropyl-N-äthyl-amino-p-phenetidin, 3 -Chlor-5-brom-4-[2-(N-2,4,5-trichlorbenzyl-N-methyl- amino-propoxy]-N-butyl-anilin, N,N-Diäthyl-N-(2-methylallyl-amin, N-Butyl-N-[3 -(2,5-Dijodphenyl)-propyl] -N-]-3 (2,6=dichlor-4-aminophenoxy)-propyl]-amin, 3,5-Dichlor-4 [3 -(N-3 -nitrilopropyl-N-methylamino)-propoxy]-N,N-di- methylanilin, 3 ,5-Dibrom-4-68-N-(3 -butinyl)-N-methyl-
aminoäthoxyj-N-äthylanilin, N-6ss-(2-Brom-4-amino-6- jodphenoxy)-äthyl]-N-(2-methylallyl)-N-ätylamin, N Allylpiperidin, 3,5-Dichlor-ss-(N-isopropyl-N-methyl)-amino- p-phenetidin und 3 ,5-Dibrom-ss -(N-4-ketobutyl-N-methyi) amino-p-phenetidin, ferner als Beispiele für substituierte organische Verbindungen die Verbindungen Propargylbromid, Propargylchlorid, 3,5-Dibrom-4-(2-bromäthoxy)-anilin, 3,5 Dichlor-4- (3 -brompropoxy)-N,N-dimethylanilin, ss-Cyan äthyltosylat, 1-(2-Brom-6-chlorphenoxy)-(2-bromäthan), Propenylchlorid, Chlorhexan, Methylbromid, Äthylendibromid, Benzylbromid, 3 ,4,5-Trichlorphenethylbromid, Chloraceton,
1,4-Dichlor-2-buten, Butylbromid,
1-Chlor-2-methylpropan, 1-Chlor-3 -cyanpropan, 1,1,3 -Trichlorpropan, 1-Brom-4- phenylbutan und 3,4,5-Trichlorphenacylbromid.
Die Reaktion erfolgt, sobald man die Reaktionsteilnehmer unter Vermischen miteinander in Berührung bringt, vorzugsweise in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit wie Acetonitril oder Dimethylformamid als Reaktionsmedium.
Bei der Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen werden die substituierte Halogenphenoxyalkylaminverbindung der Formel II und die Verbindung der Formel m derart gewählt, dass man aus den Resten R', R", R"' und R"" die gewünschten Substituenten R1, R2 und R3 erhält. Die Umsetzung verläuft glatt bei Temperaturen zwischen 10 und 100" C und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 70" C vorgenommen. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, die Bildung von 1 Mol des quaternären Ammoniumsalzes erfordert jedoch ein Molverhältnis zwischen den Reaktionsteilnehmern von 1:1, das daher vorzugsweise angewandt wird.
Die Umsetzung zwischen tertiärem Amin und organischer Verbindung verläuft unter Wärmeentwicklung und führt zu einem quaternären Am moniumsalz, dessen Anion dem Anion A des Ausgangsmaterials III entspricht. In den Fällen, in welchen das Produkt als Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, erfolgt die Isolierung in konventioneller Weise durch Filtration, Dekantieren oder Zentrifugieren. Fällt das Produkt nicht aus dem Reaktionsgemisch aus, so kann das quaternäre Ammoniumsalz auf andere konventionelle Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Eindampfen bei vermindertem Druck, Abkühlen des Reaktionsgemischs und Einleitung der Kristallisation durch Reiben oder Impfen, oder durch Verdünnen mit organischen Flüssigkeiten wie Äthylacetat, Benzol oder Butylacetat.
Die Reinigung kann in konventioneller Weise erfolgen, beispielsweise durch Umkristallisieren und Waschen.
Das Anion A- des quaternären Ammoniumsalzes I kann in konventioneller Weise durch andere Anionen ersetzt werden. Der Ersatz erfolgt beispielsweise durch doppelte Umsetzung eines erfindungsgemäss erhaltenen quaternären Ammoniumsalzes mit dem gewünschten Anion in Gegenwart eines Kations, welches mit dem zu ersetzenden Anion ein Reaktionsprodukt bildet, das im verwendeten Reaktionsmedium unlöslich ist. Gemäss einer zweckmässigen Arbeitsweise wird ein erfindungsgemäss erhaltenes quaternäres Ammoniumhalogenid nach obiger Vorschrift hergestellt unter Verwendung eines Reaktionsteilnehmers der Formel III, worin A ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, ist. Das quaternäre Ammoniumhalogenid wird dann in wässrigem Äthanol bei Raumtemperatur gelöst und die Lösung mit einer wässrigen Lösung einer das gewünschte Anion liefernden Säure vermischt, beispielsweise Schwefelsäure.
Das Halogenid wird dann durch fraktionierte Destillation als Halogenwasserstoff entfernt, und das bei der doppelten Umsetzung entstandene quaternäre Ammoniumsalz wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt. Ferner kann man weitere Anionen in das quaternäre Ammoniumsalz der Formel I einführen, indem man eine wässrige Lösung einer Verbindung I durch ein mit dem gewünschten Anion gesättigten Anionenaustauscherharz leitet.
Bei der Herstellung quaternärer Ammoniumsalze gemäss vorliegender Erfindung, bei welchen R1, R2 und R3 einen Chinuclidin-, Pyridin-, Picolin- oder Lutidinrest darstellen, wird der Phenoxyalkyfrest zweckmässig als Phenoxyalkylhalogenid beigesteuert. Als tertiäres Amin verwendet man ein substituiertes Stickstoff-heterocyklisches Amin wie Chinuclidin, Pyridin, a-Picolin oder 3,4-Dimethylpyridin. Die Quaternisierung erfolgt zweckmässig unter den oben beschriebenen Bedingungen.
Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der quaternären Ammoniumverbindungen, d. h. Salze der Formel I, worin m die Zahl 1 darstellt, werden nach konventionellen Verfahren der Herstellung von Säureadditionssalzen primärer, sekundärer oder tertiärer Amine gebildet. Gemäss einer zweckmässigen Arbeitsweise wird ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel I, worin m die Zahl 0 ist, in der geringstmöglichen Menge eines niederen Alkanols aufgenommen und das Gemisch mit einem Überschuss der gewünschten pharmazeutisch zulässigen Säure in Äther oder Dioxan versetzt. Das Salz wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt.
Gemäss einer zweckmässigen Arbeitsweise zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze, bei denen R1 und R2 niedere Alkylreste darstellen, verwendet man als tertiäres Amin ein substituiertes 3 ,5-Dihalogenphenoxyalkylamin der Formel II, worin R' und R" den niederen Alkylresten R1 und R2 gemäss Formeln entsprechen, während R"' ein substituierter Phenoxyalkyfrest entsprechend Formel IV ist.
Derartige tertiäre Amine werden leicht erhalten, indem man ein substituiertes Phenoxyalkylhalogenid in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylamin umsetzt. Die substituierte organische Verbindung ist sodann eine Verbindung der Formel III, worin R"" dem Rest R3 gemäss Formel I entspricht, während A Halogen, ein Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyfrest ist.
Bei dieser Umsetzung wird das substituierte Halogenphenoxyalkylamin in einer inerten organischen Flüssigkeit wie Dimethylformamid oder Acetonitril dispergiert, dann wird eine äquimolare Menge der Verbindung der Formel III allmählich zugegeben und mit dem Amin vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 36 Stunden lang bei einer im Reaktionsbereich liegenden Temperatur gehalten. Falls sich das Produkt nicht aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, kann es leicht durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit mehreren Volumenteilen Äthylacetat abgetrennt werden. Erhält man beim Verdünnen mit Äthylacetat kein kristallines Produkt, so kann die Kristallisation erfolgen, indem man das Gemisch mit Äthylacetat mit einem Überschuss einer pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt und anreibt, oder indem man aus anderen organischen Flüssigkeiten wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol kristallisiert.
Die Reinigung kann in konventioneller Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren und Waschen, erfolgen.
Beispiel 1
25,4 g (0,075 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-p- phenetidin wurden in 200 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurden unter Rühren rasch 6,9 g (0,075 Mol) 2-Methylallylchlorid zur Lösung zugetropft, wobei man einen Temperaturanstieg von 3 bis 4 " C beobachtete. Das Reaktionsgemisch wurde unter fortgesetztem Rühren 4 Stunden auf 55-65" C erwärmt. Etwa 15 Minuten nach Zusatz des 2 Methylallylchlorids setzte die Bildung eines Niederschlags im Gemisch ein. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen aus [2-(4-Amino-2, 6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-2- (2-methyllallyl)-ammoniumchlorid wurde an der Luft getrocknet, Schmelzpunkt 185-186 C.
Dieses Produkt wurde in heissem Isopropanol gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das beim Abkühlen ausfallende gereinigte [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]- dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid schmolz bei 181-182 C. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte: e = 39,35;H = 4,98; N = 6,64%(berechnet39,2; 4,94 und 6,54%).
Beispiel 2
16,9 g (0,05 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-p- phenetidin wurden in 50 ml Dimethylformamid bei etwa 25" C gelöst. Unter Rühren wurden dieser Lösung noch 9,2 g (0,055 Mol) Bromessigsäureäthylester zugetropft. Während der Zugabe erwärmte sich das Gemisch spontan auf etwa 49" C, es wurde vor Zugabe der letzten 2 g Bromessigsäure äthylester auf 27 C abgekühlt. Im Reaktionsgemisch entstand ein Niederschlag, und es wurden noch 50 ml weiteres Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und aus siedendem Äthanol umkristallisiert, dabei erhielt man das [2-(4 Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(carbäthoxymethyl)-ammoniumbromid in Form hellbrauner Kristalle vom F. 187-188" C. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
E = 33,5;H = 4,3;N = 5,6%(berechnet33,3;4,2und5,6%)
Eine zweite Produktfraktion wurde erhalten beim Verdünnen des Dimethylformamid-Filtrats mit überschüssigem Äthylacetat und Abfiltrieren des resultierenden Niederschlags.
Diese Fraktion wurde getrocknet und aus Acetonitril kristallisiert, wobei NMR- und IR-Spektrum mit der iugeordneten Struktur und mit der ersten Fraktion übereinstimmten.
Beispiel 3
20,3 g (0,06 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-p- phenetidin und 9,7 g (0,06 Mol) 2-Chlorbenzylchlorid wurden in 200 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde auf ca. 35 C erwärmt und anschliessend wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Etwa 1 Stunde nach dem Vermischen der Reaktionsteilnehmer setzte die Bildung eines Niederschlags ein. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das so erhaltene [2-(4-Amino-2,6-di bromphenoxy) -äthyl] -dimethyl- (2-chlorbenzyl)-ammonium- chlorid wurde getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, F. 172-173 C. Die Struktur wurde durch IR und NMR Spektrum bestätigt. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
C = 41,3; H = 4,3; N = 5,8% (berechnet 40,9; 4,0 und 5,6%).
Beispiel 4
16,9 g (0,05 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-p- phenetidin wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wurde in einem Eisbad auf etwa 10 C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren 6,5 g (0,055 Mol) Propargylbromid zugetropft. Während der Zugabe erwärmte sich das Gemisch spontan auf etwa 18 C, es wurde erneut vor Zugabe der restlichen Menge an Propargylbromid auf 10 C abgekühlt.
Anschliessend liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde 1 Stunde auf 45" C erwärmt und anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, wobei sich ein kristalliner Feststoff abschied. Dieser wurde abfiltriert. 1mal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol und 1mal aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Dabei erhielt man das [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- äthyl]-dimethyl-(2-propmyl)-ammoniumbromid als gelben kristallinen Feststoff vom F. 166-1680 C. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
C = 34,5; H = 3,8; Br = 52% (berechnet 34,2; 3,8 und 52,5.
Beispiel 5
25,4 g (0,075 Mol) 3,5-Dibromss-dhnethylamino-p- phenetidin wurden bei Raumtemperatur in 200 ml Acetonitril gelöst. Unter Rühren wurden rasch 7,0 g (0,075 Mol) Chloraceton zu dieser Lösung zugetropft, wobei man einen schwachen Temperaturanstieg beobachtete. Das Reaktionsgemisch wurde unter fortgesetztem Rühren 4 Stunden auf 55-65" C erwärmt, dann in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das so erhaltene [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy) äthyl]-dimethyl-(acetonyl)-ammoniuschlorid wurde abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhielt man einen kristallinen braunen Feststoff vom F. 181 bis 182" C. Die Verbrennungsanalyse ergab:
C = 36,1; H = 4,6; N = 6,4% (berechnet 36,3; 4,5 und 6,5 So).
Beispiel 6
16,9 g (0,05 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-pphenetidin wurden in 35 ml Dimethylformamid bei etwa 25" C gelöst. Unter Rühren wurden 6,7 g (0,055 Mol) Allylbromid der Lösung zugetropft. Während der Zugabe erwärmte sich das Gemisch spontan auf etwa 32 C. Anschliessend wurde mit einem grossen Überschuss Äthylacetat verdünnt, wobei sich ein gelber amorpher Feststoff abschied.
Der Feststoff wurde abdekantiert, mit Äthylacetat gewaschen und durch Verreiben mit Isopropanol kristallisiert. Das Produkt wurde 1mal aus heissem Isopropanol und nochmals aus ÄthanollÄthylacetat umkristallisiert. Dabei wurde das [2 (4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(aDyl)- ammoniumbromid in Form eines gelben kristallinen Feststoffs vom F. 157,5-159 C erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte: C= 33,8; H = 4,2; Br = 52,0% (berechnet 34,0; 4,2 und 52,2%).
Beispiele 7-14
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 6 wurde 2,6 Dibrom-ss-dimethylamino-p-phenetidin mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln quaternisiert unter Bildung erfindungsgemässer quatemärer Ammoniumsalze. Diese Produkte entsprechen der Formel I, worin m die Zahl 0, X die Aminogruppe, n die Zahl 2, X1 und X2 beide Brom und R1 und R2 Methyl bedeuten.
Eine Zusammenstellung dieser Verbindungen gibt folgende Tabelle: Beispiel R3 A Schmelzpunkt Alkylierungsmittel "C
7 2-Hydroxyäthyl Bromid 228-229 Äthylenbromhydrin
8 3,4-Dichlorphenacyl Bromid 212-214 3 ,4-Dichlorphenacylbromid
9 Phenäthyl Bromid 209-210 ss-Bromäthylbenzol 10 3-Chlorpropen-2-yl Chlorid 168-169 1,3 -Dichlorpropen 11 Benzyl Bromid 19 & 99 Benzylbromid 12 4-Chlorbenzyl Chlorid 187-188 4-Chlorbenzylchlorid 13 2,4-Dichlorbenzyl Chlorid 172-173 2,4-Dichlorbenzylchlorid 14 3,4-Dichlorbenzyl Chlorid 158,5-160 3,4-Dichlorbenzylchlorid
Beispiel 15
15 g 3,5-Dichlor-ss-dimethylamino-p-phenetidin und 5,6 g 2-Methylallylchlorid wurden in 140 ml Acetonitril gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde 32 Stunden auf etwa 60-65 C erwärmt und dann abgekühlt, sodann wurde das [2-(4-Amino 2,6-dichlorphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)- ammoniumchlorid abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Das gereinigte Produkt schmolz bei 189-191 C.
Beispiel 16
14 g (0,038 Mol) 3,5-Dibrom-ss-diäthylamino-p-phe- netidin und 4,85 g Allylbromid wurden in 140 ml Acetonitril gelöst. Das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden auf 60 bis 65" C erwärmt, dann noch über Nacht bei RaumtemperatuI gerührt, anschliessend etwa 18 Stunden auf 60-65 C erwärmt und abgekühlt. Man erhielt auf diese Weise das [2 (4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] -diäthyl-(allyl)ammoniumbromid in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 205-207 C.
Beispiel 17
5 g 3,5-Dibrom-4-(3-dimethylaminopropoxy)-anilin und 1,8 g Allylbromid wurden mit 30 ml Acetonitril vermischt.
Dabei wurden Kristallbildung und ein schwacher Temperaturanstieg beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 4 Std. auf 50-60 C erwärmt, dann über Nacht stehengelassen und filtriert. Das so erhaltene [3-(4-Amino-2,6 dibromphenoxy)-propyl] -dimethyl-(allyl)-aininoniumbromid war ein ledergelber kristalliner Feststoff vom F. 167-169 C.
Beispiel 18
13,5 g (0,04 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-pphenetidin wurden in 150 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurden der Lösung unter Rühren 8 g (0,04 Mol) Cyanmethylbenzolsulfonaf zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann filtriert. Das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das gereinigte [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy) äthyl]-dimethyl- (2-nitriloäthyl)-ammoniumbenzolsulfonat schmolz bei 173-175 C, die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
C = 40,6; H = 3,93; N = 7,87% (berechnet 40,39, 3,96 und 7,85 %).
Beispiel 19
25,4 g (0,075 Mol) 3,5-Dibrom-ss-dimethylamino-p phenetidin wurden bei Raumtemperatur in 300 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden unter Rühren der Lösung rasch 10,2 g (0,075 Mol) Allylmethansulfonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter fortgesetztem Rühren auf 35 bis 45 C erwärmt. Die Bildung eines Niederschlags begann etwa 10 Minuten nach Zusatz des Allylmethansulfonats und setzte sich während des Erhitzens fort. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, das so erhaltene [2-(4-Amino-2,6 dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(allyl)-ammoniummethan- sulfonat wurde aus n-Propanol umknstallisiert, F. 202 bis 203 C.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
C = 35,35; H = 4,65; N = 6,13% (berechnet 35,45; 4,68 und 5,91%).
Beispiel 20
20,2 g a,3,5-Tribrom-p-phenetidin wurden in 150 ml Acetonitril gelöst und dann mit einer Lösung von 6 g Chinuclidin in 100 ml Acetonitril vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf etwa 50 C erwärmt, abgekühlt, 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und filtriert. Das so erhaltene [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy(-äthyl]-chinucli- diniumbromid wurde mit Acetonitril gewaschen und dann getrocknet, Schmelzpunkt 239-2410 C.
Beispiel 21
15 g 3,5-Dibrom-ss-pyrrolidino-p-phenetidin und 5,25 g Allylbromid wurden in 50 ml Acetonitril vermischt, dann wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf etwa 60-70 C erwärmt und abgekühlt. Anschliessend wurde mit Äthylacetat verdünnt, dann wurde das [2- (4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-allylpyrrolidiniumbromid durch Dekantieren abgetrennt. Das Produkt wurde in Isopropanol aufgenommen, mit überschüssigem Bromwasserstoff in Isopropanol vermischt das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das so erhaltene 1 -[2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] - 1 -allyl-pyrro- lidiniumbromidhydrobromid schmolz bei 211-213" C.
Beispiel 22
Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wurde das 1-[2-(4 Amino-2 ,6-dibromphenoxy)-äthyl] - 1 -allyl-piperidinium- bromid-hydrobromid vom Schmelzpunkt 207-209" C durch Umsetzung von 17 g 3,5 -Dibrom-ss -piperidino-p-phenetidin und 5,75 g Allylbromid in 50 ml Acetonitril hergestellt.
Beispiel 23
16,8 g 3,5-Dibrom-ss-hexamethylenamino-p-phenetidin und 5,47 g Allylbromid wurden in 70 ml Acetonitril gelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf etwa 60 C erwärmt und dann abgekühlt, dann wurde filtriert und das als Produkt erhaltene [2- (4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] - 1- allylhexahydroazepidniumbromid wurde mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, F. 177-179 C.
Beispiel 24
Nach der Vorschrift von Beispiel 20 wurdenss3,5-Tribrom-p-phenetidin und 3-Picolin umgesetzt zum 1-[2-(4 Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-3 -picoliniumbromid vom F. 218-2200 C.
Beispiel25
Nach der Vorschrift von Beispiel 17 wurden 3,5-Dibrom 4'-(4-dimethylaminobutoxy)-anilin und Allylbromid umgesetzt zum [4-(4-Amino-2, 6-dibromphenoxy) -butyl]-di- methyl-(allyl)-ammoniumbromid, welches in Form eines blassgelben kristallinen Feststoffs vom F. 184-1860 C erhalten wurde.
Die folgenden Angaben betreffen die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Bekämpfung von Herzarrhythmien.
TestI
In Analogie zur Methode von Lucchesi und Hardman (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 132, 372, 1961) wurde bei Hunden eine ventrikuläre Tachycardie durch Verabreichung von Ouabain erzeugt. Hierbei wird der Hund durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital-Natrium in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Eine Oberschenkelarterie wird über eine Kanüle mit Polyäthylenrohr zum Messen des Blutdrucks ausgestattet. Eine Oberschenkelvene wird ebenfalls mit einer Kanüle versehen zwecks Verabreichung des Ouabain und Verabreichung der Testverbindung. Zur Aufnahme der Elektrocardiogramme werden hypodermische Nadelelektroden verwendet. Das Ouabain wird intravenös durch Infusion in konstanter Menge über die Oberschenkelvene verabreicht.
Die Infusionsgeschwindigkeit beträgt 35 Mikrogramm/kg Körpergewicht/Std. Nach 1 bis 11/2 Std. nach Beginn der Infusion beobachtet man die Entwicklung einer ventrikulären Tachycardie.
Nach Beobachtung der ventrikulären Tachycardie wird eine Testverbindung intravenös durch Verabreichung variierender Mengen einer Formulierung verabreicht, welche 50 mg der Testverbindung als sterile Lösung in 10 ml Wasser, welches 0,9% Natriumchlorid enthält, aufweist. Jede Dosis wird langsam im Verlauf von 15-30 Sekunden verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 0,25 mg Testverbindung/kg Körpergewicht. Blutdruck und Elektrocardiogramm werden 5 Minuten nach Verabreichung gemessen. Ist eine vollständige Umkehr der Arrhythmie zum normalen Sinusrhythmus innerhalb der 5 Minutenperiode nicht eingetreten, so wird eine zweite Doses von 0,50 mg Testverbindung/kg Körpergewicht analog verabreicht, dann werden wiederum Blutdruck und Herzschlag nach 5 Minuten ermittelt.
Ist vollständige Umkehr der ventrikulären Tachycardie zum normalen Sinusrhythmus auch dann nicht feststellbar, so wird die Dosis alle 5 Minuten verdoppelt, bis diese vollständige Umkehr eingetreten ist. Das Tier wird sodann unter Beobachtung gehalten, und die Dauer des normalen Herzrhythmus, der durch die Testverbindung erzielt wurde, wird als Dauer der antiarrhythmischen Aktivität festgehalten. Das Ende der Periode normaler Aktivität zeigt sich durch das Wiederauftreten einer ventrikulären Tachycardie oder Fibrillation durch das Elektrocardiogramm an. Die zur vollständigen Umwandlung der Ouabain induzierten Tachycardie erforderliche antiarrhythmische Dosis der Testverbindungen sowie die Dauer der normalen Herzaktivität sind nachstehend aufgeführt:
Verb. v.
Beispiel Umkehrdosis (mg/kg) Dauer (min.)
1 0,9 15
2 1 2,6
2 3,5
3 1 12,5
4 0,5 24
5 1 11
6 1 6
7 1 25
8 16 10
9 2 3,5
10 1 3
11 1 8,5
12 1 9,5
13 0,5 4
14 2 14
15 0,5 4,5
16 2 6,5
17 1 6
18 1 4 Verb. v. Beispiel Umkehrdosis (mg/kg) Dauer (min.) 19 1 17,5
2 39,0 20 0,5 1 21 2 1,5 22 1 6,5 23 0,5 3,3
1 7,5 24 0,5 38 25 2 26
Test II
Das Verfahren von Test I wurde wiederholt unter Verwendung von [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]- dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid (siehe Beispiel 1) als Testverbindung. An 2 Gruppen von jeweils 3 Hunden wurde die Testverbindung intravenös in Dosen von 1 und 2 mg/kg verabreicht nachdem durch kontinuierliche Infusion von Ouabain ectopische ventrikuläre Rhythmen erzeugt worden waren.
Die vollständige Umkehr der Arrhythmie zum Sinusrhythmus wurde bei sämtlichen Hunden beobachtet, mit einer mittleren Dauer des Sinusrhythmus von 12,7 bzw.
26,5 Minuten für die Gruppen, denen 1 bzw. 2 mg der Testverbindung verabreicht worden waren.
Test 1l1
Zur Bekämpfung einer durch Verabreichung von N-Hexan und Epinephrin induzierten multifocalen ventrikulären Arthythmie wurde [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid verwendet. Hunde wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg Pento i;arbitainatrium"kg anästhetisiert. Vorübergehende ventrikuläre Arrhythmie wurde induziert nach der modifizierten Methode von Garb und Chenowith, J. Pharmacol. Exp. Ther.
94, 12 (1948), bei welcher das Herz durch intratracheale Injektion von 0,04 ml n-Hexan/kg und nach 15 Sekunden anschliessende rasche intravenöse Verabreichung von l-Epinephrin-nitrat in einer Dosis von 10 Mikrogramm/kg erregt wird. Dadurch wird eine vorübergehende Arrhythmie erzeugt, die mindestens etwa 10 Sekunden anhält. Die Dauer des Schutzes durch eine Testverbindung wird ermittelt, indem man die n-Hexan- und Epinephrinreizung periodisch wiederholt und Elektrocardiogramm und arteriellen Blutdruck verfolgt. Die oben genannte quaternäre Ammoniumverbindung erzeugte hierbei einen ausgezeichneten Schutz gegen die Arrhythmien bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 1 mg/kg, wobei die Dauer des anti-arrhythmischen Effekts mindestens etwa 1 Stunde anhielt. Bei Verabreichung von 2 mg/kg betrug die Schutzzeit mehr als 2 Stunden.
Bei Wiederholung der obigen Versuche mit dem bekannten antiarrhythmischen Mittel Chinidinsulfat als Testverbindung wurden zur Erzielung ähnlicher antiarrhythmischer Effekte Dosen von 5-10 mg/kg benötigt.
Bei weiteren Versuchen, die in Anlehnung an die Methode von Bacaner, American Journal of Cardiology, 21, 504 (1968) durchgeführt wurden, ergab die intravenöse Verabreichung von [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]- dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlond an Hunde mit elektrischer Stimulierung eine spürbare Erhöhung des Schwellenwerts für die elektrisch induzierte ventrikuläre Fibrillation.
Test IV
Nach der Methode von Harris, Circulation 1, 1318 (1950) wurde bei Hunden die hintere absteigende Herzarterie chirurgisch verschlossen. Anschliessend erhalten die Versuchstiere ein Penicillin/Streptomycin-Präparat, worauf eine Erholungszeit von 1824 Stunden folgt. Zur Erleichterung der Handhabung werden den Tieren 3 mg/kg Morphin- sulfat als Analgetikum und Sedativum verabreicht. Die Elektrokardiogramme werden vor und nach Verabreichung des [2-(2-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2 methylallyl)-ammoniumchlorids ermittelt. Das Ausmass abnormaler Komplexe (vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen und atrioventrikuläre Schwingungsschläge) pro Minute wird in Prozent der Gesamtschläge pro Minute aufgezeichnet.
Bei einem Versuch wird die Testverbindung durch intravenöse Infusion in Dosen von 1, 2, 2 und 2 mg/kg in Zeitabständen von 1Q-15 Minuten verabreicht. Nach der ersten Infusion beobachtet man eine spürbare Abnahme der Herzschlaggeschwindigkeit mit gleichzeitiger Abnahme des Prozentanteils abnormaler Schläge pro Minute. Nach der letzten Infusion der Testverbindung ist die Herzschlaggeschwindigkeit von mehr als 160 Schlägen/Minute vor der ersten Infusion auf etwa 90-100 Schläge/Minute gefallen. Das Ausmass ectopischer Schläge zu diesem Zeitpunkt hat sich dabei von 100% vor der Behandlung auf weniger als 60 % gesenkt und erreicht 0 (100 % normale Schläge) innerhalb etwa 10 Minuten nach der letzten Infusion.
Die geringere Herzschlaggeschwindigkeit und das geringe Ausmass anormaler Schläge (im allgemeinen sind 0 bis 20% der Gesamtschläge/Minute abnormal) hielt noch etwa 2 Stunden nach der letzten Infusion an, worauf der Versuch beendet wurde.
Bei ähnlichen Versuchen wurde die gleiche Testverbindung mit Dosen von 1, 2 und 4 mg/kg in Abständen von 40 Minuten verabreicht. Vor der Verabreichung betrug das Ausmass der abnormalen Schläge 100%. Etwa 8 Minuten nach der letzten Infusion ist eine im wesentlichen vollständige Umkehr zum Sinusrhythmus erzielt. Das Ausmass abnormaler Schläge bleibt bei 0, mit gelegentlichen kurzen Perioden schwacher Arrhythmien (2 bis 5 % abnormaler Schläge) während 2t/2 Std. nach der letzten Verabreichung der Testverbindung, wonach die Beobachtung beendet wird. Eine Wiederaufnahme der Beobachtung 215 Minuten später zeigt, dass noch stets ein merklicher antiarrhythmischer Effekt vorliegt.
In einem ähnlichen Versuch wird das [2-(2-Amino-2,6 dibromphenoxy)-äthyl]-dimethyl-(2-methylallyl)-ammonium- chlorid oral in Gelatinekapseln verabreicht. Die Testverbindung wird in mehreren Dosen von 30, 30 und 50 mg/kg im Verlauf von 150 Minuten verabreicht. Perioden verminderter Häufigkeit abnormaler Herzschläge werden nach 10 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis beobachtet, während die zweite und dritte Dosis einen weiteren und beständigeren antiarrhythmischen Effekt erzeugt. Vom Zeitpunkt etwa 25 Minuten nach Verabreichung der letzten Dosis an zeigt das Elektrokardiogramm Perioden, bei welchen weniger als 10% der Herzschläge abnormal und mit gelegentlichen Arrhythmieperioden durchsetzt sind.
Ein antiarrhythmischer Effekt wird bis zum Ende der Aufzeichnungen 140 Minuten nach Verabreichung der letzten Dosis der Testverbindung beobachtet.
Test V
Die Testverbindung [2-(4 -Amino-2,6-dibromphenoxy) - äthyl]-dimethyl-(allyl)-ammoniumbromid wird an Mäuse intravenös und oral verabreicht. Die Tiere werden dann geschlachtet und zur Feststellung der Konzentration der Testverbindung werden Blut und Herzgewebe analysiert. Bei Mäusen mit intravenöser Verabreichung von 6 mg/kg der Testverbindung ergeben sich Blutwerte von 27 Mikrogramm/ ml 10 Sekunden nach der Injektion und 2,1 Mikrogramm/ml 3 Minuten nach der Injektion. Die Analyse des Herzgewebes ergibt eine Konzentration von 5,5 Mikrogramm/g Gewebe 10 Minuten nach der Injektion. Folgende Ergebnisse wurden bei oraler Verabreichung von 6 mg Testverbindung/kg Kör pergewicht erzielt: 30 Minuten nach oraler Verabreichung betrugen die Blut- bzw.
Herzwerte 1,1 bis 5,1 Mikrogramm/m] Blut bzw. Gramm Herzgewebe.
Bei Verabreichung von [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] -dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid an Kaninchen erwies sich ebenfalls die orale Absorption der Testverbindung. Erhebliche Gehalte an Testverbindung im Blut und Herz wurden sowohl nach oraler wie nach intravenöser Verabreichung festgestellt.
Test VI
An mehrere Gruppen männlicher und weiblicher Sprague Dawley-Ratten sowie männlicher und weiblicher Schweizer Mäuse (Stamm Cox) wurde eine wässrige Lösung von [2-(4 Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] -dimethyl- (2-methyl- allyl)-ammoniumchlorid oral verabreicht. Die Verbindung wurde in einziger oraler Dosis verschiedener Grösse verabreicht, innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung wurde die Toxizität ermittelt. Dabei ergab sich eine LD50 von 758 mg/ kg bei männlichen Ratten, 725 mg/kg bei weiblichen Ratten, 560 mg/kg bei männlichen Mäusen und 550 mg/kg bei weiblichen Mäusen.
Präparat A
35 g [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl] -dimethyl- (2-methylallyl)-ammoniumbromid werden in 2 1 steriler normaler physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird filtriert und in 10-ml-Ampullen gefüllt, deren Kalibrierung die Injektion von 0,5-ml-Portionen erlaubt. Die Ampullen werden einzeln in Behälter verpackt, in denen sie steril bleiben, und sterilisiert. Die parenteralen Dosiseinheiten werden zur Verabreichung des Wirkstoffs in Mengen von etwa 8,75 mg bis insgesamt 175 mg eingestellt.
Ähnliche parenterale Präparate werden hergestellt unter Verwendung von 25 g [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)- äthyl] -(äthyl) -methyl-(allyl)-ammonium-methansulfonat in 1,5 1 milchsaurer Ringer-Lösung; 40 g 1-[2-(4-Amino- 2,6-dijodphenoxy)-äthyl]-(2-methylallyl)-3,4-dimethyl- pyrrolidiniumbromid-hydrobromid in sterilem destilliertem Wasser, welches 0,4% Chlorbutanol als Konservierungsmittel enthält, sowie mit 10 g [3-(4-Diäthylamino-2,6-dichlor- phenoxy)-propyl]-dimethyl-(2-propinyl)-ammoniuSchlorid in 1 1 Dextrose-Injektionsflüssigkeit.
Präparat B
100 Teile [3-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)-propyl] dibutyl-(3 -butinyl)-ammonium-methansulfonat und 35 Teile Lactose werden mit 751 Teilen Stärke gut vermischt. Das Gemisch wird in einer Menge von 0,4-g pro Kapsel in Gelatinekapseln eingefüllt, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
Präparat C
Tabletten werden aus einem Granulat hergestellt, welches 50 Gewichtsteile [2-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-äthyl]dimethyl-(2-methylallyl)-ammoniumchlorid, 100 Teile Lactose, 3,5 Teile Magnesiumstearat, 170 Teile Stärke, 50 Teile mikrokristalline Cellulose, 1 Teil eines oberflächenaktiven Polyoxyäthylen-Sorbit-Monooleat-Dispergiermittels und 0,4 Teile eines von der US-Food & Drug Comission zugelassenen Farbstoffs enthält. Das Granulat wird gesiebt und zu Tabletten von etwa 0,287 g verpresst, die eine Dosiseinheit zur oralen Verabreichung an Tiere darstellen. Die Dosiseinheiten sind zur Verwendung bei einer anti-arrhythmischen Therapie vorgesehen zur Inhibierung des Wiederauftretens von Arrhythmien sowie zur Prophylaxe bei Tieren, die physikalischen oder chemischen Bedingungen ausgesetzt werden, welche eine Herzarrhythmie zur Folge haben können.
Die Tabletten werden in einer Menge von 1 oder 2 Tabletten (mit 50 mg antiarrhythmischem Wirkstoff) pro Tag verabreicht.
The present invention relates to a process for the preparation of new quaternary ammonium salts of the formula
EMI1.1
wherein Y represents the amino, a lower-alkylamino or di-lower alkylamino group and R1 and R2 represent lower alkyl radicals, or in which R1 and R2 together represent an aliphatic hydrocarbon radical with 4 to 6 linearly arranged carbon atoms which is substituted by up to 2 lower alkyl radicals may be, where R1, R2 and the quaternary nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered ring, R3 a lower alkenyl, a phenacyl, mono-, di- or trihalophenacyl radical, a lower alkynyl radical, substituted lower alkyl radical, substituted lower Alkenyl radical or substituted lower alkynyl radical, where the substituents from halogen, phenyl,
Halophenyl, dihalophenyl, trihalophenyl, the cyano, hydroxy, a C2-C5-carbalkoxy or oxo group, or in which R ,, R2 and R3 together represent a quinuclidine, pyridine, picoline or lutidine radical, X1 and X2 Halogen, A- is a stoichiometrically equivalent amount of a pharmaceutically acceptable anion, n is one of the integers 2, 3 and 4, HX is a stoichiometrically equivalent amount of a pharmaceutically acceptable acid and m is the number 0 and 1, and where halogen is based on Cl, Br and J is constrained.
The quaternary ammonium salts are water-soluble crystalline solids with different solubilities in organic liquids such as dimethylformamide, esters, halogenated hydrocarbons or alcohols.
In the present description and claims, the word halogen designates one of the halogens chlorine, bromine and iodine, and the designation lower alkyl is understood to mean alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms.
The term carbalkoxy denotes carbalkoxy radicals having 2 to 5 carbon atoms. The term lower alkenyl and lower alkynyl is understood to mean radicals of this type with 2 to 6 carbon atoms. Pharmaceutically acceptable anions and pharmaceutically acceptable acids are non-toxic anions or acids that are present in the quaternary ammonium salts or acid addition salts thereof.
These are acid residues or anions which exert neither significant toxicity nor an adverse pharmacological effect when the ammonium salt is administered to animals in the doses of good pharmacological activity. Such pharmaceutically acceptable anions are e.g. B. non-toxic inorganic anions such as chloride,
Bromide, iodide, sulfate, nitrate, bisulfate and phosphate, or organic anions such as acetate, propionate, succinate,
Maleate, fumarate, glutamate, salicylate, maleate, tartrate and
Citrate, organic sulfonate, anions such as camphor sulfonate
Methanesulfonate, benzenesulfonate or toluenesulfonate. The
Methanesulfonate, benzenesulfonate, chloride and bromide anions are particularly suitable for the production and cleaning of the new quaternary ammonium salts and are therefore preferred embodiments.
The compounds prepared according to the invention can be used for investigating the effects of drugs on cardiac activity in animals; in particular, the anti-arrhythmic compounds are useful. The compounds can be used to combat cardiac arrhythmias in animals by administering an anti-arrhythmic amount of one or more of these quaternary ammonium compounds. The administration takes place in such a way that the compound is introduced into the cardiovascular system of the animal.
The new compounds can be injected parenterally or intraperitoneally, subcutaneously or intravenously, and administration is typically by intravenous injection. In contrast to numerous known quaternary ammonium compounds, however, the salts obtained according to the invention can also be administered via the gastrointestinal tract, typically by oral administration. The new compounds have an excellent anti-arrhythmic effect, both in therapeutic use and in prophylactic use against the occurrence or recurrence of arrhythmias.
Arrhythmias or cardiac arrhythmias are understood to mean substantial deviations from the regular, essentially sinusoidal, normal heartbeat. The arrhythmias are generally above the increased beat speed produced by physical activity. The term includes disease states such as ventrucular fibrillation, ventricular tachycardia, atrio-ventricular oscillation beats, atrial fibrillation, atrial fibrillation or premature ventricular contractions. An arrhythmic animal or an arrhythmic mammal is understood to mean animals with cardiac arrhythmias. These arrhythmias can be the end of physiological or pathological conditions. They can also be generated by physical effects, e.g.
B. electrical stimulation or physical injury, or they can be based on pharmacological effects, for example an administration of compounds such as digitalis od. B. ouabain, acetylstrophanthidine, deslanoside C or digitoxin, epinephrine; Ergot alkaloids, chloroform, cyclopropane and the like like
with cardiac stimulating or arrhythmia-inducing effects or side effects.
In use, the ammonium salts obtained according to the present invention are usually incorporated into a pharmaceutical carrier and the resulting mixture is administered internally to the animal. In the present description and the claims, a pharmaceutical carrier is understood to mean known pharmaceutical diluents which are essentially non-toxic and non-irritating at the doses in question. The active ingredient is preferably administered parenterally in the form of liquid injectable solutions or suspensions, or orally in the form of solid mixtures obtained in a known manner, e.g. B.
by tabletting or encapsulation. Pharmaceutical carriers suitable for formulating solid mixtures are e.g. B.
Starch, lactose, glucose, sucrose, gelatin, liquorice powder, malt, rice flour, chalk, silica gel, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, magnesium carbonate, magnesium stearate, carboxymethyl cellulose and compatible mixtures thereof. The quaternary ammonium compounds can also be formulated in liquid mixtures such as syrups, anodizing, suspensions or emulsions for oral administration. Liquid carriers suitable for oral administration are ethanol, water, saline, glucose, syrup, acacia syrup, tragacanth gruel, propylene glycol, polyethylene glycol, peanut oil, wheat germ oil, sunflower seed oil or corn oil and acceptable mixtures thereof.
Oral formulations can contain emulsifiers such as lecithin, sorbitol trioleate, polyoxyethylene sorbitol monooleate or natural gums such as acasia or tragacanth gum, and suspending agents such as polyethylene oxide condensation products of alkylphenols or fatty acids or fatty alcohols, or cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose. The formulations can also contain sweeteners such as sucrose or saccharin, flavors such as caramel, colorings or preservatives.
Injectable formulations for parenteral administration, e.g. B. to intramuscular, subcutaneous or preferably intravenous injection, are prepared with liquid, parenterally acceptable carriers, i. H. with liquid pharmaceutical carriers which are suitable for the formulation of parenteral preparations and which are non-toxic and non-irritating at the doses in question for a good anti-arrhythmic effect. Examples of liquid, parenterally suitable carriers are pyrogen-free water, normal saline solutions, Ringer's injection solution, lactic acid Ringer's solution, dextrose solutions, ethanol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols, vegetable oils such as corn oil, peanut oil or cottonseed oil, ethyl oleate and isopropyl myristate. The injectable formulations can also contain other substances such as preservatives or buffers.
Preferred injection liquids contain a sterile solution of the quaternary ammonium salt in the parenterally approved vehicle.
The formulations can be prepared by conventional methods, see e.g. B. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 13th ed., Chap. 36, Mack Publ. Co., Easton, Pa.
(1965).
The selection of the pharmaceutical carrier for a particular purpose is made by routine conventional testing which results in formulations having the desired properties in terms of physical form, ease of administration by the desired route, shelf life and the like.
The antiarrhythmically effective amount of a quaternary ammonium compound to be administered to the animal varies depending on various factors, for example depending on whether the animal is suffering from an arrhythmia at the time of administration, the severity of the arrhythmia which has occurred, the type and frequency of administration , the exact antiarrhythmic effect sought, the specific connection as well as the type, height, weight, age and physical condition of the patient.
In the case of an actively occurring arrhythmia, the compound is preferably administered in an antiarrhythmic dose which is sufficient to approximately completely reverse the arrhythmia into normal sinus cardiac activity. In this case, the active ingredient is preferably introduced directly into the cardiovascular system of the animal in order to provide an antiarrhythmic concentration of the quaternary ammonium salt in the
Cardiovascular system, especially in the heart.
In an expedient type of procedure, the connection is in a
Initial intravenous dose less than that required to completely reverse the arrhythmia to normal
Rhythm required dose, then the heartbeat of the
The animal is monitored during the increase in the amount administered until the amount administered is sufficient to reverse the arrhythmia into rhythmic cardiac activity.
The compound is then preferably added periodically to maintain the anti-arrhythmic dose, where this administration can either take place by the same parenteral route or by using larger doses by a different route, for example orally. The administration is chosen so that a more or less continuous antiarrhythmic concentration of the quaternary
Ammonium compound is present in the cardiovascular system, which is sufficient to prevent later arrhythmias. In general, the quaternary ammonium compound can be administered intravenously in initial doses of about 0.1 or less to about 15 or more mg / kg of body weight, thereby achieving an initial antiarrhythmic concentration in the cardiovascular system.
The maintenance doses then differ largely, depending on the frequency of subsequent administration, the particular compound used, condition, type, size and age of the patient, the type of administration, the type and cause of the arrhythmia and the length of time during which the maintenance dose is given aspires to. In cases in which the probability of a repetition of the arrhythmia after a successful reversal is low, the originally used intravenous antiarrhythmic dose can be used as a maintenance dose for a relatively short period
Maintain time. If the arrhythmia is more likely to recur, the maintenance dose may consist of repeated oral administrations of an antiarrhythmic amount over prolonged periods.
The maintenance dose can be given all at once or in multiple servings, provided that an antiarrhythmic amount is present which is essentially sufficient to relieve the cardiac arrhythmia.
Preferred representatives of the above compounds are those of the formula I in which R1 and R2 both represent the methyl or ethyl radical, Y is the amino group and X1 and X2 both represent bromine or chlorine. In general, compounds are preferred in which the radicals R1 and R2 together have 2 to 6 linearly arranged carbon atoms, R3 has 3 to 7 carbon atoms and R1, R2 and R3 together contain 5 to 9 carbon atoms. Other preferred connecting groups are those in which Y is the amino group, R3 consists of a lower alkynyl or lower alkyl radical having 3 to 4 carbon atoms, or R3 has a lower alkyl, alkenyl or alkynyl radical substituted by a single bromine atom, chlorine atom, an oxo or cyano group Represents 2 to 4 carbon atoms, or R3 is benzyl, monohalobenzyl or dihalobenzyl.
Another preferred group of compounds comprises compounds of the above formula in which n is the number 2, Y is the amino group, X1 and X2 consist of bromine atoms and R1 and R2 consist of methyl groups, while R3 is a lower alkenyl or alkynyl radical with 3 to 4 carbon atoms and A. - represent the chloride or bromide anion.
This latter group of compounds thus corresponds to the following formula
EMI3.1
in which m, HX and A- have the meaning given in connection with formula I and R3 is a lower alkenyl or alkynyl radical having 3 to 4 carbon atoms, preferably the 2-propynyl, allyl or 2-methylally radical. The preferred compounds of the formula Ia produce excellent, long-lasting anti-arrhythmic effects when administered orally or parenterally in relatively low doses; they are therefore especially preferred for combating cardiac arrhythmias.
The new quaternary ammonium salts are prepared according to the invention by combining a tertiary amine R'-N-R "(II) with a compound of the formula R" "- A
R "'(m). In the above formulas II and III, one of the substituents R', R", R "'and R" "represents a substituted phenoxyalkyl radical of the formula IV
EMI3.2
represents, in which X1, X2, Y and n have the meaning given in connection with formula I. The remaining substituents R ', R ", R"' and R "" correspond to the individual radicals R1, R2 and R3 according to formula I, while A represents a pharmaceutically acceptable anion, e.g. B. a halide, alkyl or aryl sulfonate, sulfate or phosphate.
The substituted phenoxyalkyl radical of the formula IV can thus be introduced into the reaction as a substituted phenoxyalkylamine or substituted phenoxyalkyl halide, while the radicals R1, R2 and R3 are introduced analogously in the form of a tertiary amino compound of the formula II or an appropriately substituted organic compound m.
Examples of tertiary amines suitable as starting materials are:
N-methyl-N-ethyl-N- (2-propynyl) amine, dimethylphenethylamine, N, N-diethyl-N-4-chlorobutylamine, N-2 butenyl-dimethylamine, N-allyl-pyrrolidine, picoline, lutidine, quinuclidine , 3, 5-dibromo-B-dimethylamino-p-phenetidine, 3,5-diiodo-, li- (N-3-nitrilopropyl-N-ethyl-amino-p-phenetidine, 3-chloro-5-bromo-4 - [2- (N-2,4,5-trichlorobenzyl-N-methyl-amino-propoxy] -N-butyl-aniline, N, N-diethyl-N- (2-methylallyl-amine, N-butyl-N - [3 - (2,5-Diiodophenyl) propyl] -N -] - 3 (2,6 = dichloro-4-aminophenoxy) propyl] amine, 3,5-dichloro-4 [3 - (N- 3-nitrilopropyl-N-methylamino) -propoxy] -N, N-dimethylaniline, 3, 5-dibromo-4-68-N- (3-butynyl) -N-methyl-
aminoethoxyj-N-ethylaniline, N-6ss- (2-bromo-4-amino-6-iodophenoxy) -ethyl] -N- (2-methylallyl) -N-ethylamine, N allylpiperidine, 3,5-dichloro-ss- (N-isopropyl-N-methyl) -amino-p-phenetidine and 3, 5-dibromo-ss - (N-4-ketobutyl-N-methyi) amino-p-phenetidine, furthermore as examples of substituted organic compounds the compounds Propargyl bromide, propargyl chloride, 3,5-dibromo-4- (2-bromoethoxy) aniline, 3,5 dichloro-4- (3-bromopropoxy) -N, N-dimethylaniline, ß-cyano ethyl tosylate, 1- (2-bromine -6-chlorophenoxy) - (2-bromoethane), propenyl chloride, chlorhexane, methyl bromide, ethylene dibromide, benzyl bromide, 3, 4,5-trichlorophenethyl bromide, chloroacetone,
1,4-dichloro-2-butene, butyl bromide,
1-chloro-2-methylpropane, 1-chloro-3-cyanopropane, 1,1,3 -trichloropropane, 1-bromo-4-phenylbutane and 3,4,5-trichlorophenacyl bromide.
The reaction takes place as soon as the reactants are brought into contact with one another with mixing, preferably in the presence of an inert organic liquid such as acetonitrile or dimethylformamide as the reaction medium.
In the preparation of the quaternary ammonium compounds, the substituted halophenoxyalkylamine compound of the formula II and the compound of the formula m are chosen such that the desired substituents R1, R2 and R3 are obtained from the radicals R ', R ", R"' and R "". The reaction proceeds smoothly at temperatures between 10 and 100 "C and is preferably carried out at temperatures between 25 and 70" C. The quantitative ratio of the reactants is not critical, but the formation of 1 mole of the quaternary ammonium salt requires a molar ratio between the reactants of 1: 1, which is therefore preferably used.
The reaction between the tertiary amine and the organic compound takes place with evolution of heat and leads to a quaternary ammonium salt, the anion of which corresponds to the anion A of the starting material III. In those cases in which the product precipitates out of the reaction mixture, it is isolated in a conventional manner by filtration, decanting or centrifuging. If the product does not precipitate from the reaction mixture, the quaternary ammonium salt can be separated off in other conventional ways, for example by evaporation under reduced pressure, cooling the reaction mixture and initiating crystallization by rubbing or seeding, or by diluting with organic liquids such as ethyl acetate or benzene or butyl acetate.
The purification can be carried out in a conventional manner, for example by recrystallization and washing.
The anion A- of the quaternary ammonium salt I can be replaced by other anions in a conventional manner. The replacement takes place, for example, by double reaction of a quaternary ammonium salt obtained according to the invention with the desired anion in the presence of a cation which, with the anion to be replaced, forms a reaction product which is insoluble in the reaction medium used. According to an expedient procedure, a quaternary ammonium halide obtained according to the invention is prepared according to the above procedure using a reactant of the formula III in which A is a halogen, e.g. B. chlorine or bromine. The quaternary ammonium halide is then dissolved in aqueous ethanol at room temperature and the solution is mixed with an aqueous solution of an acid which provides the desired anion, for example sulfuric acid.
The halide is then removed as hydrogen halide by fractional distillation, and the quaternary ammonium salt formed in the double reaction is isolated and purified in a conventional manner. Further anions can also be introduced into the quaternary ammonium salt of the formula I by passing an aqueous solution of a compound I through an anion exchange resin saturated with the desired anion.
In the production of quaternary ammonium salts according to the present invention, in which R1, R2 and R3 represent a quinuclidine, pyridine, picoline or lutidine radical, the phenoxyalkyl radical is expediently contributed as a phenoxyalkyl halide. A substituted nitrogen heterocyclic amine such as quinuclidine, pyridine, α-picoline or 3,4-dimethylpyridine is used as the tertiary amine. The quaternization is expediently carried out under the conditions described above.
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the quaternary ammonium compounds, d. H. Salts of the formula I, in which m represents the number 1, are formed by conventional processes for the preparation of acid addition salts of primary, secondary or tertiary amines. According to an expedient procedure, a quaternary ammonium salt of the formula I, in which m is the number 0, is taken up in the smallest possible amount of a lower alkanol and the mixture is mixed with an excess of the desired pharmaceutically acceptable acid in ether or dioxane. The salt is isolated and purified in a conventional manner.
According to an expedient procedure for the preparation of quaternary ammonium salts in which R1 and R2 represent lower alkyl radicals, the tertiary amine used is a substituted 3,5-dihalophenoxyalkylamine of the formula II, in which R 'and R "correspond to the lower alkyl radicals R1 and R2 according to the formulas, while R "'is a substituted Phenoxyalkyfrest according to formula IV.
Such tertiary amines are easily obtained by reacting a substituted phenoxyalkyl halide with a dialkylamine in a manner known per se. The substituted organic compound is then a compound of the formula III, in which R "" corresponds to the radical R3 according to formula I, while A is halogen, an alkylsulfonyl or arylsulfony radical.
In this reaction, the substituted halophenoxyalkylamine is dispersed in an inert organic liquid such as dimethylformamide or acetonitrile, then an equimolar amount of the compound of the formula III is gradually added and mixed with the amine. The reaction mixture is held at a temperature within the reaction range for 1 to 36 hours. If the product does not separate from the reaction mixture, it can easily be separated off by diluting the reaction mixture with several parts by volume of ethyl acetate. If no crystalline product is obtained when diluting with ethyl acetate, crystallization can take place by treating the mixture with ethyl acetate with an excess of a pharmaceutically acceptable acid and triturating, or by crystallizing from other organic liquids such as methanol, ethanol or isopropanol.
The cleaning can be carried out in a conventional manner, for example by recrystallization and washing.
example 1
25.4 g (0.075 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-p-phenetidine were dissolved in 200 ml of acetonitrile at room temperature. Then, while stirring, 6.9 g (0.075 mol) of 2-methylallyl chloride were rapidly added dropwise to the solution, a temperature rise of 3 to 4 "C being observed. The reaction mixture was heated to 55-65" C for 4 hours with continued stirring. About 15 minutes after the addition of the 2-methylallyl chloride, a precipitate began to form in the mixture. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and filtered. The filter cake of [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl-2- (2-methyllallyl) ammonium chloride was dried in the air, melting point 185-186 ° C.
This product was dissolved in hot isopropanol and the solution was treated with activated charcoal and filtered. The purified [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride which precipitated on cooling melted at 181-182 ° C. The combustion analysis gave the following values: e = 39.35 ; H = 4.98; N = 6.64% (calculated 39.2; 4.94 and 6.54%).
Example 2
16.9 g (0.05 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-p-phenetidine were dissolved in 50 ml of dimethylformamide at about 25 ° C. 9.2 g (0.055 mol) of ethyl bromoacetate were added to this solution while stirring During the addition, the mixture warmed up spontaneously to about 49 ° C., it was cooled to 27 ° C. before the last 2 g of ethyl bromoacetate were added. A precipitate formed in the reaction mixture, and a further 50 ml of further dimethylformamide were added. The mixture was stirred for 1 hour and then allowed to stand at room temperature overnight.
The crystalline solid was filtered off and recrystallized from boiling ethanol, which gave [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (carbethoxymethyl) ammonium bromide in the form of light brown crystals from F. 187-188 " C. The combustion analysis showed the following values:
E = 33.5; H = 4.3; N = 5.6% (calculated 33.3; 4.2 and 5.6%)
A second product fraction was obtained on diluting the dimethylformamide filtrate with excess ethyl acetate and filtering off the resulting precipitate.
This fraction was dried and crystallized from acetonitrile, the NMR and IR spectrum agreeing with the ordered structure and with the first fraction.
Example 3
20.3 g (0.06 mol) 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-p-phenetidine and 9.7 g (0.06 mol) 2-chlorobenzyl chloride were dissolved in 200 ml acetonitrile. The reaction mixture was heated to about 35 ° C. for about 1 hour and stirring was then continued overnight at room temperature. A precipitate began to form about 1 hour after the reactants were mixed. The reaction mixture was filtered, the [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-chlorobenzyl) ammonium chloride thus obtained was dried and recrystallized from isopropanol, mp 172-173 C. The structure was confirmed by IR and NMR spectrum. The combustion analysis showed the following values:
C = 41.3; H = 4.3; N = 5.8% (calculated 40.9, 4.0 and 5.6%).
Example 4
16.9 g (0.05 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-p-phenetidine were dissolved in 35 ml of dimethylformamide, and the solution was cooled to about 10 ° C. in an ice bath. 6.5 g (0.055 mol) of propargyl bromide were then added dropwise with stirring. During the addition, the mixture warmed up spontaneously to about 18 ° C. It was again cooled to 10 ° C. before the remaining amount of propargyl bromide was added.
The mixture was then allowed to warm to room temperature, then heated to 45 ° C. for 1 hour and then diluted with ethyl acetate, a crystalline solid separating out. This was filtered off, once from a mixture of isopropanol and ethanol and once from a mixture Recrystallized ethanol and ethyl acetate.
This gave the [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-propmyl) ammonium bromide as a yellow crystalline solid with a melting point of 166-1680 C. The combustion analysis gave the following values:
C = 34.5; H = 3.8; Br = 52% (calculated 34.2, 3.8 and 52.5.
Example 5
25.4 g (0.075 mol) of 3,5-dibromos-dhnethylamino-p-phenetidine were dissolved in 200 ml of acetonitrile at room temperature. With stirring, 7.0 g (0.075 mol) of chloroacetone were quickly added dropwise to this solution, a slight increase in temperature being observed. The reaction mixture was heated to 55-65 ° C. for 4 hours with continued stirring, then cooled in an ice bath and filtered. The [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (acetonyl) - thus obtained ammonium chloride was filtered off, dried and recrystallized from isopropanol. This gave a crystalline brown solid with a melting point of 181 to 182 ° C. The combustion analysis showed:
C = 36.1; H = 4.6; N = 6.4% (calculated 36.3; 4.5 and 6.5 So).
Example 6
16.9 g (0.05 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-pphenetidine were dissolved in 35 ml of dimethylformamide at about 25 ° C. 6.7 g (0.055 mol) of allyl bromide were added dropwise to the solution while stirring After the addition, the mixture warmed up spontaneously to about 32 C. It was then diluted with a large excess of ethyl acetate, a yellow amorphous solid separating out.
The solid was decanted off, washed with ethyl acetate and crystallized by trituration with isopropanol. The product was recrystallized once from hot isopropanol and again from ethanol / ethyl acetate. The [2 (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (aDyl) ammonium bromide was obtained in the form of a yellow crystalline solid with a melting point of 157.5-159 ° C. The combustion analysis gave the following values: C = 33.8; H = 4.2; Br = 52.0% (calculated 34.0, 4.2 and 52.2%).
Examples 7-14
According to the procedure of Examples 1 to 6, 2,6 dibromo-ß-dimethylamino-p-phenetidine was quaternized with the appropriate alkylating agents to form quaternary ammonium salts according to the invention. These products correspond to formula I, in which m is the number 0, X is the amino group, n is the number 2, X1 and X2 are both bromine and R1 and R2 are methyl.
The following table lists these compounds: Example R3 A Melting point alkylating agent "C
7 2-hydroxyethyl bromide 228-229 ethylene bromohydrin
8 3,4-dichlorophenacyl bromide 212-214 3, 4-dichlorophenacyl bromide
9 phenethyl bromide 209-210 ss-bromoethylbenzene 10 3-chloropropen-2-yl chloride 168-169 1,3-dichloropropene 11 benzyl bromide 19 & 99 benzyl bromide 12 4-chlorobenzyl chloride 187-188 4-chlorobenzyl chloride 13 2,4-dichlorobenzyl Chloride 172-173 2,4-dichlorobenzyl chloride 14 3,4-dichlorobenzyl chloride 158.5-160 3,4-dichlorobenzyl chloride
Example 15
15 g of 3,5-dichloro-ss-dimethylamino-p-phenetidine and 5.6 g of 2-methylallyl chloride were dissolved in 140 ml of acetonitrile.
The reaction mixture was heated to about 60-65 ° C. for 32 hours and then cooled, then the [2- (4-amino 2,6-dichlorophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride was filtered off and washed with acetonitrile and dried. The purified product melted at 189-191 C.
Example 16
14 g (0.038 mol) of 3,5-dibromo-ß-diethylamino-p-phenetidine and 4.85 g of allyl bromide were dissolved in 140 ml of acetonitrile. The mixture was heated to 60-65 ° C. for 4 hours with stirring, then stirred overnight at room temperature, then heated to 60-65 ° C. for about 18 hours and cooled. In this way the [2 (4-amino-2 , 6-dibromophenoxy) ethyl] diethyl (allyl) ammonium bromide in the form of a crystalline solid with a temperature of 205-207 C.
Example 17
5 g of 3,5-dibromo-4- (3-dimethylaminopropoxy) aniline and 1.8 g of allyl bromide were mixed with 30 ml of acetonitrile.
Crystal formation and a slight rise in temperature were observed. The reaction mixture was heated to 50-60 ° C. for 4 hours with stirring, then left to stand overnight and filtered. The [3- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -propyl] -dimethyl- (allyl) -aininonium bromide thus obtained was a leathery yellow crystalline solid with a melting point of 167-169 ° C.
Example 18
13.5 g (0.04 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-pphenetidine were dissolved in 150 ml of ethyl acetate at room temperature. Then 8 g (0.04 mol) of cyanomethylbenzenesulfonaf were added dropwise to the solution with stirring. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature overnight and then filtered. The product was crystallized from acetonitrile. The purified [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-nitriloethyl) ammonium benzene sulfonate melted at 173-175 C, the combustion analysis gave the following values:
C = 40.6; H = 3.93; N = 7.87% (calculated 40.39, 3.96 and 7.85%).
Example 19
25.4 g (0.075 mol) of 3,5-dibromo-ss-dimethylamino-p-phenetidine were dissolved in 300 ml of acetonitrile at room temperature. Then 10.2 g (0.075 mol) of allyl methanesulfonate was quickly added with stirring to the solution. The mixture was heated to 35-45 ° C. for 5 hours with continued stirring. The formation of a precipitate began about 10 minutes after the allyl methanesulfonate was added and continued during the heating. The reaction mixture was cooled and filtered, the [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -ethyl] -dimethyl- (allyl) -ammonium methanesulfonate obtained in this way was converted from n-propanol, mp 202 to 203 ° C.
The combustion analysis showed the following values:
C = 35.35; H = 4.65; N = 6.13% (calculated 35.45, 4.68 and 5.91%).
Example 20
20.2 g of a, 3,5-tribromo-p-phenetidine were dissolved in 150 ml of acetonitrile and then mixed with a solution of 6 g of quinuclidine in 100 ml of acetonitrile. The reaction mixture was heated to about 50 C for 4 hours, cooled, kept at room temperature for 48 hours and filtered. The [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy (-ethyl] -quinucli- dinium bromide) thus obtained was washed with acetonitrile and then dried, melting point 239-2410 C.
Example 21
15 g of 3,5-dibromo-ss-pyrrolidino-p-phenetidine and 5.25 g of allyl bromide were mixed in 50 ml of acetonitrile, then the reaction mixture was heated to about 60-70 ° C. for 4 hours and cooled. It was then diluted with ethyl acetate, then the [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] allylpyrrolidinium bromide was separated off by decantation. The product was taken up in isopropanol, mixed with excess hydrogen bromide in isopropanol, the mixture was cooled and filtered. The 1 - [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] -1 -allyl-pyrrolidinium bromide hydrobromide thus obtained melted at 211-213 "C.
Example 22
According to the procedure of Example 21, the 1- [2- (4 amino-2, 6-dibromophenoxy) ethyl] -1-allyl-piperidinium bromide hydrobromide of melting point 207-209 "C was obtained by reacting 17 g of 3, 5 -dibromo-ss -piperidino-p-phenetidine and 5.75 g of allyl bromide in 50 ml of acetonitrile.
Example 23
16.8 g of 3,5-dibromo-ss-hexamethyleneamino-p-phenetidine and 5.47 g of allyl bromide were dissolved in 70 ml of acetonitrile.
The reaction mixture was heated to about 60 ° C. for 2 hours and then cooled, then filtered and the [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] -1-allylhexahydroazepidnium bromide obtained as the product was washed with acetonitrile and dried, F. 177-179 C.
Example 24
According to the procedure of Example 20, 3,5-tribromo-p-phenetidine and 3-picoline were reacted to give 1- [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] -3-picolinium bromide with a melting point of 218-2200 ° C .
Example25
According to the procedure of Example 17, 3,5-dibromo 4 '- (4-dimethylaminobutoxy) aniline and allyl bromide were reacted to give [4- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) butyl] dimethyl (allyl) ) ammonium bromide, which was obtained in the form of a pale yellow crystalline solid with a melting point of 184-1860 C.
The following information relates to the use of the compounds according to the invention for controlling cardiac arrhythmias.
TestI
In analogy to the method of Lucchesi and Hardman (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 132, 372, 1961), a ventricular tachycardia was produced in dogs by administration of ouabain. The dog is anesthetized by intravenous administration of pentobarbital sodium at a dose of 30 mg / kg. A femoral artery is cannulated with a polyethylene tube to measure blood pressure. A femoral vein is also cannulated for administration of the ouabain and administration of the test compound. Hypodermic needle electrodes are used to record the electrocardiograms. The ouabain is administered intravenously by infusion in a constant amount through the femoral vein.
The infusion rate is 35 micrograms / kg body weight / hour. The development of a ventricular tachycardia is observed after 1 to 11/2 hours after the start of the infusion.
After ventricular tachycardia has been observed, a test compound is administered intravenously by administering varying amounts of a formulation comprising 50 mg of the test compound as a sterile solution in 10 ml of water containing 0.9% sodium chloride. Each dose is given slowly over the course of 15-30 seconds. The starting dose is 0.25 mg test compound / kg body weight. Blood pressure and electrocardiogram are measured 5 minutes after administration. If a complete reversal of the arrhythmia to normal sinus rhythm has not occurred within the 5 minute period, a second dose of 0.50 mg test compound / kg body weight is administered analogously, then blood pressure and heartbeat are determined again after 5 minutes.
If a complete reversal of the ventricular tachycardia to normal sinus rhythm is still not detectable, the dose is doubled every 5 minutes until this complete reversal has occurred. The animal is then kept under observation and the duration of normal cardiac rhythm achieved by the test compound is recorded as the duration of antiarrhythmic activity. The end of the period of normal activity is indicated by the recurrence of ventricular tachycardia or fibrillation on the electrocardiogram. The antiarrhythmic dose of the test compounds required to fully convert the ouabain-induced tachycardia and the duration of normal cardiac activity are listed below:
Verb. V.
Example reverse dose (mg / kg) Duration (min.)
1 0.9 15
2 1 2.6
2 3.5
3 1 12.5
4 0.5 24
5 1 11
6 1 6
7 1 25
8 16 10
9 2 3.5
10 1 3
11 1 8.5
12 1 9.5
13 0.5 4
14 2 14
15 0.5 4.5
16 2 6.5
17 1 6
18 1 4 Verb. V. Example Reverse dose (mg / kg) Duration (min.) 19 1 17.5
2 39.0 20 0.5 1 21 2 1.5 22 1 6.5 23 0.5 3.3
1 7.5 24 0.5 38 25 2 26
Test II
The procedure of Test I was repeated using [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride (see Example 1) as the test compound. To 2 groups of 3 dogs each, the test compound was intravenously administered in doses of 1 and 2 mg / kg after ectopic ventricular rhythms were generated by continuous infusion of ouabain.
Complete reversal of the arrhythmia to sinus rhythm was observed in all dogs, with a mean sinus rhythm duration of 12.7 and
26.5 minutes for the groups administered 1 and 2 mg of test compound, respectively.
Test 1l1
To combat a multifocal ventricular arthythmia induced by administration of n-hexane and epinephrine, [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride was used. Dogs were anesthetized by intravenous administration of 30 mg pento i; arbitainodium "kg. Transient ventricular arrhythmia was induced according to the modified method of Garb and Chenowith, J. Pharmacol. Exp. Ther.
94, 12 (1948), in which the heart is excited by intratracheal injection of 0.04 ml n-hexane / kg and, after 15 seconds, subsequent rapid intravenous administration of l-epinephrine nitrate at a dose of 10 micrograms / kg. This creates a temporary arrhythmia that lasts for at least about 10 seconds. The duration of protection by a test compound is determined by periodically repeating the n-hexane and epinephrine stimuli and monitoring the electrocardiogram and arterial blood pressure. The above-mentioned quaternary ammonium compound produced excellent protection against the arrhythmias when administered intravenously at a dose of 1 mg / kg, the duration of the anti-arrhythmic effect lasting at least about 1 hour. When administered at 2 mg / kg, the protection time was more than 2 hours.
When the above experiments were repeated with the known antiarrhythmic agent quinidine sulfate as the test compound, doses of 5-10 mg / kg were required to achieve similar antiarrhythmic effects.
In further experiments based on the method of Bacaner, American Journal of Cardiology, 21, 504 (1968), the intravenous administration of [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] - dimethyl- (2-methylallyl) -ammonium chloride in dogs with electrical stimulation a noticeable increase in the threshold value for electrically induced ventricular fibrillation.
Test IV
According to the method of Harris, Circulation 1, 1318 (1950), the posterior descending cardiac artery was surgically occluded in dogs. The test animals are then given a penicillin / streptomycin preparation, which is followed by a recovery time of 1824 hours. To facilitate handling, the animals are administered 3 mg / kg of morphine sulfate as an analgesic and sedative. The electrocardiograms are determined before and after administration of the [2- (2-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2 methylallyl) ammonium chloride. The amount of abnormal complexes (premature ventricular contractions and atrioventricular vibration beats) per minute is recorded as a percentage of the total beats per minute.
In one experiment, the test compound is administered by intravenous infusion at doses of 1, 2, 2 and 2 mg / kg at intervals of 10-15 minutes. After the first infusion, there is a noticeable decrease in heart rate with a simultaneous decrease in the percentage of abnormal beats per minute. After the last infusion of test compound, the heart rate dropped from more than 160 bpm before the first infusion to about 90-100 bpm. The extent of ectopic beats at this point has decreased from 100% before treatment to less than 60% and reaches 0 (100% normal beats) within about 10 minutes after the last infusion.
The slower heartbeat rate and the small extent of abnormal beats (generally 0 to 20% of the total beats / minute are abnormal) persisted for about 2 hours after the last infusion, after which the experiment was terminated.
In similar experiments, the same test compound was administered at doses of 1, 2 and 4 mg / kg at 40 minute intervals. Before the administration, the extent of the abnormal beats was 100%. A substantially complete reversal to sinus rhythm is achieved approximately 8 minutes after the last infusion. The magnitude of abnormal beats remains at 0, with occasional brief periods of weak arrhythmias (2 to 5% abnormal beats) during 2t / 2h after the last test compound administration, after which the observation is terminated. A resumption of observation 215 minutes later shows that there is still a noticeable antiarrhythmic effect.
In a similar experiment, the [2- (2-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride is administered orally in gelatin capsules. The test compound is administered in several doses of 30, 30 and 50 mg / kg over the course of 150 minutes. Periods of reduced frequency of abnormal heartbeats are observed 10 minutes after administration of the first dose, while the second and third doses produce a further and more persistent antiarrhythmic effect. From about 25 minutes after the last dose was administered, the electrocardiogram shows periods in which less than 10% of the heartbeats are abnormal and interspersed with occasional arrhythmia periods.
An antiarrhythmic effect is observed until the end of the recordings 140 minutes after administration of the last dose of test compound.
Test V
The test compound [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (allyl) ammonium bromide is administered intravenously and orally to mice. The animals are then slaughtered and blood and heart tissue are analyzed to determine the concentration of the test compound. In mice given intravenous administration of 6 mg / kg of the test compound, blood counts were 27 micrograms / ml 10 seconds after injection and 2.1 micrograms / ml 3 minutes after injection. Analysis of the heart tissue reveals a concentration of 5.5 micrograms / g tissue 10 minutes after the injection. The following results were obtained with oral administration of 6 mg test compound / kg body weight: 30 minutes after oral administration, the blood or
Heart values 1.1 to 5.1 micrograms / m] blood or grams of heart tissue.
When [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride was administered to rabbits, oral absorption of the test compound was also confirmed. Substantial levels of test compound in the blood and heart were observed after both oral and intravenous administration.
Test VI
An aqueous solution of [2- (4 amino-2,6-dibromophenoxy) -ethyl] -dimethyl- (2-methylallyl) was applied to several groups of male and female Sprague Dawley rats and male and female Swiss mice (strain Cox) ) -ammonium chloride administered orally. The compound was administered in a single oral dose of various sizes and toxicity was determined within 24 hours of administration. This resulted in an LD50 of 758 mg / kg in male rats, 725 mg / kg in female rats, 560 mg / kg in male mice and 550 mg / kg in female mice.
Preparation A
35 g of [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium bromide are dissolved in 2 liters of sterile normal physiological saline solution. The solution is filtered and filled into 10 ml ampoules, the calibration of which allows injection of 0.5 ml portions. The ampoules are individually packed in containers in which they remain sterile and sterilized. The parenteral dose units are adjusted for the administration of the active ingredient in amounts from about 8.75 mg to a total of 175 mg.
Similar parenteral preparations are made using 25 g of [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] - (ethyl) methyl (allyl) ammonium methanesulfonate in 1.5 l of lactic acid Ringer's solution ; 40 g of 1- [2- (4-amino-2,6-diiodophenoxy) ethyl] - (2-methylallyl) -3,4-dimethyl-pyrrolidinium bromide hydrobromide in sterile distilled water, which contains 0.4% chlorobutanol as a preservative contains, as well as 10 g of [3- (4-diethylamino-2,6-dichlorophenoxy) propyl] dimethyl (2-propynyl) ammonium chloride in 1 l of dextrose injection liquid.
Preparation B
100 parts of [3- (4-amino-2,6-dichlorophenoxy) propyl] dibutyl (3-butynyl) ammonium methanesulfonate and 35 parts of lactose are mixed well with 751 parts of starch. The mixture is filled in gelatin capsules suitable for oral administration in an amount of 0.4 g per capsule.
Preparation C
Tablets are made from granules which contain 50 parts by weight of [2- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) ethyl] dimethyl (2-methylallyl) ammonium chloride, 100 parts of lactose, 3.5 parts of magnesium stearate, 170 parts of starch Contains 50 parts of microcrystalline cellulose, 1 part of a polyoxyethylene sorbitol monooleate surfactant dispersant, and 0.4 parts of a colorant approved by the US Food & Drug Commission. The granules are sieved and compressed into tablets of about 0.287 g, which represent a unit dose for oral administration to animals. The dosage units are intended for use in anti-arrhythmic therapy for inhibiting the recurrence of arrhythmias and for prophylaxis in animals exposed to physical or chemical conditions which can result in cardiac arrhythmias.
The tablets are administered in an amount of 1 or 2 tablets (containing 50 mg of antiarrhythmic agent) per day.