Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten und von Zwischenprodukten für die Herstellung derselben.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren für die Herstellung von Chinazolinonderivaten der Formel:
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worin R1, R2 und Rs, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen und R4 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Polyhalogenalkylrest oder einen Cycloalkylalkylrest bedeuten.
Die Bezeichnung Halogen umfasst sämtliche Halogenatome, nämlich Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Bezeichnung Alkyl bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei der Begriff niedere Alkylreste beispielsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfasst, wie z B. Methyl-, Äthyl-, n- -Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.Butylreste.
Die Bezeichnung niedere Alkoxyreste bezieht sich beispielsweise auf Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxyund tert.-Butoxyreste. Die Bezeichnung Polyhalogenalkylreste umfasst beispielsweise Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Trichloräthyl-, Trifluoräthyl- oder Pentafluorpropylreste. Die Bezeichnung Cycloalkylalkylreste bezieht sich beispielsweise auf (C,,Cycloalkyl)-C,alkyl-reste, worin der C,,Cycloal- kylanteil Reste umfasst, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl und Dimethylcyclopropyl, wobei der C,,Alkylanteil die obige Bedeutung hat.
Bekanntlich lassen sich die Chinazolinonderivate der Formel (I) dadurch herstellen, dass man ein o-Amino-benzophenonderivat der Formel:
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worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, beispielsweise mit einem Harnstoff umsetzt. Dieses Verfahren besitzt aber, wie dies nachstehend angegeben wird, verschiedene Nachteile. Manche der als Ausgangsverbindungen verwendeten o-Aminobenzophenonderivate der Formel (II) lassen sich durch Synthese nur schwierig herstellen. Hinzu kommt, dass die Verbindungen der Formel (II) einen Substituenten, z.B. eine Alkylgruppe wie R4 aufweisen, wobei eine solche Verbindung im allgemeinen mit Hilfe eines dreistufigen Verfahrens hergestellt werden muss und dies im Gegensatz zu jenen Fällen, in welchen R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die oben erwähnte Kondensationsreaktion muss daher bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, wobei die sich hierfür aufzwingende Nachbehandlung ausserordentlich schwierig ist.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein neues Verfahren für die Herstellung von Chinazolinonderivaten der Formel (I) unter Verwendung von leicht erhältlichen Indolderivaten ohne Verwendung eines o-Aminobenzophenonderivates und unter Vermeidung der oben erwähnten Nachteile.
Gemäss vorliegender Erfindung kann man daher Chinazolinonderivate der Formel (I) unter milden Reaktionsbedingungen unter Vermeidung mehrerer der oben erwähnten Nachteile und ohne Verwendung von o-Aminobenzophenonderivaten als Ausgangsmaterial herstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
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In den obigen Formeln haben R1, R2, Rs und R4 die obigen Bedeutungen. R5 bedeutet das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, vorausgesetzt, dass in jenen Fällen, in denen ein Acylharnstoffderivat der Formel (IV) aus einem Imidazolidinderivat der Formel (V) hergestellt wird, Ri das Wasserstoffatom und R5 eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe in der Formel (IV) darstellen.
In der obigen Formel (V) bedeuten A und B unabhängig voneinander eine C=O-Gruppe oder A zusammen mit B eine Gruppe der Formel:
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Erfindungsgemäss werden die Chinazolinonderivate der Formel (I) dadurch hergestellt, dass man ein Acylharnstoffderivat der Formel:
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worin R1, R2, R8 und R4 die obigen Bedeutungen haben und R5 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet, hydrolysiert oder erhitzt.
Das Acylharnstoffderivat der Formel (IV) kann man dadurch herstellen, dass man a) ein Indolderivat der Formel aII) mit einem OxydÅa- tionsmittel umsetzt oder b) ein Imidazolidinderivat der Formel (V) mit Wasser, einem Alkanol, Ammoniak usw. umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien in der obigen Arbeitsmethode (a) verwendeten Indolderivate der Formel (III) können beispielsweise so erhalten werden, dass man ein Azidderivat der Formel
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worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, Propylalkohol oder Benzylalkohol, oder einer Alkansäure, z.B. Essigsäure oder Ameisensäure usw., umsetzt.
Die so erhaltenen Indolderivate der Formel (III) lassen sich durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel in Acylharnstoffderivate der Formel (IV) überführen. Als Oxyda- tionsmittel eignen sich beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure usw., Chromsäure, Permanganate usw. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur, doch kann man die Umsetzung auch durch Kühlen oder durch Erhitzen durchführen. Je nach Oxydationsmittel wird man als Lösungsmittel Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton, Alkohole usw. verwenden.
Die als Ausgangsmaterialien bei der Arbeitsstufe (b) in Frage kommenden Imidazolidinderivate der Formel (V) lassen sich dadurch herstellen, dass man ein Indoldicarboximidderivat der Formel:
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worin R1, R2 und Ra die obigen Bedetungen haben, unter Verwendung eines Oxydationsmittel, wie z.B. Ozon, Chromsäure, ein Permanganat, eine Persäure, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure usw., und dergleichen oxydiert.
Wird ein Imidazolidinderivat der Formel (V), worin A zusammen mit B eine
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bedeutet, welches normaleweise durch Oxydation mit Ozon erhalten werden kann, mit einem Alkanol umgesetzt, so kann man ein Allophansäureesterderivat der Formel (IV), worin R5 einen niederen Alkoxyrest darstellt, erhalten. Ein Allophanamidderivat der Formel (IV), in welchem R5 eine Ami nogruppe darstellt, kann dadurch erhalten werden, dass man ein Imidazolidinderivat der Formel (V) mit Ammoniak umsetzt. Als Alkanol wird man vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol usw. verwenden.
Andererseits kann man in jenen Fällen, in denen ein 1rai- dazolidinderivat der Formel (V), worin A und B unabhängig voneinander eine C=O-Gruppe bedeuten, welches unter Verwendung eines anderen Oxydationsmittels als Ozon oder unter Verwendung von Ozon unter bestimmten Bedingungen erhalten werden kann, mit einem Alkanol, Wasser oder Ammoniak, umgesetzt wird, ein Oxalursäurederivat, welches eine Alkoxycarbonylgruppe als R5 aufweist, ein Oxalursäurederivat, welches eine Carbonsäuregruppe als R aufweist, oder ein Oxaluramidderivat, welches eine Carbamoylgruppe als R5 aufweist, erhalten. Diese Verbindungen entsprechen der Formel (IV).
Das so erhaltene Acylharnstoffderivat der Formel (IV) kann leicht durch Erhitzen oder durch Hydrolyse in ein Chi- nazolinonderivat der Formel (I) übergeführt werden. Wiinscht man eine Reaktion unter Erhitzen, so wird das AcylExarnstoff- derivat im allgemeinen auf eine Temperatur des Schmelzpunktes (Zersetzung) des Produktes in Abwesenheit eines Lösungsmittel erhitzt. Die oben erwähnte Umsetzung kann auch leicht in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglycoldimethyl- äther usw., welches einen höheren Siedepunkt aufweist, durch geführt werden.
Erfolgt die Umsetzung durch Hydrolyse, so wird man vorzugsweise ein kaustisches Alkali, z.B. Ätznatron, kaustische Pottasche oder dergleichen, oder eine Mineralsäure, z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, verwenden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Chinazolinonderivate der Formel (I) sind hervorragende entzündungshemmende und analgetische Mittel mit niedriger Toxizität und eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen hervorragenden entzündungshemmenden Mitteln und Beruhigungsmitteln für das zentrale Nervensystem.
Beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung kann man beispielsweise die folgenden Chinazolinonderivate erhalten: 4-Phenyl-2(1 H) -chinazolinon, 4-Phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 4-Phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon, 4-Phenyl-6-fluor-2(1 H) -chinazolinon, 4-Phenyl-6-methyl-2(1H)-chinazolinon, 4-Phenyl- 6-methoxy-2(1 H) -chinazolinon, 4-Phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 4-Phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon, 4-Phenyl-6,8-dichlor-2(1H)-chinazolinon,
4-Phenyl-6,7-dimethoxy-2(1H)-chinazolino 4-(o-Chlorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazol 4-(o-Chlorphenyl) -6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazol I-Methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon, I-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazol 1 -Methyl-4-phenyl-6-Jod-2(1H)-chinazolinon, 1-Methyl-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, 1-Methyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1 -Methyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon, 1,6 -Dimethyl-4-phenyl -2(1 H) -chinazolinon, 1,8-Dimethyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1 -Äthyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1 -Äthyl-4-(o-tolyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1 -Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1 1-Isopropyl-4-phenyl-6-rnethoxy-2(1H)-chinazolinon, 1-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon,
1-Isopropyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon, 1 1-Isobutyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-n-Butyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chtor-2(1H)-chinazolinon, 1-Cyclopropylmethyl-4-(o-tolyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-china- zolinon, 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon, 1 -Cyclopropymethyl-4-phenyl-6,8-dichlor- H)-chinazolinon.
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, 1-Cyclopropylmethyl-4-(o-fluorphenyl)-6- zolinon, 1 -Cyclopropylmethyl-4-(m-chlorphenyl)-6-c H) -chin- zolinon, 1-Cycloplopyläthyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-Cyclopropylmethyl-4-(o-chlorphenyl)-6-nitro-2(1H)-china- zolinon, l-Cycrohexylmethyl-4-phe.yl-6-nitro-2(1
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläu tert
Beispiel I
Einer Lösung von 2,0 g thyl-l-methyl-3-phenyl-5-chlor- indol-2-carbamat in 20 ml Essigsäure gibt man eine Lösung von 2,0 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei 15 bis 20 C hinzu.
Das erhaltene Gemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit konzentriertem Ammoniakwasser neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die extrahierte Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,92 g Äthyl-4-(4-chlor-2-benzoylphenyl)-4-methyl- allophanat erhält. Nach dem Lösen des öligen Materials in 20 ml Äthanol und nach Zugabe von 5 ml einer 20%igen wässrigen Ätznatronlösung wird das erhaltene Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom Schmelzpunkt 220 bis l C erhält.
Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen:
Eine Suspension von 5,82 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor- indol-2-carbonsäureazid in 300 ml Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 5,30 g Äthyl-l-methyl-3 -phenyl-5-chlorindol-2-carbamat, Schmelzpunkt 123 bis 124 C, erhält.
Beispiel 2
Eine Suspension von 1,0 g Benzyl-l-methyl3 -phenylJ- -chlorindol-2-carbamat in 10 ml Essigsäure wird 1,0 g Chromsäureanhydrid in 1 ml Wasser tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 25 C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird hierauf während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird alsdann mit konzentriertem Ammoniakwasser neutral gestellt und mit Äther extrahiert. Die extrahierte ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 0,94 g öliges Benzyl-4-(4-chlor-2-benzoylphenyl)-4-methyl- allophanat erhält.
Nach dem Lösen des öligen Materials in 9 ml Äthanol und nach Zugabe von 3 ml konz. Salzsäure wird das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mit konzentriertem Ammoniakwasser neutral gestellt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom Schmelzpunkt 220 bis 221 C erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Zu einer Mischung von 30 ml Benzylalkohol und 130 ml Toluol gibt man allmählich unter Rückfluss 15 g 1-Methyl-3- -phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäureazid hinzu. Hierauf wird während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlt. Nach dem Entfernen des unlöslichen Materials durch Filtrieren wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, um das Toluol zu entfernen, worauf man den Benzylalkohol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird durch Chromatographie hunter Verwendung von 700 g Kieselgel und Chloroform als Lösugsmittel gereinigt, wobei man 8 g Benzyl- 1 -methyl- 3 -phenyl-5-chlorindol-2-carbamat erhält.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 163,5 bis 164,5"C.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 1,0 g Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5- -chlorindol-2-carbamat in 10 ml Essigsäure gibt man tropfenweise bei 10 bis 20 C unter Rühren eine Lösung von 1,0 g Chromsäureanhydrid in 1 ml Wasser hinzu. Nach dem Rühren während 15 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit konzentriertem Ammoniakwasser neutralisiert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die extrahierte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, worauf man 0,8 g eines öligen Materials erhält. Dieses letztere wird mit Aktivkohle in Äthanol behandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Äthyl-4-[2- (o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-allophana vom Schmelzpunkt 207 bis 207,50C erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Eine Lösung von 3,0 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2 -carbonsäureazid in 200 ml Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt
130,5 bis 1320C erhält.
Beispiel 4
0,1 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarboximidoozonid wird 2 ml Äthanol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,09 g Äthyl-4-[2 - (o-fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-allophanat vom Schmelzpunkt 208 bis 2090C erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Zu einer Suspension von 1,0 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarboximid in 25 ml Essigsäure wird unter Rühren eine Mischung von Ozon und Sauerstoff eingeleitet. Nach 30 Minuten bildet das Reaktionsgemisch eine Lösung, worauf sich Kristalle auszuscheiden beginnen. Nach dem Einleiten während weiteren 3 Stunden einer Mischung von Ozon und Sauerstoff werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 3-(o-Fluor phenyl)-5-chlorindol-1,2-dicarboximidoozonid vom Schmelzpunkt 136,5 bis 1 37CC (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 5
0,2 g Äthyl-4-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-allopha- nat wird in einer Mischung von 6 ml Äthanol und 0,8 ml einer 20%igen wässrigen Ätznatronlösung gelöst, worauf man das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Äthanols durch Destillation unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und über Nacht ab kühlen gelassen. Hierauf werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, worauf man 0,14 g 4-(o-Fluor phenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon vom Schmelzpunkt von über 3000C erhält.
Beispiel 6
50 g Äthyl-4-t2-(o-fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-allophanat werden in Dimethylformamid gelöst und das Gemisch unter Rückflusstemperatur erhitzt, wobei sich Kristalle ausscheiden.
Diese letzteren werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von über 300"C erhält.
Beispiel 7
0,05 g 1- [2-(o-Fluorbenzoyl)-4chlorphenyl]-parabansäure wird 7 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch auf dem Wasserbade während 3/2 Stunden auf 950C erhitzt. Nach dem Kühlen werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,45 g 5-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-oxalursäure vom Schmelzpunkt 199,5 bis 200"C (unter Zersetzung) erhält.
Die so erhaltene Verbindung wird unter Verwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei man 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von über 300"C erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Zu einer Suspension von 2,0 g 3-(o.Fluorphenyl)-5-chlor- indol-1,2-dicarboximid in 30 ml Essigsäure gibt man eine Lösung von 3,0 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser hinzu, worauf man das erhaltene Gemisch während 5 Stunden bei 650C rührt. Nach dem Entfernen der Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit 100 ml Wasser, worauf man die Lösung mit Äther extrahiert. Die extrahierte Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Glaubersalz getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit n-Pentan gewaschen, wobei man 1,74 g 1- [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -parabansäure als amorphes festes Produkt erhält.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,20 g 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäure in 3 ml Äthanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man Äthyl-5-[2-(o4luorbenzoyl)-4-chlorphenylj- -oxalurat mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2000C (unter Zersetzung) erhält. Das Filtrat wird hierauf nochmals unter Rückfluss erhitzt, wobei man 0,09 g zusätzlicher Kristalle erhält Die Gesamtausbeute beträgt 0,13 g.
Die so erhaltene Verbindung wird unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei man 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von über 300"C erhält.
0,20 g 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-parabansäule wird zu 2 ml konz. Ammoniakwasser hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,19 g 5-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-oxalurarnid erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 212,5 C (unter Zersetzung).
Die erhaltene Verbindung wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei man 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor -2(111)-chinazolinon erhält.
Beispiel 10
0,5 g 3-Phenyl-5-nitroindol- 1 ,2-dicarboximidoozonid werden zu 25 ml Äthanol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kri stalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,41 g Äthyl-4- -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-allophanat vom Schmelzpunkt 207 bis 2030C erhält.
Das so erhaltene Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hydrolysiert, wobei man 4-Phenyl-6-nitro-2(1H) -chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von über 300"C erhält.
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:
Zu einer Suspension von 1,0 g 3-Phenyl-5-nitroindol-1,2- -dicarboximid in 25 ml Essigsäure wird eine Mischung von Ozon und Sauerstoff unter Rühren eingeleitet. Nach 2 Stunden geht das Reaktionsgemisch in eine Lösung über.
Nach dem Einleiten einer Mischung von Ozon und Sauerstoff während einer weiteren Stunde wird die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt und die gebildeten Kristalle werden hierauf durch Filtrieren gesammelt und getrocknet Auf diese Weise erhält man 3-Phenyl-5-nitroindol-1 ,2-dicarboximido- ozonid vom Schmelzpunkt 1000C (unter Zersetzung).
The present invention relates to a process for the preparation of quinazolinone derivatives and intermediates for the preparation thereof.
In particular, the present invention relates to a process for the preparation of quinazolinone derivatives of the formula:
EMI1.1
wherein R1, R2 and Rs, which are identical or different, represent hydrogen atoms, halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, lower alkyl groups or lower alkoxy groups and R4 denotes the hydrogen atom, a lower alkyl group, a polyhaloalkyl group or a cycloalkylalkyl group.
The term halogen includes all halogen atoms, namely fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term alkyl refers to both straight-chain and branched aliphatic hydrocarbon radicals, the term lower alkyl radicals including, for example, alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl and tert-butyl radicals.
The term lower alkoxy radicals refers, for example, to alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy radicals. The term polyhaloalkyl radicals includes, for example, trichloromethyl, trifluoromethyl, trichloroethyl, trifluoroethyl or pentafluoropropyl radicals. The term cycloalkylalkyl radicals relates, for example, to (C 1, cycloalkyl) -C, alkyl radicals, in which the C 1, cycloalkyl moiety includes radicals, such as e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl and dimethylcyclopropyl, the C 1, alkyl moiety having the above meaning.
It is known that the quinazolinone derivatives of the formula (I) can be prepared by using an o-amino-benzophenone derivative of the formula:
EMI1.2
in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings, for example reacted with a urea. However, as indicated below, this method has several disadvantages. Some of the o-aminobenzophenone derivatives of the formula (II) used as starting compounds can only be prepared with difficulty by synthesis. In addition, the compounds of formula (II) have a substituent, e.g. have an alkyl group such as R4, such a compound generally having to be prepared by means of a three-step process and this in contrast to those cases in which R4 represents a hydrogen atom.
The above-mentioned condensation reaction must therefore be carried out at higher temperatures, and the subsequent treatment that is required for this is extremely difficult.
The aim of the present invention is therefore a new process for the preparation of quinazolinone derivatives of the formula (I) using readily available indole derivatives without using an o-aminobenzophenone derivative and avoiding the disadvantages mentioned above.
According to the present invention, quinazolinone derivatives of the formula (I) can therefore be prepared under mild reaction conditions while avoiding several of the disadvantages mentioned above and without using o-aminobenzophenone derivatives as starting material.
The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
EMI1.3
In the above formulas, R1, R2, Rs and R4 have the above meanings. R5 represents the hydrogen atom, a lower alkyl radical, a phenyl group, a lower alkoxy group, a benzyloxy group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group or a lower alkoxycarbonyl group, provided that in those cases where an acylurea derivative of the formula (IV) consists of a Imidazolidine derivative of the formula (V) is prepared, Ri represents the hydrogen atom and R5 represents a lower alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group or a lower alkoxycarbonyl group in the formula (IV).
In the above formula (V), A and B independently of one another denote a C = O group or A together with B denotes a group of the formula:
EMI2.1
According to the invention, the quinazolinone derivatives of the formula (I) are prepared by using an acylurea derivative of the formula:
EMI2.2
wherein R1, R2, R8 and R4 have the above meanings and R5 denotes the hydrogen atom, a lower alkyl radical, a phenyl group, a lower alkoxy radical, a benzyloxy radical, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group or a lower alkoxycarbonyl radical, hydrolyzed or heated.
The acylurea derivative of the formula (IV) can be prepared by a) reacting an indole derivative of the formula aII) with an oxidizing agent or b) reacting an imidazolidine derivative of the formula (V) with water, an alkanol, ammonia, etc.
The indole derivatives of the formula (III) used as starting materials in the above working method (a) can be obtained, for example, by using an azide derivative of the formula
EMI2.3
wherein R1, R2, R3 and R4 have the above meanings with an alkanol, e.g. Methanol, ethanol, propyl alcohol or benzyl alcohol, or an alkanoic acid, e.g. Acetic acid or formic acid, etc., converts.
The indole derivatives of the formula (III) thus obtained can be converted into acylurea derivatives of the formula (IV) by reaction with an oxidizing agent. Suitable oxidizing agents are, for example, ozone, hydrogen peroxide, peracids, e.g. Performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, etc., chromic acid, permanganates, etc. The reaction is generally carried out in a solvent at room temperature, but the reaction can also be carried out by cooling or by heating. Depending on the oxidizing agent, water, chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid, formic acid, acetone, alcohols, etc. will be used as solvents.
The imidazolidine derivatives of the formula (V) which can be used as starting materials in step (b) can be prepared by using an indole dicarboximide derivative of the formula:
EMI2.4
wherein R1, R2 and Ra have the above terms, using an oxidizing agent such as e.g. Ozone, chromic acid, a permanganate, a peracid, e.g. Performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, etc., and the like are oxidized.
If an imidazolidine derivative of the formula (V), wherein A together with B a
EMI2.5
means, which can normally be obtained by oxidation with ozone, reacted with an alkanol, an allophanoic acid ester derivative of the formula (IV) in which R5 represents a lower alkoxy radical can be obtained. An allophanamide derivative of the formula (IV) in which R5 represents an amino group can be obtained by reacting an imidazolidine derivative of the formula (V) with ammonia. Methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, etc. are preferably used as the alkanol.
On the other hand, in those cases in which a 1raidazolidine derivative of the formula (V), in which A and B independently of one another denote a C = O group, can be obtained using an oxidizing agent other than ozone or using ozone under certain conditions can be reacted with an alkanol, water or ammonia, an oxaluric acid derivative which has an alkoxycarbonyl group as R5, an oxaluric acid derivative which has a carboxylic acid group as R, or an oxaluramide derivative which has a carbamoyl group as R5 obtained. These compounds correspond to the formula (IV).
The acylurea derivative of the formula (IV) obtained in this way can easily be converted into a quinazolinone derivative of the formula (I) by heating or by hydrolysis. If a reaction with heating is desired, the acylexarnea derivative is generally heated to a temperature of the melting point (decomposition) of the product in the absence of a solvent. The above-mentioned reaction can also easily be carried out in the presence of a solvent such as e.g. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol dimethyl ether, etc., which has a higher boiling point, are carried out.
If the reaction is carried out by hydrolysis, it is preferred to use a caustic alkali, e.g. Caustic soda, caustic potash or the like, or a mineral acid, e.g.
Use hydrochloric acid, sulfuric acid or the like.
The quinazolinone derivatives of the formula (I) obtainable in the present invention are excellent anti-inflammatory and analgesic agents with low toxicity and are also useful as intermediates for the preparation of other excellent anti-inflammatory agents and central nervous system depressants.
When working according to the present invention, for example, the following quinazolinone derivatives can be obtained: 4-phenyl-2 (1 H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-bromo-2 ( 1H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-fluoro-2 (1 H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-methyl-2 (1H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-methoxy-2 (1 H) - quinazolinone, 4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, 4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone, 4-phenyl-6,8-dichloro-2 (1H) -quinazolinone,
4-phenyl-6,7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolino 4- (o-chlorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazol 4- (o-chlorophenyl) -6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazole I-methyl-4-phenyl-2 (IH) -quinazolinone, I-methyl-4-phenyl-6-chloro-2 ( 1H) -quinazol 1 -Methyl-4-phenyl-6-iodine-2 (1H) -quinazolinone, 1-methyl-4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone, 1-methyl-4-phenyl- 6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, 1-methyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone, 1,6-dimethyl-4-phenyl -2 (1H) -quinazolinone, 1, 8-dimethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-ethyl-4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, 1-ethyl-4- (o-tolyl) - 6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-isopropyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1 1-isopropyl-4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone, 1-isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone,
1-isopropyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone, 1 1-isobutyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-n-butyl-4-phenyl-6 -chlor-2 (1H) -quinazolinone, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4- (o-tolyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone, 1- Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-bromo-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropymethyl-4-phenyl-6,8- dichloro-H) -quinazolinone.
1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4- (o-fluorophenyl) -6-zolinone, 1-cyclopropylmethyl-4- (m-chlorophenyl) -6-c H) -quinzolinone, 1-cycloplopylethyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone, 1-cyclopropylmethyl-4- (o-chlorophenyl) -6-nitro-2 (1H) -quinazolinone , l-Cycrohexylmethyl-4-phe.yl-6-nitro-2 (1
The invention is illustrated by the following examples
Example I.
A solution of 2.0 g of ethyl 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carbamate in 20 ml of acetic acid is added dropwise to a solution of 2.0 g of chromic anhydride in 2 ml of water over the course of 5 minutes 15 to 20 C.
The mixture obtained is stirred for 15 hours at room temperature and then 50 ml of water are added to the reaction mixture. The reaction mixture obtained is neutralized with concentrated ammonia water and extracted with ether. The extracted ether layer is washed with water and dried over Glauber's salt. The solvent is removed by distillation under reduced pressure, 1.92 g of ethyl 4- (4-chloro-2-benzoylphenyl) -4-methylallophanate being obtained. After dissolving the oily material in 20 ml of ethanol and after adding 5 ml of a 20% strength aqueous caustic soda solution, the resulting mixture is refluxed for 30 minutes.
After removing the solvent by distillation under reduced pressure, the residue is washed with water, collected by filtration and recrystallized from isopropanol to give 1-methyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 220-1 C receives.
The starting material can be produced as follows:
A suspension of 5.82 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloro-indole-2-carboxylic acid azide in 300 ml of ethanol is refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the solution obtained is filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from isopropanol, giving 5.30 g of ethyl 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carbamate , Melting point 123 to 124 ° C.
Example 2
1.0 g of chromic anhydride in 1 ml of water is added dropwise with stirring at a temperature below 25 ° C. to a suspension of 1.0 g of benzyl 1-methyl3-phenylI-chloroindole-2-carbamate in 10 ml of acetic acid. The mixture obtained is then stirred for 6 hours at room temperature and then 25 ml of water are added. The reaction mixture is then made neutral with concentrated ammonia water and extracted with ether. The extracted ethereal layer is washed with water and dried over Glauber's salt. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure, giving 0.94 g of oily benzyl 4- (4-chloro-2-benzoylphenyl) -4-methylallophanate.
After dissolving the oily material in 9 ml of ethanol and after adding 3 ml of conc. Hydrochloric acid, the mixture is refluxed for 1 hour. After the solvent has been removed by distillation under reduced pressure, the residue obtained is neutralized with concentrated ammonia water. The crystals obtained are collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol to give 1-methyl-4-phenyl-6-chloro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of 220-221 ° C.
The starting material can be produced as follows:
15 g of 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carboxylic acid azide are gradually added under reflux to a mixture of 30 ml of benzyl alcohol and 130 ml of toluene. This is followed by heating under reflux for 30 minutes, after which the reaction mixture is cooled. After removing the insoluble matter by filtration, the resulting solution is concentrated under reduced pressure to remove toluene, followed by removal of benzyl alcohol by distillation under reduced pressure.
The residue is purified by chromatography using 700 g of silica gel and chloroform as a solvent to give 8 g of benzyl 1-methyl-3-phenyl-5-chloroindole-2-carbamate.
Crystallization from ethanol gives crystals with a melting point of 163.5 to 164.5 "C.
Example 3
A solution of 1.0 g of chromic anhydride in 1 is added dropwise at 10 to 20 ° C. to a suspension of 1.0 g of ethyl 3- (o-fluorophenyl) -5- chloroindole-2-carbamate in 10 ml of acetic acid while stirring ml of water. After stirring for 15 hours at room temperature, the reaction mixture is neutralized with concentrated ammonia water and then extracted with chloroform. The extracted chloroform layer is washed with water and dried over Glauber's salt. The solvent is then removed by distillation, whereupon 0.8 g of an oily material is obtained. The latter is treated with activated charcoal in ethanol and recrystallized from ethanol, ethyl 4- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -allophana having a melting point of 207-207.50C.
The starting material can be produced as follows:
A solution of 3.0 g of 3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole-2-carboxylic acid azide in 200 ml of ethanol is heated to boiling under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from ethanol, giving crystals of melting point
130.5 to 1320C.
Example 4
0.1 g of 3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole-1,2-dicarboximidoozonide is added to 2 ml of ethanol and the resulting mixture is refluxed for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, whereby 0.09 g of ethyl 4- [2 - (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] allophanate with a melting point of 208 ° to 2090 ° C. is obtained.
The starting material can be produced as follows:
A mixture of ozone and oxygen is passed in with stirring to a suspension of 1.0 g of 3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole-1,2-dicarboximide in 25 ml of acetic acid. After 30 minutes the reaction mixture forms a solution, whereupon crystals begin to separate out. After a mixture of ozone and oxygen has been passed in for a further 3 hours, the precipitated crystals are collected by filtration and dried, 3- (o-fluorophenyl) -5-chloroindole-1,2-dicarboximidoozonide having a melting point of 136.5 to 1 37CC (with decomposition) is obtained.
Example 5
0.2 g of ethyl 4- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] allophanate is dissolved in a mixture of 6 ml of ethanol and 0.8 ml of a 20% aqueous caustic soda solution, whereupon the mixture is dissolved heated to boiling under reflux for 1 hour. After removing the ethanol by distillation under reduced pressure, the residue obtained is acidified with concentrated hydrochloric acid and allowed to cool overnight. The crystals are then collected by filtration and dried, whereupon 0.14 g of 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone with a melting point of over 3000C are obtained.
Example 6
50 g of ethyl 4-t2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] allophanate are dissolved in dimethylformamide and the mixture is heated to reflux temperature, whereupon crystals separate out.
The latter are collected by filtration and dried to give 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point above 300 "C.
Example 7
0.05 g of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4chlorphenyl] parabanic acid is added to 7 ml of water and the mixture is heated to 950 ° C. on the water bath for 3/2 hours. After cooling, the crystals formed are collected by filtration, washed with ether and dried, whereby 0.45 g of 5- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] oxaluric acid with a melting point of 199.5 to 200 "C ( with decomposition).
The compound so obtained is hydrolyzed using the same method as in Example 5 to give 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point above 300 "C.
The starting material can be produced as follows:
A solution of 3.0 g of chromic anhydride in 3 ml of water is added to a suspension of 2.0 g of 3- (o.Fluorophenyl) -5-chloro-indole-1,2-dicarboximide in 30 ml of acetic acid, whereupon the The resulting mixture is stirred at 650C for 5 hours. After the acetic acid has been removed by distillation under reduced pressure, 100 ml of water are added to the residue and the solution is extracted with ether. The extracted ether layer is washed with water, dried over Glauber's salt and distilled under reduced pressure in order to remove the solvent. The residue is washed with n-pentane, 1.74 g of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] parabanic acid being obtained as an amorphous solid product.
Example 8
A solution of 0.20 g of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] parabanic acid in 3 ml of ethanol is heated to boiling under reflux for 5 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, whereby ethyl 5- [2- (o4luorobenzoyl) -4-chlorophenyl- oxalurate with a melting point of 199 to 2000C (with decomposition) is obtained. The filtrate is then refluxed again, 0.09 g of additional crystals being obtained. The total yield is 0.13 g.
The compound so obtained is hydrolyzed using a similar procedure to Example 5 to give 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point above 300 "C.
0.20 g of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] paraban column is added to 2 ml of conc. Ammonia water was added and the mixture obtained was stirred at room temperature for 3 hours. The crystals are collected by filtration, washed with water and dried to give 0.19 g of 5- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] oxalurarnide.
Recrystallization from a mixture of ethanol and dimethylformamide gives crystals with a melting point of 212 to 212.5 ° C. (with decomposition).
The obtained compound is hydrolyzed in a similar manner to Example 5 to give 4- (o-fluorophenyl) -6-chloro -2 (111) -quinazolinone.
Example 10
0.5 g of 3-phenyl-5-nitroindole-1, 2-dicarboximidoozonide are added to 25 ml of ethanol and the mixture obtained is refluxed for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, 0.41 g of ethyl 4- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -allophanate with a melting point of 207-2030C being obtained.
The product thus obtained is hydrolyzed in a manner similar to that in Example 5, 4-phenyl-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone having a melting point of over 300 ° C. being obtained.
The starting material can be produced as follows:
A mixture of ozone and oxygen is introduced with stirring to a suspension of 1.0 g of 3-phenyl-5-nitroindole-1,2-dicarboximide in 25 ml of acetic acid. After 2 hours, the reaction mixture changes into a solution.
After a mixture of ozone and oxygen has been passed in for a further hour, the solution obtained is diluted with water and the crystals formed are then collected by filtration and dried. In this way, 3-phenyl-5-nitroindole-1,2-dicarboximido- ozonide with a melting point of 1000C (with decomposition).