Es sind bereits zwei Acylxylidid-Lokalanästhetika im Handel erhältlich und zwar N-n-Butylpipecolyl-2,6-xylidid, bzw. Bupivacain, das unter dem Warenzeichen Marcain verkauft wird und die folgende Formel aufweist
EMI1.1
und Diäthylaminoaceto-2,6-xylidid oder (,)-Diäthylamino-2,6- -dimethylacetanilid, bzw. Lidocain, das unter der wortgeschützten Bezeichnung Xylocain verkauft wird und die Formel
EMI1.2
hat.
Während jedoch Bupivacain, bzw. Marcain ein Lokalanästhetikum mit Langzeitwirkung ist, weist es den Nachteil auf, dass es das Gewebe reizt, während andererseits Lidocain, bzw. Xylocain das Gewebe nicht reizt, aber den Nachteil aufweist, dass es kein Lokalanästhetikum mit Langzeitwirkung ist.
Andere Lokalanästhetika, die im Handel erhältlich sind, sind beispielsweise z-Propylaminopropiono-2-toluidid oder Prilocain (Warenzeichen Citanest ), r,-Pyrrolidinoaceto-2,6- -xylidid oder Pyrrocain (N3Varenzeichen Endocain und Dy nacain ) und N-Methylpipecolyl-2,6-xylidid oder Mepivacain (Warenzeichen Carbocain ). Diese Lokalanästhetika weisen jedoch nur kurze Wirkung auf.
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist daher Verbindungen zu liefern, die allgemein eine Kombination der folgenden Eigenschaften aufweisen, nämlich ein lang anhaltender lokalanästhetischer Effekt oder hohe lokalanästhetische Wirksamkeit, ein zufriedenstellend niedriger Grad der Gewebereizung und eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität.
Verbindungen, die diese Bedingungen erfüllen, sind die lokalanästhetisch wirksamen 2-Alkyl-2-N-subst.-amino-2',6'- -acetoxylidide der Formel I
EMI1.3
worin R1 die Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, R2 und R3, die gleiche oder verschiedene Alkylradikale sind, die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten oder R2 zusammen mit R3 die Tetramethylengruppe bedeutet, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome in den Gruppen R', R2 und R insgesamt mindestens 6 beträgt; sowie die pharmazeutisch anwendbaren Salze davon und zwar in Form der racemischen Verbindungen oder der anästhesierend wirkenden d- oder l-Isomeren.
Typische beispielhafte Verbindungen sind unter anderem die folgenden:
2-Diäthylamino-2',6'-n-butyroxylidid, das auch als 2-Äthyl -2-diäthylamino-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI1.4
hat, 2-(N-Äthyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroxylidid, das auch als 2-Äthyl-2(N-äthyl-n-propylamino)-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI1.5
hat, 2-Diäthylamino-2',6'-n-valeroxylidid, das auch als 2-n -Propyl-2-diäthylamino,2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI1.6
hat, 2-Pyrrolidino-2',6'-n-butyroxylidid,
das auch als 2-Äthyl -2-pyrrolidino-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI1.7
hat, 2-(N-Äthyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidid, das auch als 2-Äthyl-2-(N-äthyl-n-butylamino)-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI1.8
hat, 2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid, das auch als 2-n-Butyl-2-dimethylamino-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI2.1
hat und 2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid, das auch als 2-n-Propyl-2-pyrrolidino-2',6'-acetoxylidid bezeichnet werden kann und die Formel
EMI2.2
hat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
EMI2.3
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R3' Wasserstoff oder R3 bedeutet, umgesetzt wird, und dass R3', wenn es Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel in R3 überführt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren sowie die Herstellung geeigneter Ausgangsmaterialien kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden:
EMI2.5
worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet. Das Bromatom der Verbindung der Formel
EMI2.6
kann auch durch ein Jodatom ersetzt werden, bevor die Verbindung in Stufe 2 der oben angegebenen Reaktionsfolge eingesetzt wird.
EMI3.1
worin R1, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Anstelle von KJ können andere Halogenierungsmittel verwendet werden, z.B. NaJ.
Als Alkylierungsmittel können beispielsweise (C2H5)2SO4 und C2H5J verwendet werden.
Die racemischen Verbindungen können durch Behandlung mit 1- und d-Weinsäure in ihre d- und l-optischen Isomeren aufgespalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Lokalanästhetika, wenn sie in herkömmlicher Weise in den herkömmlichen Dosierungen verwendet werden.
Diese Basen können in herkömmlicher Weise in Form von Lösungen ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, z.B. der Hydrochloride, Tartrate oder Citrate, angewendet werden.
Parenterale Lösungen können peridural, subarachnoidal und durch Infiltration angewendet werden. Lösungen, Gelees, Salben und Sprühmittel, die aus den Basen oder pharmazeutisch zulässigen Salzen hergestellt worden sind, können örtlich auf Schleimhäute und Verletzungen aufgebracht werden, z.B. abgeschürfte Haut.
Die Verbindungen können in Konzentrationen von 0,52 bis 2% und in Dosen von 75 bis 300 mg angewendet werden.
Die Konzentrationen und Dosen sind jedoch nicht auf diese Bereiche beschränkt, sondern müssen individuell unter Berücksichtigung von Faktoren, wie z.B. des Alters und des Körpergewichts des Patienten, der klinischen Indikation und der Art der Verabreichung bestimmt werden.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel I
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Diäthylamino-2',6'-n-butyloxylidid oder x-(Diäthylamino)-n-butyro- -2,6-xylidid.
(c-Brom-n-butyryIchlorid) - 2,40 Mol redestilliertes Thionylchlorid wurden in einem 1000-ml-Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr zu 1,20 Mol oc-Brom-n-butter- säure gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde ab destilliert, wobei die Badtemperatur bis auf 120"C erhöht wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Wasserstrahlvakuum auf einer Temperatur von 25 bis 30"C gehalten, woraufhin die Badtemperatur langsam auf 80"C erhöht wurde. Bei dieser Temperatur be bann,ss-Brom-n-butyrylchlorid zu destillieren; Kp. 48-50"C; Ausbeute 1,10 Mol (92% der Theorie).
Ein für die weitere Verarbeitung hinreichend reines Produkt wurde erhalten, indem die Vakuumdestillation weggelassen wurde und indem nach Abdestillieren der Hauptmenge des Thionylchlorids 1,5 bis 2 Stunden lang bei 80 bis 100"C ein Strom trockenen Argons (oder Stickstoff) durch das sc-Brom-n-butyrylchlorid geleitet wurde.
(z-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid) - 1,005 Mol -Brom-n- -butyrylchlorid wurde zu einer kalten Mischung (5-100C) von 0,92 Mol 2,6-Xylidin und 814 ml Eisessig in einer 4-Liter Flasche gegeben, rasch vermischt und schnell mit einer kalten Lösung von 315,6 g Natriumacetattrihydrat in 1610 ml Wasser versetzt. Die Flasche wurde verschlossen und 30 Minuten lang geschüttelt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mehrere Male durch Anschlämmen in Wasser gewaschen, um die Essigsäure soweit wie möglich zu entfernen.
Er wurde dann an der Luft oder in Vakuum getrocknet; F. 198 bis 200"C; Ausbeute 0,74 Mol (80%). Berechnet für: Cl2H16BrNO: C 53,3; H 5,97; Br 29,6; Gefunden: C 53,3; H 5,79; Br 29,7.
[a-(DäthYlamino)-n-butyro-2X6-xylidid -0,0148 Mol sc-Brom-n-butryryl-2,6-xylidid (0,0444 Mol Diäthylamin) und 25 ml wasserfreies Benzol wurden 15 Stunden lang in einem Druckgefäss auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Diäthylammoniumbromid abfiltriert, und die Benzollösung wurde dreimal mit je 25 ml 1 m Salzsäure extrahiert.
Der Säureextrakt wurde mit 25 ml Äther gewaschen, durch Zugabe von 7 m Natronlauge euf einen pH-Wert von 10 gebracht und viermal mit je 25 ml Äther extrahiert. Der Äther extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde im Vakuum ab destilliert, wobei 0,00499 Mollx-(Diäthylamino)-n-butyro-2,6-xylidid (33,7%) als wachsartiger Feststoff erhalten wurden. Diese Verbindung wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in ihr Chlorwasserstoffsalz umgewandelt, und das Salz wurde dreimal aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert; F. 224,5 bis 226"C (Zers.). Berechnet für C16H27 CIN2O: C 64,3; H 9,11; N 9,37; Gefunden: C 64,4; H 9,12; N 9,39.
I.R.-Spektrum (KBr-Pressling, Hydrochlorid) 3175 (s, NH-Amid), 2980 und 2938 (Schulter) (s, CH3 und CH2), 2577 (s, NH+), 2490 (s, NH+), 1685 (s, Amid I), 1599 (w, Ph), 1530 (s, Amid II), 1479 (s), 1232 (s, Amid III), 787 (s, Ph 3 benachbarte H-Atome ausserhalb der Ebene) cm-l. K.M.R.
(CDCl,, Basis), 8 1,10 (t, 9H, CH2 -23), 1,60-21,10 (m, 2H, CHCH2CEIg), 2,18 (s, 6H, Ph -CH,;), 2,68 (q, 4H, N-CH,CH,), 3,25 (t, 1H, COCH), 6,98 (s, 3H, Ph), 8,73 (s, breit, 1H, NHCO). Eine gaschromatographische Analyse der Verbindung zeigte das Vorhandensein eines einzigen Gipfels.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-(N-Äthyl- -n-propylamino),2',6'-butyroxylidid oder a-(N-Äthyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid.
(a-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid) - diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
(z-Jod-n-butyryl-2,6-xylidid) -224,7 g (0,832 Mol) a-Brom-n-butyryl-2,6-xylidid, 191,2 g (1,15 Mol) gepulvertes Kaliumjodid und 1200 ml wasserfreies Methanol wurden in einem mit Rückflusskühler, mechanischem Rührer und Heizmantel versehenen 3000-ml-Kolben gemischt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückflusskühlung liess man die Mischung unter weiterem Rühren 30 Minuten lang abkühlen, und überführte sie unter Rühren in einen Becher, der 2,5 Liter destilliertes Wasser enthielt; die Mischung wurde 1 Stunde lang stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und soweit wie möglich trockengepresst. Er wurde dann in das Becherglas zurückgegeben, sorgfältig mit ca. 1,5 Litern destilliertem Wasser verrührt und erneut filtriert. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis das Filtrat frei von Bromidund Jodid-Ionen war.
Der Niederschlag wurde dann an der Luft und/oder in einem Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 243 g; F. 220 bis 222"C (Zers.).
Das erhaltene Präparat war fast farblos. Nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol schmolz das Produkt unter Zersetzung bei 223,50C.
Das nicht umkristallisierte Produkt enthält etwas von der Bromverbindung, war jedoch für die weitere Verarbeitung hinreichend rein.
[a-(n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid]
Methode a. 67,9 g n-Propylamin (1,15 Mol) und 121,5 g a-Jod-n-butyryl-2,6-xylidid (0,383 Mol) wurden in einem Kolben, der mit Rückflusskühler, mechanischem Rührer und Heizmantel versehen war, mit 1220 ml wasserfreiem Benzol vermischt und 8 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die hellgelbe Lösung wurde von einem gelben Niederschlag abfiltriert, der sorgfältig mit Äther gewaschen wurde. Der Niederschlag (keine C= O-Bande im IR-Spektrum) wurde verworfen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und eingedampft, wobei 143,4 g eines gelben Rückstands erhalten wurden.
Der Rückstand wurde mit 380 ml 1 m Salzsäure behandelt.
Ein unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Säurefiltrat wurde mit Äther extrahiert, und weiterer ausgeschiedener Feststoff wurde abfiltriert und mit dem zuerst erhaltenen unlöslichen Feststoff vereinigt. Das Gewicht der vereinigten festen Fraktionen war 156,2 g (I).
Das Säurefiltrat (II) wurde erneut viermal mit Äther gewaschen. Die Feste Fraktion (I) wurde mit wasserfreiem Benzol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhizt, filtriert und mit heissem Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten Benzol- und Ätherextrakte aus diesen Verfahrensstufen enthielten 6,8 g Rückstand und wurden verworfen. Die feste Fraktion I und die Säurelösung II wurden vereinigt und durch Zusatz von 7 m Natronlauge basisch gemacht; die freie Base wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Ätherextrakt filtriert und eingedampft, wobei 93 g eines sich teilweise verfestigenden kastanienbraunen Rückstands erhalten wurden.
Dieser Rückstand wurde in einem Scheidetrichter in 80 ml Äther gelöst und mit 200 ml Phosphatpuffer ins Gleichgewicht gesetzt, so dass der pH-Wert beim Gleichgewicht 7,3 betrug.
Unter Beibehaltung des pH-Wertes von 7,3 wurde die Pufferlösung dreimal mit je 80 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte ergaben 79,2 g einer Base, die hauptsächlich die gewünschte Verbindung enthielt und die für die weitere Verarbeitung hinreichend rein war.
Aus der Pufferlösung konnten durch Erhöhung des pH Wertes auf 11 und Extraktion mit Äther 6,3 g eines Öls erhalten werden. Diese Fraktion enthielt hauptsächlich das a-substituierte Isomer und wurde verworfen.
Methode b. 63,1 mMol a- Brom-n-butyryl-2,6-xylidid, 254 mMol-n-Propylamin, 63,1 mMol Natriumjodid und 180 ml absolutes Äthanol wurden 6,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wurde im Vakuum ab destilliert, und der Rückstand wurde mit 200 ml 0,5 m Salzsäure vermischt. Die Suspension wurde zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen, der pH-Wert wurde mit 7 m Natronlauge auf 11 eingestellt, und die Mischung wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther abdestilliert und es wurde ein Rückstand des Amins erhalten. Ausbeute: 51,0 mMol (81 wo). Mit ätherischer Salzsäure und Zugabe von Wasser aus der Base das Hydrochloridhydrat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther schmolz es bei 199 bis 199,5"C. Berechnet für die Base (C1H24N20): C 72,5; H 9,74; N 11,3; gefunden: C 72,5; H 9,81; N 11,2.
[o'-(N-Ä thyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylididl -
0,243 Mol a-(n-Propylamino)-n-butyro-2,6-xylidid und 1,6 Mol frisch destilliertes Diäthylsulfat wurden einem mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Rührer versehenen Kolben vermischt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 900C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 110 ml Wasser 15 Minuten lang unter Rühren zugegeben, gefolgt von 110 ml 4 m Salzsäure. Die Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Äther ge waschen und durch Zugabe von 7 m Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 bis 11 gebracht. Die in Freie gesetzte Base wurde in Äther aufgenommen (dreimal je 100 ml); die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml absolutem Äther gelöst, und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wurde das Hydrochlorid hergestellt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus absolutem Athanol/Äther und aus Isoprop2nolfIsopropyläther umkristallisiert; F. 203 bis 203.5 C ; Ausbeute: 0,126 Mol (52%).
Berechnet für C15H31CIN2O : C 65,3; H 9,34; Cl 11,3; gefunden: C 65,2; ii 9,29; Cl 11,3. IR-Spektrum (KBr-Pressling, Hydrochlorid) v 3175 (s, Amid NH), 2970 und 2940 (s, CH3 und CH2, 2580 (s, NH+), 2595 (s, NH+), 1680 (s, Amid I), 1595 < w, Ph), 1531(s, Amid II), 1474 (s), 1227 (s, Amid III), 778 (s, Ph 3 benachbarte H-Atome ausserhalb der Ebene) cm-1. K.M.R.(CDCl3. Basis) # 1,06 (t, CH2CH3), (t, CH2CH3) [9gp für die beiden Triplets], 1,58-2,48 (m, 4H, CH2CH3), 2,53 (s, 6H. PhCll2), 2,82-3,30 (m, 4H, NCH2), 3,72 (t, llI, COCH), 7,98 (s, 3H, Ph).
Die Chromatographieanalyse zeigte nur einen einzigen Gipfel.
Beispiel 3
Die racemische Verbindung des Beispiels 2 wurde nach dem folgenden Verfahren in die d- und l-optischen Isomeren aufgespalten.
Das Racemat der α-(N-Äthyl-n-propylamino)-n-butyro- -2,6-xylidid-Base (9,73 g; 0.3519 Mol) wurde in einer Mischwung von 1-Weinsäure (5.2S g; 0,3519 Mol) und 19,5 ml Wasser durch gelindes Erhitzen gelöst. Nach dem Filtrisren wurde die Lösung abgekühlt und bei 4 C stehen gelassen.
Die gebildeten Kristalle wurden kalt abfiltriert. Die Mutterlösung wurde auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingedampft. wodurch eine zweite Menge erhalten wurde. Die vereinigten Mengen I wurden wiederholt aus Wasser umkristallisiert, bis eine konstante optische Drehung erhalten wurde: [i,iD'5 8,30. Die Mutterlauge wurde mit 7 m Natronlage alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde eingedampft, und es wurden 3,1 S g (0,0115 Mol) Restbase erhalten, die unter Erwärmen in einer Lösung von d-Weinsäure (1,73 g: 0,0115 Mol) in 6,4 ml Wasser aufgelöst wurde.
Aus der kalten Lösung (40C) wurden Kristalle II erhalten, die wiederholte Male aus Wasser umkristallisiert wurden, bis die optische Drehung konstant war: [α]D25 = +8,60. Die Basen wurden mit Natronlauge aus den beiden Tartraten in Freiheit gesetzt. Die Basen aus I und II hatten spezifische Drehungen von r34,10, bzw. - 32,8 . Die Drehung der Hydrochloride betrug +6,20, bzw. 6.20, nach- dem sie aus absolutem Äthanol/Äther umkristallisiert worden waren. Ihre Schmelzpunkte waren identisch und nvar 184 bis 1850C.
Die racemischen Verbindungen der Beispiele 1 und 4 bis 8 können durch ein ähnliches Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben wurde, in die d- und l-optischen Isomeren aufgespalten werden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Diäthyl amino-2',6'-n-valeroxylidid.
2-Brom-2',6'-n-valeroxylldid - In einer 2-Liter-Flasche wurden 0,347 Mol 2,6-Xylidin und 310 ml Eisessig gemischt.
Die Mischung wurde auf 12 C abgekühlt, dann wurden rasch 0,349 Mol 2-Brom-n-valerylchlorid zugegeben. Nach schnellem Vermischen wurde eine vorgekühlte (5 C) Lösung von 85 g Natriumacetattrihydrat in 340 ml Wasser unmittelbar zugegeben, und die Mischung wurde ca. 30 Minuten lang geschüttelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig und wiederholte Male mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Bromid war. Nach dem Trocknen in einem Exsikkator über Kaliumhydroxydflocken schmolz der Feststoff (0,345 Mol) bei 189 bis 190,5 C. Nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol war der Schmelzpunkt der farblosen Kristalle 190 bis 190,5 C. Ausbeute: 65 bis 78%. Berechnet für C13H18BrNO: C 54,9; H 6,38; Br 28,1; gefunden: C 54,9; H 6,33; Br 28,2.
2-Diäthylaminoi-2',6'-n-valeroxylidid - Eine Mischung von 0,176 Mol 2-Brom-2',6-n-valeroxylidid, 0,528 Mol Diäthyl anhin und 125 ml Benzol wurde 35 Stunden lang in einem Druckgefäss auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der dunkelbraune Inhalt filtriert, und der Feststoff (23,2 g Diäthylammoniumbromid) wurde sorgfältig mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde dreimal mit je 50 ml 4 n Salzsäure extrahiert, der Säureextrakt wurde dreimal mit je 50 ml Äther gewaschen und in Gegenwart von 100 ml Äther unter Kühlen und Rühren mit 7 n Natronlauge alkalisch gemacht.
Nach zwei weiteren Extraktionen mit je 50 ml Äther wurden die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde abdestilliert, wobei 16,5 g Rückstand zurückblieben. Aus dem Rückstand wurde das Hydrochlorid hergestellt, indem er in Äther gelöst wurde und mit ätherischer Salzsäure versetzt wurde. Das Hydrochlorid wurde zweimal aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther (3:5) umkristallisiert; F. 205 bis 206 C. Berechnet für C17H29- ClN20: C 65,3; H 9,34; N 8,95; gefunden: C 65,2; H 9,49; N 9,15. Bei der Gaschromatographie des Salzes wurde nur ein ausgeprägter Gipfel erhalten.
IR-Spektrum (in KBr; Hydrochlorid): 3170 (mw, NH Amid); 2968 und 2930 (m, CH3 und CH2); 2560 (m, NH+); 1677 (s, Amid I); 1593 (w, Ph); 1528 (s, Amid II); 1472 und 1433 (ms); 1230 (mw, Amid III); 775 (m, 3 benachbarte Ph-Wasserstoffatome ausserhalb der Ebene).
Beispiel 5
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Pyrrolidino -2',6'-n-butyroxylidid.
2-Pyrrolidiio-2',6'-n-butyroxylidid - Eine Mischunge von 0,0463 Mol 2-Brom-2',6'-butyroxylidid, 0,13 g Mol Pyrrolidin und 100 ml Benzol wurde 21 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Pyrrolidin wurden im Vakuum ab destilliert, wobei ein sich teilweise verfestigender Rückstand zurückblieb, der in 125 ml 1 n Salzsäure aufgelöst wurde. Die Säurelösung wurde zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen, woraufhin sie mit 7 n Natronlauge alkalisch gemacht wurde und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstands in Äther und Zugabe einer genügenden Menge gasförmigen Chlorwasserstoffs hergestellt; Ausbeute 0,0414 Mol.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von 95%igem Äthanol und Äthylacetat (1:1) schmolzen die farblosen Kristalle bei 238 bis 240 C.
Berechnet für C1H15N20Cl: C 64,7; H 8,49; C11 11,9; gefunden: C 64,9; H 8,59; Cl 12,1. IR-Spektrum (KBr-Pressling, Hydrochlorid): 3450 (m, breit); 3175 (ms, Amid NH); 2965 und 2927 (ms, CH3 und CH2); 2670, 2630, und 2600 (ms); 2475 (mw, NH+); 1680 (s, Amid I);1529 (w, Ph); 1525 (s, Anaid II); 1469 (ms); 1227 (m, Amid III); 781 (ms, 3 benachbarte Ph-Wasserstoffatome ausserhalb der Ebene).
Beispiel 6
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-(N-Äthyl -n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidid.
2-n-Butylamino-2',6-butyroxylidi - Eine Mischung von 0,0315 Mol 2-Jod-2',6'-butyroxylidid, 0,0945 n-Butylamin und 100 ml wasserfreiem Benzol wurden 5 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Benzol und überschüssiges n-Butylamin in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 1 n Salzsäure aufgenommen, dreimal mit je 25 ml Äther gewaschen, abfiltriert, mit 7 n Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und viermal mit je 25 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde dann im Vakuum verdampft, wobei ein farbloses Öl (0,0153 Mol) zurückblieb (Dieses Öl ist für die weiter unten beschriebene Äthylierungsreaktion hinreichend rein).
Aus der öligen Base wurde durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in wasserfreiem Äther ein Hydrochlorid hergestellt. Das gebildete Produkt war aus einer Anzahl von Lösungsmitteln nur schwer kristallisierbar. Nach Auflösung in Wasser schieden sich beim Stehen Kristalle aus. Das gebildete Hydrochloridhydrat wurde aus wässrigem Äthylacetat umkristallisiert und schmolz bei 92 bis 95"C. Berechnet für C16HCIN20 - H2O: H20 5,71; gefunden: 5,73 (Karl Fischer). Eine Probe wurde unter Hochvakuum und bei erhöhter Temperatur getrocknet. Berechnet für C16H2ClN20: (64,3; H 9,11; Cl 11,9; gefunden: C 64,1; H 9,26; Cd 11,8.
2-(N-it thyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylid id - eine Mischung aus 2-n-Butylamino-2',6'-butyroxylidid [die ölige, ungereinigte Base (0,0153 Mol), die oben erwähnt ist] und 0,0996 Mol Diäthylsulfat wurden 5 Stunden lang auf 90"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die klare bernsteinfarbene Lösung mit 10 ml Wasser vermischt, 15 Minuten lang gerührt und mit 10 ml 4 n Salzsäure versetzt. Die Säurelösung wurde mit Äther gewaschen, wobei man sich die Phasen völlig trennen liess. Die obere ätherische Schicht wurde jeweils verworfen. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde mit 7 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und die sich abscheidende Base wurde in Äther aufgenommen (viermal je 30 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde der Äther verdampft, wobei ein Rückstand der rohen Base (0,0395 Mol) zurückblieb.
Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem der Rückstand in wasserfreiem Äther gelöst wurde und indem zu der Lösung ätherische Salzsäure gegeben wurde.
Nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol/Äther wurden farblose Kristalle erhalten, die bei 202,5 bis 204,5"C schmolzen. Berechnet für Cl8H3lCIN20: C 66,1; H 9,56; Cl 10,8; gefunden: C 66,1; H 9,71; Cl 11,1. IR-Spektrum (in KBr, Hydrochlorid): 3160 (ms, Amid NH); 2960 (s) und 2890 (ms) (CH3 und Cm2); 2615-2595 (m, breit); 2505 (m, NH+); 1680 (s, Amid 1594 (w, Ph); 1530 (s, Amid 1470 (s); 1228 (m, Amid III); 781 (m, 3 benachbarte Ph-Wasserstoffatome ausserhalb der Ebene).
Beispiel 7
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid.
2-Brom-2',6'-caproylxylidid - Eine Mischung aus 0,125 Mol 2,6-Xylidin und 115 ml Eisessig wurde in einer 1-Liter-Flasche auf 10 C abgekühlt, und 0,136 Mol 2-Bromcaproylbromid wurden zugegeben und rasch vermischt. So schnell wie möglich wurde dann eine kalte (50"C) Lösung von 45 g Natriumacetattrihydrat in 190 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang geschüttelt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde sorgfältig gewaschen und wiederholte Male mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Bromidionen war. Der Niederschlag wurde dann in einem Exsikkator über Kaliumhydroxydflocken getrocknet und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (etwa 15:1) zweimal umkristallisiert; F. 167 bis 169"C; Ausbeute: 67%. Dieses Material war für die anschliessende Umsetzung hinreichend rein.
Die reine Verbindung (eine weitere Umkristallisation) hatte einen Schmelzpunkt von F. 168,5 bis 169"C. Berechnet für Cl4Hzo- BrNO: C 56,4; H 6,76; Br 26,8; gefunden: C 56,2; H 6,40; Br 25,9.
2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid - Eine Mischung aus 0,119 Mol 2-Brom-2',6'-caproylxylidid, 0,356 Mol Dimethylamin und 177 ml Benzol wurde 22 Stunden lang in einem Druckgefäss auf 100"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Gewicht des erhaltenen Dimethylammoniumbromids ergab, dass 97% der Bromverbindung umgesetzt worden waren. Das Filtrat wurde einmal mit 50 und zweimal mit je 25 ml 4 n Salzsäure extrahiert, die saure Lösung wurde mit 7n Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Mit ätherischer Salzsäure wurde aus dem Rückstand das Hydrochlorid hergestellt. Es wurde zweimal aus einer Mischung von absolutem Alkohol und Äther (1:8) umkristallisiert und ergab 0,0992 Mol farblose Kristalle, die einen Schmelzpunkt von F. 193,5 bis 194,5"C hatten. Berechnet für C1GH2TCIN20: C 64,3; H 9,10; N 9,37; Cl 11,9; gefunden: C 64,2; H 9,04; N 9,52; Cl 12,0; IR-Spektrum (KBr-Pressling, Hydrochlorid): 3185 (m, Amid NH); 2950 und 2920 (ms-m, CH3 und CH2); 2450 (ms, NH+); 1682 (s, Amid 1)1591 (w, Ph); 1530 (s, Amid II); 1470 (s); 1236 (mw, Amid III); 776 (m, 3 benachbarte Ph Wasserstoffatome ausserhalb der Ebene).
Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Pyrrolidino -2',6'-n-valeroxylidid.
2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid - Eine Mischung aus 0,137 Mol 2-Brom-2',6'-n-valeroxylidid, 0,274 Mol Kaliumjodid und 375 ml trockenem Methanol wurde 3 Stunden lang unter Rühren und unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Liter Wasser zu der gelbgefärbten Reaktionsmischung gegeben, und diese wurde 15 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wiederholte Male mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Halogenidionen war, und dann getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus 95%igem Äthanol schmolz es bei 196,5 bis 197,5oC; Ausbeute 0,105 Mol Produktes, das hinreichend rein für die nächste Reaktionsstufe war. Eine weitere Umkristallisation erhöhte den Schmelzpunkt auf 197 bis 198"C. Berechnet für C13H,8JNO: C 47,1; H 5,48; J 38,3; gefunden: C 47,3; H 5,36; J 38,2.
2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid - Eine Mischung aus 0,0754 Mol 2-Jod-2',6'-n-valeroxylidid, 0,226 Mol Pyrrolidin und 65 ml Benzol wurde in einem Druckgefäss 24 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Benzol und überschüssiges Pyrrolidin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde 30 Minuten lang mit 150 ml Wasser gerührt, und dann filtriert. Die Wasserstoffionenkonzentration des Filtrats wurde mit 7 n Natronlauge unter Rühren auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und nach 30 Minuten wurde die feste Base abfiltriert, sorgfältig gewaschen und wiederholte Male mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die rohe Base (14 g) wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt konstant war.
(F. = 126-127"C); Ausbeute 4,9 g. Aus den Mutterlaugen wurden weitere 2,7 g erhalten. Gesamtausbeute: 37%. Berechnet für CH2GN20: C 74,4; H 9,55; N 10,2; gefunden: C 74,1; H 9,66; N 10,4. IR-Spektrum (KBr-Pressling; Base): 3210 (s, iri3-Amid); 2933 (s), 2915 (ms) (CH3 und CH2); 1645 (s, Amid I); 1593 (w, Ph); 1529 (s, Amid II); 1478 und 1465 (ms); 770 cm-l (s, 3 benachbarte Ph-Wasserstoffatome ausserhalb der Ebene).
In den weiter unten wiedergegebenen Tabellen werden die folgenden Bezeichnungen verwendet:
A ist 2-Diäthylamino-2',6'-n-butyroxylidid.
B ist 2-(N-Äthyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroxylidid.
C ist das d-Isomer der racemischen Verbindung B.
D ist das l-Isomer der racemischen Verbindung B.
E ist 2-Diäthylamino-2',6'-n-valeroxylidid.
F ist 2-Pyrrolidino-2',6'-n-butyroxylidid.
G ist 2-(N-Äthyl-n-butylamino)-2',6'-n.butyroxylidid,
H ist 2-Dimethylamino-2',6'-caproylxylidid.
I ist 2-Pyrrolidino-2',6'-n-valeroxylidid.
X ist die bekannte Verbindung N-n-Butylpipecolyl-2,6 -xylidid, d.h. Bupivacain, bzw. Marcain .
Y ist die bekannte Verbindung Diäthylaminoaceto-2,6 -xylidid, d.h. Lidocain, bzw. Xylocain .
Z ist die bekannte Verbindung α-(Diäthylamino)-n- -butyromesidid der Formel
EMI7.1
Die Tabellen I bis V enthalten Vergleichsdaten über die Dauer der Wirkung mehrerer dieser lokalanästhetischen Verbindungen, Tabelle VI enthält Vergleichsdaten über den Grad der Gewebereizung mehrerer dieser lokalanästhetischen Verbindungen, Tabellen VII und VIII enthalten Vergleichsdaten über die akute Toxizität mehrerer dieser lokalanästhetischen Verbindungen, während die Tabellen IX bis XI Daten über klinische Versuche der Verbindung B an Menschen enthalten.
TABELLE I
Ischiasnervblockierung bei Ratten % konz. Dauer in Minuten # mittlere quadratische Abweichung als BAse A B C D E F G H X Y Z 0,0125 156#32 156#41 81#22 111#5 117#11 96#5 131#16 96#22 121#32 - 101#15 0,25 235#12 222#54 96#16 148#19 123#19 116#9 179#18 117#11 175#16 102#15 114#14 0,5 297#6 279#16 114#23 160#27 140#12 135#18 236#38** 126#13 212#34 123#10 118#15 1,0 308#5 313 97#6 191#57 179#27 178#18 > 3 Tage 146#19 213 162#39 126#21 2,0 - - 172#37 287#86 268#36 180#43** - 280#42** - 185#23 146#18 Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
* Test-Methode angegeben in Truant, A.P. : Arch. Int Pharmacodyn. 115:483-497 (1958).
** Einige Tiere blockierten > 12 Std.
TABELLE II Jntracutane Pusteln bei Meerschweinchen % Konz. Dauer in Minuten # mittlere quadratische Abweichung als Base A B X Y Z
0,125 - - 156#11 - -
0,25 95#8 154#15 182#4 78#9 96#12
0,5 110#4 174#12 252#5 110#13 101#12
1,0 169#8 232#11 314#10 117#6 117#14
2,0 - - - 121 + 12 166# 19 Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
* Test-Methode angegeben in Bulbring, E. u. Wajda, I.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 85: 78-84 (1945).
TABELLE III
Peridural-Anästhesie von Katzen*
Dauer der Blockierung des Support of Weight ¯ %Konz. in Minuten # mittlere quadratische Abweichung Base
A B X Y 0,5 - 209#23 136#30 1,0 143#24 308#21 296#77** 2,0 236#26 - - 88#10 Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
*Test-Methode angegeben in Duce, B.R., Zelechowski, K., Ca mougis, G. u. Smith, E.R.: Brit. J. Anaesth. 41: 579-587 (1969).
** Toxische Wirkungen wurden bei dieser Konzentration beob achtet.
TABELLE IV Peridural-Anästhesie bei Meerschweinchen* %Konz. Dauer der Blockierung des Support of Weight Base in Minuten # mittlere quadratische Abweichung
E G X Y 0,25 39#7 46#8 38#7 10 0,5 55#7 101#21 59#12 14#2 1,0 68#5 ** 89#8 21#6 Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
* Test-Methode angegeben in Tan und Snow, Am. J. Vet. Res.,
29, 487 (1968).
** Drei Tiere starben 5 Minuten nach der Injektion und ein Tier erholte sich nicht von der Blockierung.
TABELLE V
Periduraol-Anästhesie von Hunden*
Dauter der Blockierung des %Konz. Support of Weight in Minut Base E X Y
E X Y
0,5 304 -
1,0 417
2,0 - - 137 Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
* Männliche, erwachsene Beagles werden chirurgisch präpariert, indem ihnen eine Kanüle in einen Lendenwirbel eingesetzt wird, so dass Arzneimittellösungen (5 ml) in den Periduralraum ein gespritzt werden können. Nach Verabreichung von Lösungen von
Lokalanästhetika werden die Tiere in bestimmten Zeitabschnit ten hinsichtlich der Dauer der motorischen Blockierung (sup port of weight) untersucht.
TABELLE VI
Irritationsstudien: intracutane Pusteln bei Kaninchen* % Konz. Irritations-Index als Base A B X Y Z 0,5 2,2 1,6 5,3 0 3,1 1,0 2,7 4,4 6,3 0 4,4 2,0 8,2 7,5 9,0 2,0 10,0 Die Lösungen enthielten kein Epinephrin.
*Test-methode angegeben in Truant, A.P.: Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 483497 (1958).
TABELLE VII
Akute Toxizität bei weiblichen Mäusen
LD50 und 95% Fieller-statistisches Zahlenpaar Verbindung (Confidence Limits): mg/kg als Basis
Intraperitoneal Intravenös A 54 (46-117) 9,4 (8,2-11) B 62 (53-82) 5,8 (5,1-6,5) C - 15,9 (14,0-18,6) D 6 (5,4-6,7) E 51 (41-58) G 37 (28-49) H - 11,3 (9,2-13,9) X 40 (20-56) 6,4 (5,5-7,3) Y 102 (73-142) 25 (22-33) Z 93 (81-110) 9,4 (8,3-10,6) Die Lösungen enthielten kein Epinephrin.
TABELLE VIII
Akute subkutane Toxizität bei männlichen und weiblichen Ratten
LD50 und 95% Fieller-statist.-Zahlenpaar Geschlecht (Confidence Limits): mg/kg als Basis
A B X männlich - 136 (102-172) 71 (53-90) weiblich 94 (73-120) 124 ( 98-160) 74 (58-98) Die Lösungen enthielten 1200 000 Epinephrin.
TABELLE IX
Peridural-Anästhesie bei Menschen. Verbindung B.
Epinephrin 1:200 000. Beginn und Zeitdauer in Minuten + mittlere quadratische Abweichung Konz. Volu- Dosis Sensorischer Beginn Motorischer Beginn Vollständige Wiederherstellung Zahl der men (%) (ml) (mg) anfänglich vollständig anfänglich vollständig sensorisch motorisch Patienten 0,5 20 100 4,6#1,1 17,1#3,8 10,5#2,5 17,4#2,3 189,7#51,0 147,8#31,6 10-16 0,5 30 150 4,7 # 0,8 15,8 + 4,1 10,8# 5,4 18,7 + 4,6 242,1 + 43,2 165,0 a 31,5 4-7 0,75 20 150 4,4# 0,9 16,3 + 2,0 10,3 t 1,8 17,6 t 2,1 256,4 + 52,2 <RTI
ID=9.19> 181,6# 39,2 7-8 0,75 30 225 4,7 + 0,8 15,8# 3,4 9,8 # 2,1 14,5# 2,7 243,5 # 28,1 195,5 + 31,3 11-12 1,0 20 200 4,4 + 1,1 18,4# 3,3 9,9# 2,6 17,5 c 3,2 285,7# 53,0 220,3 # 57,8 16-21 1,0 30 300 4,0#0,6 16,7#3,1 9,8#2,1 17,0#5,1 319,4#62,8 261,3#66,3 20-23 * Zahl der Patienten: Die Streuung ergibt sich aus Unvollständigkeit der Daten.
TABELLE X Inracostale Blockierung bei Menschen. Verbindung B.
Epinephrin 1:200. Beginn und Zeitdauer in Minuten + mittlere quadratische Abweichung.
Konz. Volumen Dosis Sensorischer Beginn Vollständige Wiederherstellung Zahl der (sensorisch) (%) (ml) (mg) anfänglich vollständig anfänglich vollständig Patienten 0,25 60 150 3,4 -1- 0,7 6,8# 5,0 348,0 + 77,7 723,0# 113 10 0,5 30 150 3,6# 1,4 14,3 + 12,0 366,8 + 87,0 590,5 + 115,5 11 0,5 60 300 3,4# 0,8 5,7 ¯ 1,3 432,0 161 790,5 -t- 106 10
TABELLE XI
Brachial-Plexus-Blockierung bei Menschen. Verbindung B.
Epinephrin 1:200 000. Beginn und Zeitdauer in Minuten + mittlere quadratische Abweichung
Volu Konz. men Dosis Sensorischer Beginn Motorischer Beginn Vollständige Wiederherstellung Zahl der (%) (ml) (mg) anfänglich vollständig anfänglich vollständig sensorisch motorisch Patienten 0,5 20 100 3,7 + 1,4 9,1 # 3,1 3,1 + 1,7 10,3 + 4,2 606,7 + 135 571,7 + 173 6-8 0,5 30 150 3,2# 2,1 7,2 + 2,4 2,9 ¯ 0,6 8,6# 2,1 516,0 4 155 475,7# 140 7-10
Die in Tabelle VI angegebenen Irritation-Indices wurden auf folgende Weise bestimmt:
:
Auf den kahl rasierten Rücken von Albino-Kaninchen wurden Pusteln erzeugt, indem wässrige Lösungen der Mittel intracutan injiziert wurden. Nach 24 Stunden wurde jede Pustel auf folgende Merkmale hin untersucht: Vorhandensein und Grad von Erythemen, Vorhandensein und Grad von Oedemen sowie Vorhandensein oder Fehler mikrotischen Gewebes in der Pustel. Die Beurteilung erfolgt aufgrund einer willkürlichen Skala und ein mittlerer Irritations-Index wird für alle Pusteln für eine gegebene Konzentration berechnet.
Das Testverfahren, das für die Untersuchung der akuten Toxizität, die in den Tabellen VII und VIII angegeben ist, war wie folgt:
Es werden erwachsene männliche oder weibliche Tiere verwendet. Die Tiere werden in Gruppen von zehn Tieren aufgeteilt und mit Drogenlösung oder Vehikel behandelt. Nach der Behandlung werden die Tiere in Abständen mehrere Stunden lang beobachtet, um offenkundige Wirkungen und tödliche Ausgänge festzustellen. Die überlebenden werden nach der Dosierungsmenge in Gruppen zusammengehalten und wäh- rend der Dauer der Untersuchung einmal täglich untersucht, um zu bestimmen, ob irgendwelche nachträglichen Todesfälle auftreten. Die LD50-Werte und 95% Fieller statistische Zahlenpaar (confidence limits), (bzw. 95% Näherungsgrenzen) werden nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate (Minimum Logit Chi Square Method) von Berkson, J. Am.
Stat. Assoc. 48 : 565 (1953) berechnet.
Die chirurgischen Verfahren an Patienten, denen Verbindung B verabreicht worden war, wurden entweder epidural (Tabelle IX), intracostal (Tabelle X) oder in dem Brachial Plexus-Bereich (Tabelle XI) durchgeführt. Besonders bemerkenswert waren die überraschend kurzen Zeiten bis zum Beginn der Wirkung, die befriedigende Tiefe und Länge der Anästhesie und das vollständige Fehlen von systemischen, ebenso wie von lokalen Nebenwirkungen. Es wurde eine unerwartet günstige Wirkung der Muskelrelaktation beobachtet, die die chirurgischen Eingriffe erleichterte, z.B. bei Unterleibsoperationen.
Die in den Tabellen I bis VIII angegebenen Vergleichsdaten beweisen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen racemischen Verbindungen im allgemeinen bemerkenswert länger wirkende Lokalanästhetika sind, insbesondere bei Konzentrationen von einem oder 2% als die ähnliche homologen Verbindungen Y und Z und dass sie einen zufriedenstellend niedrigen Grad von Gewebereizung und eine zufriedenstellend niedrige gute Toxizität aufweisen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen 2-Alkyl-2-(N-subst.-)amino-2',6'-acetoxylididen der For mehl 1
EMI10.1
worin R1 die Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist, R2 und R3 einzeln die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder zusammen die Tetramethylengruppe bedeuten, wobei die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R1, R2 und R3 mindestens 6 beträgt, in optisch aktiver oder in razemischer Form, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindun
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Two acyl xylidide local anesthetics are already commercially available, namely N-n-butylpipecolyl-2,6-xylidide, or bupivacaine, which is sold under the trademark Marcain and has the following formula
EMI1.1
and diethylaminoaceto-2,6-xylidide or (,) - diethylamino-2,6- -dimethylacetanilide, or lidocaine, which is sold under the protected name xylocaine and the formula
EMI1.2
Has.
However, while bupivacaine or marcaine is a local anesthetic with long-term effects, it has the disadvantage that it irritates the tissue, while on the other hand lidocaine or xylocaine does not irritate the tissue, but has the disadvantage that it is not a local anesthetic with long-term effects.
Other local anesthetics that are commercially available are, for example, z-propylaminopropiono-2-toluidide or prilocaine (trademark Citanest), r, -pyrrolidinoaceto-2,6- -xylidide or pyrrocaine (N3 tradenames endocaine and dynacaine) and N-methylpipecolyl- 2,6-xylidide or mepivacaine (trademark carbocaine). However, these local anesthetics have only a short effect.
The main aim of the present invention is therefore to provide compounds which generally have a combination of the following properties, namely a long-lasting local anesthetic effect or high local anesthetic effectiveness, a satisfactorily low degree of tissue irritation and a satisfactorily low acute toxicity.
Compounds which meet these conditions are the locally anesthetically active 2-alkyl-2-N-substituted-amino-2 ', 6'-acetoxylidides of the formula I.
EMI1.3
where R1 is the ethyl, propyl or butyl group, R2 and R3 are the same or different alkyl radicals which are methyl, ethyl, propyl or butyl groups or R2 together with R3 is the tetramethylene group, the number of carbon atoms in the Groups R ', R2 and R total at least 6; and the pharmaceutically usable salts thereof, specifically in the form of the racemic compounds or the anesthetizing d- or l-isomers.
Typical exemplary compounds include the following:
2-diethylamino-2 ', 6'-n-butyroxylidide, which can also be referred to as 2-ethyl -2-diethylamino-2', 6'-acetoxylidide and the formula
EMI1.4
has, 2- (N-ethyl-n-propylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylidide, which is also known as 2-ethyl-2 (N-ethyl-n-propylamino) -2', 6'-acetoxylidide can be and the formula
EMI1.5
has, 2-diethylamino-2 ', 6'-n-valeroxylidide, which can also be referred to as 2-n-propyl-2-diethylamino, 2', 6'-acetoxylidide and the formula
EMI1.6
has, 2-pyrrolidino-2 ', 6'-n-butyroxylidid,
which can also be referred to as 2-ethyl -2-pyrrolidino-2 ', 6'-acetoxylidide and the formula
EMI1.7
has, 2- (N-ethyl-n-butylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylidide, also known as 2-ethyl-2- (N-ethyl-n-butylamino) -2', 6'-acetoxylidide can be called and the formula
EMI1.8
has, 2-dimethylamino-2 ', 6'-caproylxylidide, which can also be referred to as 2-n-butyl-2-dimethylamino-2', 6'-acetoxylidide and the formula
EMI2.1
and 2-pyrrolidino-2 ', 6'-n-valeroxylidide, which can also be referred to as 2-n-propyl-2-pyrrolidino-2', 6'-acetoxylidide and the formula
EMI2.2
Has.
The method according to the invention is characterized in that a compound of the formula II
EMI2.3
in which R1 is as defined above and Y is a bromine or iodine atom, with a compound of the formula
EMI2.4
where R2 has the meaning given above and R3 'is hydrogen or R3 is reacted, and that R3', if it is hydrogen, is converted into R3 by reaction with a corresponding alkylating agent.
The process according to the invention and the preparation of suitable starting materials can be exemplified by the following reaction scheme:
EMI2.5
in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and X is a bromine or chlorine atom. The bromine atom of the compound of the formula
EMI2.6
can also be replaced by an iodine atom before the compound is used in step 2 of the above reaction sequence.
EMI3.1
where R1, R2, R3 and X have the meanings given above.
Instead of KJ, other halogenating agents can be used, e.g. Well.
(C2H5) 2SO4 and C2H5J, for example, can be used as alkylating agents.
The racemic compounds can be split into their d- and l-optical isomers by treatment with 1- and d-tartaric acid.
The compounds obtainable according to the invention are valuable local anesthetics when used in the conventional manner in the conventional dosages.
These bases can conventionally be in the form of solutions of their pharmaceutically acceptable salts, e.g. the hydrochloride, tartrate or citrate, can be used.
Parenteral solutions can be used peridurally, subarachnoidally and by infiltration. Solutions, jellies, ointments and sprays made from the bases or pharmaceutically acceptable salts can be topically applied to mucous membranes and injuries, e.g. abrased skin.
The compounds can be used in concentrations of 0.52 to 2% and in doses of 75 to 300 mg.
However, the concentrations and doses are not limited to these ranges, but have to be individualized taking into account factors such as e.g. the age and body weight of the patient, the clinical indication and the route of administration.
Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below with the aid of examples.
Example I.
This example describes the preparation of 2-diethylamino-2 ', 6'-n-butyloxylidide or x- (diethylamino) -n-butyro-2,6-xylidide.
(c-Bromo-n-butyryl chloride) - 2.40 mol of redistilled thionyl chloride were added to 1.20 mol of oc-bromo-n-butyric acid in a 1000 ml flask with a reflux condenser and drying tube. The mixture was refluxed for 5 hours. Excess thionyl chloride was distilled off, the bath temperature being increased to 120 ° C. The reaction mixture was kept at a temperature of 25 to 30 ° C. for 1 hour under a water jet vacuum, after which the bath temperature was slowly increased to 80 ° C. At this temperature be bann to distill ss-bromo-n-butyryl chloride; bp 48-50 "C; Yield 1.10 mol (92% of theory).
A product that was sufficiently pure for further processing was obtained by omitting the vacuum distillation and, after most of the thionyl chloride had been distilled off, a stream of dry argon (or nitrogen) through the sc-bromine at 80 to 100 ° C. for 1.5 to 2 hours -n-butyryl chloride was passed.
(z-Bromo-n-butyryl-2,6-xylidide) - 1.005 mol -Bromo-n- -butyryl chloride was added to a cold mixture (5-100C) of 0.92 mol 2,6-xylidine and 814 ml glacial acetic acid in given to a 4 liter bottle, mixed quickly and quickly mixed with a cold solution of 315.6 g of sodium acetate trihydrate in 1610 ml of water. The bottle was capped and shaken for 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off and washed several times by slurrying in water to remove the acetic acid as much as possible.
It was then air or vacuum dried; 198 to 200 "C; Yield 0.74 mol (80%). Calculated for: Cl2H16BrNO: C 53.3; H 5.97; Br 29.6; found: C 53.3; H 5.79; Br 29.7.
[a- (DäthYlamino) -n-butyro-2X6-xylidide -0.0148 moles of sc-bromo-n-butryryl-2,6-xylidide (0.0444 moles of diethylamine) and 25 ml of anhydrous benzene were in a for 15 hours Pressure vessel heated to 100 C. After cooling, the diethylammonium bromide was filtered off and the benzene solution was extracted three times with 25 ml of 1M hydrochloric acid each time.
The acid extract was washed with 25 ml of ether, brought to a pH of 10 by adding 7 M sodium hydroxide solution and extracted four times with 25 ml of ether each time. The ether extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the ether was distilled off in vacuo, giving 0.00499 Mollx- (diethylamino) -n-butyro-2,6-xylidide (33.7%) as a waxy solid . This compound was converted into its hydrogen chloride salt with an ethereal solution of hydrogen chloride, and the salt was recrystallized three times from a mixture of absolute ethanol and ether; M.p. 224.5 to 226 "C (dec.). Calculated for C16H27 CIN2O: C 64.3; H 9.11; N 9.37; Found: C 64.4; H 9.12; N 9.39 .
IR spectrum (KBr pellet, hydrochloride) 3175 (s, NH-amide), 2980 and 2938 (shoulder) (s, CH3 and CH2), 2577 (s, NH +), 2490 (s, NH +), 1685 (s , Amid I), 1599 (w, Ph), 1530 (s, Amid II), 1479 (s), 1232 (s, Amid III), 787 (s, Ph 3 adjacent H atoms out of plane) cm-l . K.M.R.
(CDCl ,, base), 8 1.10 (t, 9H, CH2 -23), 1.60-21.10 (m, 2H, CHCH2CEIg), 2.18 (s, 6H, Ph -CH ,;) , 2.68 (q, 4H, N-CH, CH,), 3.25 (t, 1H, COCH), 6.98 (s, 3H, Ph), 8.73 (s, broad, 1H, NHCO ). Gas chromatographic analysis of the compound indicated the presence of a single peak.
Example 2
This example illustrates the preparation of 2- (N-ethyl-n-propylamino), 2 ', 6'-butyroxylidide or a- (N-ethyl-n-propylamino) -n-butyro-2,6-xylidide.
(a-Bromo-n-butyryl-2,6-xylidide) - This compound was prepared as described in Example 1.
(z-Iodo-n-butyryl-2,6-xylidide) -224.7 grams (0.832 moles) of a-bromo-n-butyryl-2,6-xylidide, 191.2 grams (1.15 moles) of powdered potassium iodide and 1200 ml of anhydrous methanol were mixed in a 3000 ml flask fitted with a reflux condenser, mechanical stirrer and heating mantle. After refluxing for 3 hours, the mixture was allowed to cool for 30 minutes with further stirring, and transferred, with stirring, to a beaker containing 2.5 liters of distilled water; the mixture was left to stand for 1 hour. The precipitate was filtered off and pressed dry as far as possible. It was then returned to the beaker, carefully mixed with approx. 1.5 liters of distilled water and filtered again. This procedure was repeated until the filtrate was free of bromide and iodide ions.
The precipitate was then air dried and / or in a desiccator. Yield: 243 g; F. 220 to 222 "C (dec.).
The preparation obtained was almost colorless. After recrystallization from 95% ethanol, the product melted with decomposition at 223.50C.
The non-recrystallized product contains some of the bromine compound, but was sufficiently pure for further processing.
[a- (n-Propylamino) -n-butyro-2,6-xylidide]
Method a. 67.9 g of n-propylamine (1.15 mol) and 121.5 g of a-iodine-n-butyryl-2,6-xylidide (0.383 mol) were added to a flask equipped with a reflux condenser, mechanical stirrer and heating mantle , mixed with 1220 ml of anhydrous benzene and refluxed for 8 hours. The light yellow solution was filtered off from a yellow precipitate, which was carefully washed with ether. The precipitate (no C = O band in the IR spectrum) was discarded. The filtrate and washes were combined and evaporated to give 143.4 g of a yellow residue.
The residue was treated with 380 ml of 1M hydrochloric acid.
An insoluble solid was filtered off and washed with ether. The acid filtrate was extracted with ether and further precipitated solid was filtered off and combined with the insoluble solid obtained first. The weight of the combined solid fractions was 156.2 g (I).
The acid filtrate (II) was washed again four times with ether. The solid fraction (I) was heated to boiling with anhydrous benzene under reflux cooling, filtered and washed with hot benzene and ether. The combined benzene and ether extracts from these process steps contained 6.8 g of residue and were discarded. The solid fraction I and the acid solution II were combined and made basic by adding 7 M sodium hydroxide solution; the free base was extracted with ether. After drying over anhydrous sodium sulfate, the ether extract was filtered and evaporated to give 93 g of a partially solidifying maroon residue.
This residue was dissolved in 80 ml of ether in a separating funnel and equilibrated with 200 ml of phosphate buffer so that the pH at equilibrium was 7.3.
While maintaining the pH value of 7.3, the buffer solution was extracted three times with 80 ml of ether each time.
The ether extracts yielded 79.2 g of a base which mainly contained the desired compound and which was sufficiently pure for further processing.
6.3 g of an oil could be obtained from the buffer solution by increasing the pH to 11 and extracting with ether. This fraction mainly contained the α-substituted isomer and was discarded.
Method b. 63.1 mmol of a-bromo-n-butyryl-2,6-xylidide, 254 mmol-n-propylamine, 63.1 mmol of sodium iodide and 180 ml of absolute ethanol were refluxed for 6.5 hours. The alcohol was distilled off in vacuo and the residue was mixed with 200 ml of 0.5M hydrochloric acid. The suspension was washed twice with 100 ml of ether each time, the pH was adjusted to 11 with 7 M sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted three times with 100 ml of ether each time. After drying over anhydrous sodium sulfate, the ether was distilled off and a residue of the amine was obtained. Yield: 51.0 mmol (81 wo). The hydrochloride hydrate is produced from the base using essential hydrochloric acid and adding water.
After recrystallization from ethanol / ether it melted at 199 to 199.5 "C. Calculated for the base (C1H24N20): C 72.5; H 9.74; N 11.3; found: C 72.5; H 9, 81; N 11.2.
[o '- (N-ethyl-n-propylamino) -n-butyro-2,6-xylididl -
0.243 mol of a- (n-propylamino) -n-butyro-2,6-xylidide and 1.6 mol of freshly distilled diethyl sulfate were mixed in a flask equipped with a reflux condenser, drying tube and stirrer. The mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. After cooling, 110 ml of water were added over 15 minutes with stirring, followed by 110 ml of 4M hydrochloric acid. The solution was washed three times with 100 ml of ether each time and brought to a pH of 10 to 11 by adding 7 M sodium hydroxide solution. The base set in free was taken up in ether (three times 100 ml each time); the extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was dissolved in 200 ml of absolute ether and the hydrochloride was prepared by adding ethereal hydrochloric acid.
The precipitate was filtered off, washed with ether and recrystallized twice from absolute ethanol / ether and from isopropyl alcohol isopropyl ether; M.p. 203 to 203.5 C; Yield: 0.126 mol (52%).
Calculated for C15H31CIN2O: C, 65.3; H 9.34; Cl 11.3; found: C, 65.2; ii 9.29; Cl 11.3. IR spectrum (KBr pellets, hydrochloride) v 3175 (s, amide NH), 2970 and 2940 (s, CH3 and CH2, 2580 (s, NH +), 2595 (s, NH +), 1680 (s, amide I) , 1595 <w, Ph), 1531 (s, amide II), 1474 (s), 1227 (s, amide III), 778 (s, Ph 3 adjacent H atoms out of plane) cm-1. KMR (CDCl3. Basis) # 1.06 (t, CH2CH3), (t, CH2CH3) [9gp for the two triplets], 1.58-2.48 (m, 4H, CH2CH3), 2.53 (s, 6H. PhCII2), 2.82-3.30 (m, 4H, NCH2), 3.72 (t, III, COCH), 7.98 (s, 3H, Ph).
Chromatographic analysis showed only a single peak.
Example 3
The racemic compound of Example 2 was resolved into d- and l-optical isomers by the following procedure.
The racemate of the α- (N-ethyl-n-propylamino) -n-butyro-2,6-xylidide base (9.73 g; 0.3519 mol) was dissolved in a mixture of 1-tartaric acid (5.2S g; 0.3519 mol) and 19.5 ml of water are dissolved by gentle heating. After filtration, the solution was cooled and left to stand at 4 ° C.
The crystals formed were filtered off while cold. The mother solution was evaporated to about half of its volume. whereby a second amount was obtained. The combined quantities of I were repeatedly recrystallized from water until a constant optical rotation was obtained: [i, iD'5 8.30. The mother liquor was made alkaline with 7 m sodium hydroxide and extracted with ether. The ether was evaporated, and 3.1 ½ g (0.0115 mol) of residual base was obtained, which was dissolved under heating in a solution of d-tartaric acid (1.73 g: 0.0115 mol) in 6.4 ml of water has been.
Crystals II were obtained from the cold solution (40C), which were repeatedly recrystallized from water until the optical rotation was constant: [α] D25 = +8.60. The bases were set free with caustic soda from the two tartrates. The bases from I and II had specific rotations of r34.10 and -32.8, respectively. The rotation of the hydrochloride was +6.20 and 6.20 respectively after they had been recrystallized from absolute ethanol / ether. Their melting points were identical and nvar 184 to 1850C.
The racemic compounds of Examples 1 and 4 to 8 can be resolved into the d- and l-optical isomers by a method similar to that described in Example 3.
Example 4
This example illustrates the preparation of 2-diethyl amino-2 ', 6'-n-valeroxylidide.
2-bromo-2 ', 6'-n-valeroxylldide - 0.347 moles of 2,6-xylidine and 310 ml of glacial acetic acid were mixed in a 2 liter bottle.
The mixture was cooled to 12 C, then 0.349 mol of 2-bromo-n-valeryl chloride was added rapidly. After rapid mixing, a pre-cooled (5 C) solution of 85 g of sodium acetate trihydrate in 340 ml of water was immediately added and the mixture was shaken for about 30 minutes. The solid was filtered off and washed carefully and repeatedly with water until the filtrate was free of bromide. After drying in a desiccator over potassium hydroxide flakes, the solid (0.345 mol) melted at 189 to 190.5 C. After recrystallization from 95% ethanol, the melting point of the colorless crystals was 190 to 190.5 C. Yield: 65 to 78%. For C13H18BrNO: C, 54.9; H 6.38; Br 28.1; found: C, 54.9; H 6.33; Br 28.2.
2-Diethylaminoi-2 ', 6'-n-valeroxylidide - A mixture of 0.176 moles of 2-bromo-2', 6-n-valeroxylidide, 0.528 moles of diethyl and 125 ml of benzene was kept in a pressure vessel at 100 ° C. for 35 hours heated. After cooling, the dark brown contents were filtered and the solid (23.2 g diethylammonium bromide) was carefully washed with benzene. The filtrate was extracted three times with 50 ml of 4N hydrochloric acid each time, the acid extract was washed three times with 50 ml of ether each time and made alkaline with 7N sodium hydroxide solution in the presence of 100 ml of ether while cooling and stirring.
After two further extractions, each with 50 ml of ether, the combined ether extracts were dried over sodium sulfate and the ether was distilled off, leaving 16.5 g of residue. The hydrochloride was prepared from the residue by dissolving it in ether and adding ethereal hydrochloric acid. The hydrochloride was recrystallized twice from a mixture of absolute ethanol and ether (3: 5); F. 205-206 C. Calculated for C17H29-ClN20: C 65.3; H 9.34; N 8.95; found: C, 65.2; H 9.49; N 9.15. Only a pronounced peak was obtained on gas chromatography of the salt.
IR spectrum (in KBr; hydrochloride): 3170 (mw, NH amide); 2968 and 2930 (m, CH3 and CH2); 2560 (m, NH +); 1677 (s, amide I); 1593 (w, Ph); 1528 (s, amide II); 1472 and 1433 (ms); 1230 (mw, amide III); 775 (m, 3 adjacent Ph hydrogen atoms out of plane).
Example 5
This example illustrates the preparation of 2-pyrrolidino -2 ', 6'-n-butyroxylidide.
2-Pyrrolidiio-2 ', 6'-n-butyroxylidide - A mixture of 0.0463 mole of 2-bromo-2', 6'-butyroxylidide, 0.13 g mole of pyrrolidine and 100 ml of benzene was refluxed for 21 hours Boiling heated. The solvent and excess pyrrolidine were distilled off in vacuo, leaving a partially solidifying residue which was dissolved in 125 ml of 1N hydrochloric acid. The acid solution was washed twice with 50 ml of ether each time, whereupon it was made alkaline with 7N sodium hydroxide solution and extracted three times with 50 ml of ether each time. The ether extract was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. The hydrochloride was prepared by dissolving the residue in ether and adding a sufficient amount of gaseous hydrogen chloride; Yield 0.0414 mole.
After recrystallizing twice from a mixture of 95% ethanol and ethyl acetate (1: 1), the colorless crystals melted at 238 to 240 C.
For C1H15N20Cl: C, 64.7; H 8.49; C11 11.9; found: C, 64.9; H 8.59; Cl 12.1. IR spectrum (KBr pellet, hydrochloride): 3450 (m, broad); 3175 (ms, amide NH); 2965 and 2927 (ms, CH3 and CH2); 2670, 2630, and 2600 (ms); 2475 (mw, NH +); 1680 (s, amide I); 1529 (w, Ph); 1525 (s, Anaid II); 1469 (ms); 1227 (m, amide III); 781 (ms, 3 adjacent Ph hydrogen atoms out of plane).
Example 6
This example illustrates the preparation of 2- (N-ethyl-n-butylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylidide.
2-n-Butylamino-2 ', 6-butyroxylidi - A mixture of 0.0315 moles of 2-iodo-2', 6'-butyroxylidide, 0.0945 n-butylamine and 100 ml of anhydrous benzene was refluxed for 5 hours Boiling heated. After cooling, the benzene and excess n-butylamine were distilled off in vacuo. The residue was taken up in 1N hydrochloric acid, washed three times with 25 ml of ether each time, filtered off, made alkaline with 7N sodium hydroxide solution to a pH of 9 and extracted four times with 25 ml of ether each time. The ether extract was dried over sodium sulfate, and the ether was then evaporated in vacuo, leaving a colorless oil (0.0153 mol) (this oil is sufficiently pure for the ethylation reaction described below).
A hydrochloride was prepared from the oily base by adding an ethereal hydrochloric acid solution to anhydrous ether. The product formed was difficult to crystallize from a number of solvents. After dissolving in water, crystals separated out on standing. The hydrochloride hydrate formed was recrystallized from aqueous ethyl acetate and melted at 92 to 95 ° C. Calculated for C16HCIN20 - H2O: H20 5.71; found: 5.73 (Karl Fischer). A sample was dried under high vacuum and at elevated temperature. Calculated for C16H2ClN20: (64.3; H 9.11; Cl 11.9; found: C 64.1; H 9.26; Cd 11.8.
2- (N-it thyl-n-butylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylid id - a mixture of 2-n-butylamino-2', 6'-butyroxylidid [the oily, unpurified base (0.0153 Mol), which is mentioned above] and 0.0996 mol of diethyl sulfate were heated to 90 ° C. for 5 hours. After cooling, the clear amber-colored solution was mixed with 10 ml of water, stirred for 15 minutes, and 10 ml of 4N hydrochloric acid were added The acid solution was washed with ether, the phases being allowed to separate completely. The upper ethereal layer was discarded in each case. The hydrogen ion concentration was adjusted to a pH value of 11 with 7N sodium hydroxide solution, and the base which separated out was taken up in ether (four times 30 ml each time) After drying over sodium sulfate, the ether was evaporated, leaving a residue of the crude base (0.0395 mol).
The hydrochloride was prepared by dissolving the residue in anhydrous ether and adding ethereal hydrochloric acid to the solution.
After recrystallization from absolute alcohol / ether, colorless crystals were obtained which melted at 202.5 to 204.5 "C. Calculated for Cl8H3 / CIN20: C 66.1; H 9.56; Cl 10.8; found: C 66.1 ; H 9.71; Cl 11.1.IR spectrum (in KBr, hydrochloride): 3160 (ms, amide NH); 2960 (s) and 2890 (ms) (CH3 and Cm2); 2615-2595 (m, broad); 2505 (m, NH +); 1680 (s, amide 1594 (w, Ph); 1530 (s, amide 1470 (s); 1228 (m, amide III); 781 (m, 3 adjacent Ph hydrogen atoms outside the level).
Example 7
This example describes the preparation of 2-dimethylamino-2 ', 6'-caproylxylidide.
2-bromo-2 ', 6'-caproylxylidide - A mixture of 0.125 mole 2,6-xylidine and 115 ml glacial acetic acid was cooled to 10 ° C in a 1 liter bottle and 0.136 mole 2-bromocaproyl bromide was added and mixed rapidly . A cold (50 "C) solution of 45 g of sodium acetate trihydrate in 190 ml of water was then added as quickly as possible. The mixture was shaken for 45 minutes and then filtered. The precipitate was washed carefully and washed repeatedly with water until the filtrate was free of bromide ions. The precipitate was then dried over potassium hydroxide flakes in a desiccator and recrystallized twice from a methanol-water mixture (about 15: 1); mp 167-169 "C; Yield: 67%. This material was sufficiently pure for the subsequent implementation.
The pure compound (a further recrystallization) had a melting point of m. 168.5 to 169 "C. Calculated for Cl4Hzo- BrNO: C 56.4; H 6.76; Br 26.8; found: C 56.2; H 6.40, Br 25.9.
2-Dimethylamino-2 ', 6'-caproylxylidide - A mixture of 0.119 moles of 2-bromo-2', 6'-caproylxylidide, 0.356 moles of dimethylamine and 177 ml of benzene was heated to 100 "C in a pressure vessel for 22 hours. After After cooling, the reaction mixture was filtered. The weight of the dimethylammonium bromide obtained showed that 97% of the bromine compound had been converted. The filtrate was extracted once with 50 ml and twice with 25 ml of 4N hydrochloric acid each time, and the acidic solution was brought to pH with 7N sodium hydroxide solution -Value of 11 set and extracted three times with 50 ml of ether each time.
The combined ether extracts were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The hydrochloride was prepared from the residue with ethereal hydrochloric acid. It was recrystallized twice from a mixture of absolute alcohol and ether (1: 8) and gave 0.0992 mol of colorless crystals which had a melting point of 193.5 to 194.5 "C. Calculated for C1GH2TCIN20: C 64, 3; H 9.10; N 9.37; Cl 11.9; found: C 64.2; H 9.04; N 9.52; Cl 12.0; IR spectrum (KBr pellet, hydrochloride): 3185 (m, amide NH); 2950 and 2920 (ms-m, CH3 and CH2); 2450 (ms, NH +); 1682 (s, amide 1) 1591 (w, Ph); 1530 (s, amide II); 1470 (s); 1236 (mw, amide III); 776 (m, 3 adjacent Ph hydrogen atoms out of plane).
Example 8
This example illustrates the preparation of 2-pyrrolidino -2 ', 6'-n-valeroxylidide.
2-iodo-2 ', 6'-n-valeroxylidide - A mixture of 0.137 moles of 2-bromo-2', 6'-n-valeroxylidide, 0.274 moles of potassium iodide and 375 ml of dry methanol was stirred and refluxed for 3 hours heated to boiling. After cooling, one liter of water was added to the yellow colored reaction mixture and this was stirred for 15 minutes. The precipitate was filtered off, washed repeatedly with water until the filtrate was free from halide ions, and then dried. After crystallizing from 95% ethanol, it melted at 196.5 to 197.5 ° C; Yield 0.105 mol of product which was sufficiently pure for the next reaction step. A further recrystallization raised the melting point to 197-198 "C. Calculated for C13H, 8JNO: C 47.1; H 5.48; I 38.3; found: C 47.3; H 5.36; I 38.2 .
2-pyrrolidino-2 ', 6'-n-valeroxylidide - A mixture of 0.0754 moles of 2-iodine-2', 6'-n-valeroxylidide, 0.226 moles of pyrrolidine and 65 ml of benzene was placed in a pressure vessel for 24 hours Heated to 1000C. After cooling, the benzene and excess pyrrolidine were distilled off in vacuo. The residue was stirred with 150 ml of water for 30 minutes and then filtered. The hydrogen ion concentration of the filtrate was adjusted to a pH of 11 with 7N sodium hydroxide solution with stirring, and after 30 minutes the solid base was filtered off, carefully washed and washed repeatedly with water and then dried in vacuo. The crude base (14 g) was recrystallized from aqueous ethanol until the melting point was constant.
(F. = 126-127 "C); Yield 4.9 g. A further 2.7 g were obtained from the mother liquors. Overall yield: 37%. Calculated for CH2GN20: C 74.4; H 9.55; N 10, 2; found: C 74.1; H 9.66; N 10.4.IR spectrum (KBr pellet; base): 3210 (s, iri3-amide); 2933 (s), 2915 (ms) (CH3 and CH2); 1645 (s, amide I); 1593 (w, Ph); 1529 (s, amide II); 1478 and 1465 (ms); 770 cm-l (s, 3 adjacent Ph hydrogen atoms out of plane) .
The following terms are used in the tables below:
A is 2-diethylamino-2 ', 6'-n-butyroxylidide.
B is 2- (N-ethyl-n-propylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylidide.
C is the d-isomer of the racemic compound B.
D is the l-isomer of the racemic compound B.
E is 2-diethylamino-2 ', 6'-n-valeroxylidide.
F is 2-pyrrolidino-2 ', 6'-n-butyroxylidide.
G is 2- (N-ethyl-n-butylamino) -2 ', 6'-n-butyroxylidide,
H is 2-dimethylamino-2 ', 6'-caproylxylidide.
I is 2-pyrrolidino-2 ', 6'-n-valeroxylidide.
X is the well-known compound N-n-Butylpipecolyl-2,6 -xylidid, i. Bupivacaine or Marcain.
Y is the well-known compound diethylaminoaceto-2,6-xylidide, i.e. Lidocaine or xylocaine.
Z is the known compound α- (diethylamino) -n- -butyromesidide of the formula
EMI7.1
Tables I through V contain comparative data on the duration of the action of several of these local anesthetic compounds, Table VI contains comparative data on the degree of tissue irritation of several of these local anesthetic compounds, Tables VII and VIII contain comparative data on the acute toxicity of several of these local anesthetic compounds, while Tables IX to XI contain data on clinical trials of compound B in humans.
TABLE I.
Sciatic nerve blockage in rats% conc. Duration in minutes # mean square deviation as base ABCDEFGHXYZ 0.0125 156 # 32 156 # 41 81 # 22 111 # 5 117 # 11 96 # 5 131 # 16 96 # 22 121 # 32 - 101 # 15 0.25 235 # 12 222 # 54 96 # 16 148 # 19 123 # 19 116 # 9 179 # 18 117 # 11 175 # 16 102 # 15 114 # 14 0.5 297 # 6 279 # 16 114 # 23 160 # 27 140 # 12 135 # 18 236 # 38 ** 126 # 13 212 # 34 123 # 10 118 # 15 1.0 308 # 5 313 97 # 6 191 # 57 179 # 27 178 # 18> 3 days 146 # 19 213 162 # 39 126 # 21 2.0 - - 172 # 37 287 # 86 268 # 36 180 # 43 ** - 280 # 42 ** - 185 # 23 146 # 18 All solutions contained 1: 100,000 epinephrine.
* Test method given in Truant, A.P. : Arch. Int Pharmacodyn. 115: 483-497 (1958).
** Some animals blocked> 12 hours.
TABLE II Intracutaneous pustules in guinea pigs% conc. Duration in minutes # mean square deviation as base A B X Y Z
0.125 - - 156 # 11 - -
0.25 95 # 8 154 # 15 182 # 4 78 # 9 96 # 12
0.5 110 # 4 174 # 12 252 # 5 110 # 13 101 # 12
1.0 169 # 8 232 # 11 314 # 10 117 # 6 117 # 14
2.0 - - - 121 + 12 166 # 19 All solutions contained 1: 100,000 epinephrine.
* Test method given in Bulbring, E. u. Wajda, I .: J. Pharmacol. Exp. Therap. 85: 78-84 (1945).
TABLE III
Cat epidural anesthesia *
Duration of the blocking of the Support of Weight ¯% conc. in minutes # mean square deviation base
A B X Y 0.5 - 209 # 23 136 # 30 1.0 143 # 24 308 # 21 296 # 77 ** 2.0 236 # 26 - - 88 # 10 All solutions contained 1: 100,000 epinephrine.
* Test method given in Duce, B.R., Zelechowski, K., Ca mougis, G. u. Smith, E.R .: Brit. J. Anaesth. 41: 579-587 (1969).
** Toxic effects were observed at this concentration.
TABLE IV Epidural anesthesia in guinea pigs *% conc. Duration of the blocking of the Support of Weight Base in minutes # mean square deviation
EGXY 0.25 39 # 7 46 # 8 38 # 7 10 0.5 55 # 7 101 # 21 59 # 12 14 # 2 1.0 68 # 5 ** 89 # 8 21 # 6 All solutions contained 1: 100,000 Epinephrine.
* Test method given in Tan and Snow, Am. J. Vet. Res.,
29: 487 (1968).
** Three animals died 5 minutes after injection and one animal did not recover from blockage.
TABLE V
Canine peridural anesthesia *
Duration of the blocking of the% conc. Support of Weight in Minut Base E X Y
E X Y
0.5 304 -
1.0 417
2.0 - - 137 All solutions contained 1: 100,000 epinephrine.
* Male, adult beagles are surgically dissected by inserting a cannula into a lumbar vertebra so that drug solutions (5 ml) can be injected into the epidural space. After administration of solutions of
With local anesthetics, the animals are examined at certain time intervals with regard to the duration of the motor blockage (support of weight).
TABLE VI
Irritation studies: intracutaneous pustules in rabbits *% conc. Irritation index as base ABXYZ 0.5 2.2 1.6 5.3 0 3.1 1.0 2.7 4.4 6.3 0 4.4 2, 0 8.2 7.5 9.0 2.0 10.0 The solutions did not contain epinephrine.
* Test method given in Truant, A.P .: Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 483497 (1958).
TABLE VII
Acute toxicity in female mice
LD50 and 95% Fieller statistical pair of numbers Compound (Confidence Limits): mg / kg as basis
Intraperitoneal Intravenous A 54 (46-117) 9.4 (8.2-11) B 62 (53-82) 5.8 (5.1-6.5) C - 15.9 (14.0-18, 6) D 6 (5.4-6.7) E 51 (41-58) G 37 (28-49) H - 11.3 (9.2-13.9) X 40 (20-56) 6, 4 (5.5-7.3) Y 102 (73-142) 25 (22-33) Z 93 (81-110) 9.4 (8.3-10.6) The solutions did not contain epinephrine.
TABLE VIII
Acute subcutaneous toxicity in male and female rats
LD50 and 95% Fieller statistical number pair Gender (Confidence Limits): mg / kg as basis
A B X male - 136 (102-172) 71 (53-90) female 94 (73-120) 124 (98-160) 74 (58-98) The solutions contained 1,200,000 epinephrine.
TABLE IX
Epidural anesthesia in humans. Connection B.
Epinephrine 1: 200,000. Beginning and duration in minutes + mean square deviation conc 4.6 # 1.1 17.1 # 3.8 10.5 # 2.5 17.4 # 2.3 189.7 # 51.0 147.8 # 31.6 10-16 0.5 30 150 4.7 # 0.8 15.8 + 4.1 10.8 # 5.4 18.7 + 4.6 242.1 + 43.2 165.0 a 31.5 4-7 0.75 20 150 4.4 # 0.9 16.3 + 2.0 10.3 t 1.8 17.6 t 2.1 256.4 + 52.2 <RTI
ID = 9.19> 181.6 # 39.2 7-8 0.75 30 225 4.7 + 0.8 15.8 # 3.4 9.8 # 2.1 14.5 # 2.7 243.5 # 28.1 195.5 + 31.3 11-12 1.0 20 200 4.4 + 1.1 18.4 # 3.3 9.9 # 2.6 17.5 c 3.2 285.7 # 53.0 220.3 # 57.8 16-21 1.0 30 300 4.0 # 0.6 16.7 # 3.1 9.8 # 2.1 17.0 # 5.1 319.4 # 62.8 261.3 # 66.3 20-23 * Number of patients: the variation results from incompleteness of the data.
TABLE X Inracostal obstruction in humans. Connection B.
Epinephrine 1: 200. Start and duration in minutes + mean square deviation.
Conc. Volume Dose Sensory onset Complete recovery Number of (sensory) (%) (ml) (mg) initially complete initially complete Patients 0.25 60 150 3.4 -1- 0.7 6.8 # 5.0 348, 0 + 77.7 723.0 # 113 10 0.5 30 150 3.6 # 1.4 14.3 + 12.0 366.8 + 87.0 590.5 + 115.5 11 0.5 60 300 3.4 # 0.8 5.7 ¯ 1.3 432.0 161 790.5 -t- 106 10
TABLE XI
Brachial Plexus Block in Humans. Connection B.
Epinephrine 1: 200,000. Start and duration in minutes + mean square deviation
Volu Conc. Men Dose Sensory onset Motor onset Complete recovery Number of (%) (ml) (mg) initially complete initially complete sensory motor patients 0.5 20 100 3.7 + 1.4 9.1 # 3.1 3, 1 + 1.7 10.3 + 4.2 606.7 + 135 571.7 + 173 6-8 0.5 30 150 3.2 # 2.1 7.2 + 2.4 2.9 ¯ 0, 6 8.6 # 2.1 516.0 4 155 475.7 # 140 7-10
The irritation indices given in Table VI were determined in the following manner:
:
Pustules were created on the shaved backs of albino rabbits by injecting aqueous solutions of the agents intracutaneously. After 24 hours, each pustule was examined for the following characteristics: the presence and degree of erythema, the presence and degree of edema, and the presence or absence of microtic tissue in the pustule. The assessment is made on an arbitrary scale and a mean irritation index is calculated for all pustules for a given concentration.
The test procedure used for the acute toxicity study reported in Tables VII and VIII was as follows:
Adult male or female animals are used. The animals are divided into groups of ten and treated with drug solution or vehicle. After treatment, the animals are observed for several hours at intervals to determine overt effects and fatal outcomes. Survivors are grouped according to the dose level and examined once daily for the duration of the study to determine if any subsequent deaths occur. The LD50 values and 95% Fieller's statistical pair of numbers (confidence limits) (or 95% approximation limits) are calculated using the Minimum Logit Chi Square Method by Berkson, J. Am.
Stat. Assoc. 48: 565 (1953).
Surgical procedures on patients administered Compound B were performed either epidurally (Table IX), intracostal (Table X), or in the brachial plexus area (Table XI). Particularly noteworthy were the surprisingly short times to the onset of the effect, the satisfactory depth and length of the anesthesia and the complete absence of systemic as well as local side effects. An unexpected beneficial effect of muscle correlation which facilitated surgical interventions was observed, e.g. in abdominal surgery.
The comparative data given in Tables I to VIII demonstrate that the racemic compounds obtainable according to the invention are generally remarkably longer-acting local anesthetics, especially at concentrations of one or 2% than the similar homologous compounds Y and Z, and that they have a satisfactorily low level of tissue irritation and have a satisfactorily low good toxicity.
PATENT CLAIM I
Process for the production of locally anesthetically effective 2-alkyl-2- (N-substituted) amino-2 ', 6'-acetoxylidides of the formula 1
EMI10.1
where R1 is the ethyl, propyl or butyl group, R2 and R3 individually denote the methyl, ethyl, propyl or butyl group or together denote the tetramethylene group, the total sum of the carbon atoms in R1, R2 and R3 being at least 6, in optical active or in racemic form, as well as the pharmaceutically acceptable salts of this compound
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