CH575900A5 - Alpha-alkyl-alpha(1-cycloalkenyl)-phenoxy acetic acid derivs - hypoli - intermediates - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Alkyl-d-p-phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, und der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesät tigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Ester und Amide und Salze.



   Der Alkylrest in a-Stellung der neuen Verbindungen ist in erster Linie ein gerader Rest, er kann aber auch   verzweigt    sein. Beispielsweise seien n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Nonyl-, n-Undecyl- und n-Dodecylreste, vor allem aber n-Octyl- und n-Decylreste genannt, ferner 2-n-Heptyl-, 2-n-Octyl-, 2-n-Nonyl- und 2-n-Decylreste.



   Der in 1-Stellung und nur einfach ungesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest kann mehrere Ringe, insbesondere zwei Ringe, enthalten, ist aber in erster Linie ein monocyclischer Rest. Bicyclische Reste enthalten vorzugsweise Ringe mit 5-7 Ringgliedern, die 1-4, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispielsweise seien gegebenenfalls niederalkylierte   1 ,2-Dehydrodekalinyl-(1)-    und -(2)-reste,   2-Bicyclo[2,2,2]-octen-(2)-reste,    2-Bornenylreste und 2-Norbornenylreste genannt.



   Mit  nieder  werden hierbei ebenso wie im folgenden solche Alkylreste und von diesen Resten abgeleitete Gruppen bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.



   Monocyclische Reste, d. h. 1-Cycloalkenylreste, sind in erster Linie Reste mit 4-12 und vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclobutenyl-, 1-Cyclodecenyl-, 1-Cyclododecenyl oder insbesondere gegebenenfalls niederalkylierte 1-Cyclopentenyl-,   1-Cyclohexenyl-,      1 -Cycloheptenyl-    oder   1-Cyclooctenyl-    reste.



   Der Phenoxyrest kann den in 1-Stellung ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in ortho-Stellung tragen, trägt ihn jedoch vorzugsweise in meta- und ganz besonders para-Stellung. Der Phenylring kann einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweisen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen wie z. B.



  Diniederalkylaminogruppen und Acylaminogruppen, in denen die Acylreste beispielsweise niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, oder Benzoylgruppen sind.



   Die Ester der neuen Phenoxysäuren sind vor allem solche mit Hydroxylverbindungen der Formel   RoOH,    worin   Ro    ein aromatischer Rest oder vor allem ein Rest aliphatischen Charakters ist, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise im aliphatischen Teil durch Amino- und/oder Hydroxylgruppen und in einem gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Ring durch niedere Alkylreste, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, insbesondere die erwähnten niederen Alkylgruppen enthaltendepiedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die angegebenen, und/oder Trifluormethylgruppen.



   Aromatische Reste   Ro    sind vor allem Phenylreste, die z. B. wie vorstehend angegeben substituiert sein können.



   Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituierten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Solche Reste sind vor allem aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Reste, wie z. B.



  Alkylreste, insbesondere niedere Reste dieser Art, z. B. die genannten, Alkenylreste, vorzugsweise niedere Alkenylreste, z. B. Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkylreste, z. B. den angegebenen Cycloalkenylresten entsprechende Cycloalkylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenyl-niederalkylreste, die die   envähnten    niederen Alkylreste enthalten.



   Durch Hydroxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind in erster Linie Hydroxyalkylreste, insbesondere y- und vor allem   ss -Hydroxyniederalkylreste,    z. B.   ss -Hydroxyäthyl-,    y-Hydroxypropyl-   oder ss,y-Dihydroxypropylreste.    In Di- oder Polyhydroxyalkylresten können die Hydroxygruppen auch durch Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie Aceton oder Formaldehyd, zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sein.



   Die die   Kohlenwasserstoffreste    aliphatischen Charakters gegebenenfalls substituierenden Aminogruppen können unsubstituiert sein, sind aber vorzugsweise mono- und vor allem disubstituiert. Als Substituenten sind z. B. cycloaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie die genannten, wobei aromatische Ringe wie oben bezüglich des Restes   Ro    angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber aliphatische, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste, wie niedere Alkylreste oder niedere, gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene Alkylenreste.



  Die genannten Aminogruppen substituieren in erster Linie niedere Alkylgruppen.



   Die Hydroxylverbindung der Formel   RoOH    ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol oder ein Butanol, ein Cycloalkanol, wie ein Cyclohexanol, z. B. 3,3,5-Trimethylcyclohexanol, ein Phenylniederalkanol, z. B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol, ein niederes Alkandiol oder -triol, wie Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Aminoniederalkanol, z. B. ein Diniederalkylaminoniederalkanol,   wie ss -Dimethylaminoäthanol,    oder ein durch eine Niederalkylenaminogruppe oder durch eine Oxa-, Aza- oder Thianiederalkylenaminogruppe substituiertes niederes Alkanol, wie ein gegebenenfalls am Ring alkyliertes Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Niederalkylpiperazino-niederalkanol, z. B.   ss-(N' -Methyl-    piperazino)-äthanol.



   In den Amiden kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder z. B.



  durch Hydroxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. In Verbindungen mit zweiwertigen Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters wird das Wort  nieder  für solche Reste gebraucht, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste erwähnt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatome unterbrochen und/oder z. B. durch Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, wie z. B. die genannten, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. 

  B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Monooder Dialkylaminoalkylreste, wie z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaminoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenaminoalkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die  oben bzw.

   nachfolgend genannten Reste in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste mit 4-8 Kohlenstoffatomen und 5-7 Kettengliedern, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder   3-Thiapentylen-(l ,5),    3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen (1,6), 3-Aza-hexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen (2,6), oder substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl-, oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), oder Phenyloder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können. Das Amidstickstoffatom kann aber auch durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert sein.



   Die Aminogruppe der Amide ist demnach insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methylpiperazinogruppe oder die N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N'-Phenylpiperazinogruppe. Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch   C13-Alkylreste    substituiert ist.



   Die Erfindung betrifft demnach beispielsweise Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin   X0    eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R1 einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 7-12 Kohlenstoffatomen, R einen in ortho-, vorzugsweise jedoch in meta- und ganz besonders in para Stellung stehenden, in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, die Reste Rx, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten und n für 0, 1, 2 oder 3 steht.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Serumlipid-senkende Wirkung, wie sich an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2-20 mg/kg p. o. zeigt.



  Die neuen Verbindungen können daher als hypolipidämische Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.



   Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R einen in meta- oder vor allem para Stellung stehenden, gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest und Rx niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und   X0    eine freie Carboxylgruppe, eine mit niederen, gegebenenfalls durch'eine Niederalkylamino-, oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe substituierten Alkanolen, oder mit Phenylniederalkanolen veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxy-niederalkylaminogruppe,

   eine Monooder Di-niederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist, und insbesondere diejenigen der genannten Verbindungen, in denen der Rest R1 5-12 und vor allem 7-12 Kohlenstoffatome enthält und eine nichtverzweigte Kette besitzt.



   Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.2     
 worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, R' einen gegebenenfalls niederalkylierten   1-Cycloalkenylrest    mit 4-10, vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Halogen, vor allem Chlor, oder Trifluormethyl und R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12 und in erster Linie 7-12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für eine niedere Alkoxygruppe, in erster Linie Methoxy oder Äthoxy, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe, wie Benzoxy oder Phenäthoxy oder vor allem die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine freie Aminogruppe, eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.



   Erwähnenswert sind in erster Linie Verbindungen der Formel
EMI2.3     
 worin R" den 1-Cyclopentenyl- oder den 1-Cyclononenylrest, vor allem aber den I-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl- oder ganz besonders den 1-Cyclooctenylrest bedeutet, Rz für Methyl oder Chlor, n für 1 oder vor allem 0 steht, R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12, z. B. 7-12 und vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatomen, wie den n-Hexyloder vor allem n-Octyl- oder n-Decylrest bedeutet und R4 für Methoxy oder Äthoxy oder insbesondere die freie Hydroxylgruppe steht, wie die a[p-(1-Cyclooctenyl)phenoxy]-n-decansäure, die   a-[p-(l -Cyclooctenyl)-    phenoxy]-n-dodecansäure, die   a-[p-(1-Cyclooctenyl)-    phenoxy]-n-octansäure und die   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-    phenoxy]-n-octansäure der Formel
EMI2.4     
 die z.

  B. an der normalgefütterten männlichen Ratte bei wiederholter Gabe von 2 mg/kg eine deutliche Serumlipidsenkende Wirkung zeigt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine in a-Stellung nicht weiter substituierte a-Phenoxyessigsäure, in der der Phenylrest durch einen in 1-Stellung und  nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, oder einen Ester oder ein Amid davon in a-Stellung   C > 12-alkyliert.   



   Die Alkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B.



  durch Bildung des a-Metallsalzes und anschliessende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines   C1j-Al-    kanols. Das a-Metallsalz kann in üblicher Weise gebildet werden, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und wird vorzugsweise ohne Isolierung mit dem reaktionsfähigen Ester zur Reaktion gebracht. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, wie Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.



   Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn er   wünscht,    kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.



   Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.



   Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.



   In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen am Phenylring enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.



   In erhaltenen Verbindungen, die am Phenylring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren.



  Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B.



  basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z. B. den oben erwähnten.



  Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z. B.



  wie oben für die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe angegeben.



   In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente Hydroxylgruppen enthält, die durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen gebunden sind, kann man die Ketal- oder Acetalgruppierungen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere in Gegenwart von Säuren, z. B. einer der oben genannten, oder Essigsäure.



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen.



  So erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen eine freie Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalioder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-, oder Aluminiumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B.



  durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

 

   Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der   Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



   Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner in die optischen Antipoden zerlegen, indem man die racemische Verbindung mit einer mit ihr Salze bildenden, optisch aktiven Säure umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren trennt. Aus den Diastereomeren können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze vorliegt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Si können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu 3,35 ml Diisopropylamin in 17 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei   -5"          unter Kühlen langsam 8,3 ml einer 2,9n Butyllithiumlösung (in Hexan) und anschliessend 2,3 g   p-[(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-    essigsäure in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Weiterrühren bei   0     gibt man unter Kühlen bei 0 bis   -5"    4,5 ml Hexamethylphosphortriamid zu und rührt während 10 Minuten bei   3 .    Zu dieser Lösung gibt man in einem Guss 6 g Pentyljodid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter. Dann verteilt man zwischen 3mal 100 ml Äther und Wasser. Die wässrigen Phasen werden mit 3mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

  Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Petroläther kristallisiert die   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-heptansäure    vom F. 78 bis   80".   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 1,46 g Natrium in 70 ml absolutem Äthanol gibt man unter Rühren und Wasserausschluss 10,0 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenol, anschliessend tropfenweise 9,6 g Bromessigester und hält während 16 Stunden bei   50".    Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand bei   0      zwischen Äther und 2n Natronlauge. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Der im Rückstand enthaltene rohe   p-( 1 -Cyclohexenyl)-    phenoxy-essigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet.



   12,1 g roher   p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure-    äthylester in 150 ml Äthanol werden mit 100 ml 2n Natronlauge versetzt und bei   60     während 11/2 Stunden gerührt.



  Dann wird im Vakuum auf 100 ml eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Äther, stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Äther-Methylenchlorid die   p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy-essigsäure    der Formel
EMI4.1     
 vom F.   156-159".   

 

   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man auch folgende Verbindungen herstellen:    a-[p-( 1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure, a - [p- (1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-tridecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure,    a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthyl ester, a-[p-(1   -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäure,       a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-nonansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäure,    a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-undecansäureäthylester, a   --(1    -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tridecansäure,   a -[p-(1    -Cyclooctenyl)-phenoxy] -n-tridecansäureäthylester,     a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäure,

   a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-tetradecansäureäthylester, a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylester,    a-[p-(1   -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester,      a-[p-(1 Cydohexenyl)-phenoxy]-n-octansäure    Smp.   70-1",       a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäureäthylester,      a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-heptansäure,    Smp.

   57 bis   60 ,      a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäureäthylester,      a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-octansäure,    Smp.   55-7 ,      a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäureäthylester,      a-[p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n-decansäure,    Kp0,05 =    216-9 ,      a-[p-( 1    -Cyclooctenyl) -phenoxy] -n-dodecansäureäthylester,

   a-[p-(1   -Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure,   
Smp.   45-8 ,      a-[p-(l 1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-nonansäureäthylester,      a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-nonansäure,    Smp.   6130,    a-[p-(1   -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäureäthylester,    a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-dodecansäure,
Smp.   70-2",      a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-undecansäureäthylester, a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-undecansäure,   
Smp.   70-3",       a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-decansäureäthylester,      a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxyj-n-decansäure,    Smp.   75-8 ,    a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-heptansäure-N-iso propylamid, 

   Smp.   86-8 ,    a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenoxy]-n-decansäure-amid,
Kp0,06 =   215-24".    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von a-Alkyl-d-p-Phenoxyessigsäuren, in denen die a-Stellung durch einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen weiter substituiert und der Phenylrest zumindest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und deren Estern, Amiden und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in a-Stellung nicht weiter substituierte a-Phenoxyessigsäure, in der der Phenylrest zumindest durch einen in 1-Stellung und nur einfach ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, oder einen Ester oder ein Amid davon in a-Stellung Cs¯l2-alkyliert und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihr Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Bildung eines a-Metallsalzes und anschliessende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines C12-Alkanols alkyliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente, gegebenenfalls in Form ihrer Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden und/ oder in Form ihrer Salze einsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie oder veresterte Carboxylgruppen in Carbamylgruppen überführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 herstellt, in denen R einen in meta- oder para-Stellung stehenden, gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest, Rx niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, R1 einen Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und nichtverzweigter Kette bedeutet, n für 0, 1, 2 oder 3 steht und X0 eine freie Carboxylgruppe, eine mit einem niederen, gegebenenfalls durch eine Niederalkylamino- oder gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-,

   N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxy-niederalkyl)-piperazinogruppe substituierten Alkanol oder mit einem Phenylniederalkanol veresterte Carboxylgruppe oder eine amidierte Carboxylgruppe bedeutet, in der die Aminogruppe unsubstituiert oder eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppe oder aber eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' (Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkylaminogruppe ist.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 herstellt, worin R' einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cycloalkenylrest mit 4-10 Ringgliedern, Ry niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, n für 0, 1, 2 oder 3 steht, R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs für eine niedere Alkoxygruppe, eine unsubstituierte Phenylniederalkoxygruppe oder die freie Hydroxylgruppe steht und auch eine primäre Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine unsubstituierte Phenylniederalkylaminogruppe bedeuten kann.

   8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 herstellt, worin R" den 1-Cyclopentenyl-, den 1-Cyclohexenyl-, den 1-Cycloheptenyl-, den 1-Cyclooctenylrest oder den 1-Cyclononenylrest bedeutet, Rz für Methyl oder Chlor und m für 0 oder 1 stehen, R2 einen geraden Alkylrest mit 5-12 Kohlenstoffatomen und R4 Methoxy, Äthoxy oder die freie Hydroxygruppe bedeuten.

   9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenoxy-n-octansäure herstellt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die a -[p- (1 -Cyclohexenyl) -phenoxyj-n-heptansäure herstellt.

   11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenoxy]-n-decansäure herstellt.

   12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die a- [p-(1 -Cyclooctenyl)-phenoxyj-n- do decansäure herstellt.

   13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

   14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.