Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Halogen-4-aminosalicylsäurederivaten durch Umsetzung von 4-Aminosalicylsäurederivaten mit N-Halogensäureamiden oder N-Halogensäureimiden zur Halogenierung des Benzolringes.
N-Halogensäureamide oder N-Halogensäureimide sind an sich bekannt. Es war bisher jedoch nicht bekannt, dass dann, wenn das erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aminosalicylsäurederivat am Kern halogeniert wird, die Substitution eines Halogenatoms selektiv in der 5-Stellung seines Benzolringes erfolgt. Die Umsetzung stellt daher eine neue Umsetzung dar
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
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in der A eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid umsetzt.
Die Halogenierung des oben definierten Ausgangsmaterials war bisher nicht bekannt. Das Produkt, das 3-Halogen- 4-aminosalicylsäurederivat, kann in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden, ohne dass irgendeine Nebenreaktion auftritt, indem man die erfindungsgemässe Umsetzung durchführt unter Verwendung des N-Halogensäureamids oder des N-Halogensäureimids. Sowohl die Durchführung als auch die Handhabung sind sehr leicht.
In der durch die allgemeine Formel I dargestellten substituierten Benzoesäure bedeutet die Gruppe A vorzugsweise eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder eine Niederalkenylgruppe, z. B. eine Allyl-, Isopropenyloder Butenylgruppe. Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel I sind die 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure, die 2 Äthoxy-4-aminobenzoesäure und die 2-Allyloxy-4-aminobenzoesäure. Dabei handelt es sich um bekannte Substanzen.
Das bei der Kernhalogenierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Reagens ist ein N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid. Das Reagens kann ein N-Halogencarbonsäureamid der allgemeinen Formel
R9-CONHX III in der X ein Halogenatom und Rg eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -R,o-CONHX bedeuten, worin Rto eine Alkylengruppe ist, oder ein N-Halogencarbonsäureimid der allgemeinen Formel IIIa
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sein, in der R11 eine Alkylengruppe, eine Alkenylen- oder Phenylengruppe ist, wobei die beiden Carbonylgruppen an die benachbarten Kohlenstoffatome gebunden sind.
Beispiele für solche Reagenzien sind N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorpropionamid, N,N'-Dichlorsuccinamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlormaleimid und N-Chlor phthalimid. Diese Reagenzien haben den Vorteil, dass sie die Halogenierung des Benzolringes bewirken, ohne dass irgendeine Nebenreaktion mit der freien Aminogruppe des Aus gangsmaterials auftritt. Die in der Umsetzung zu verwendenden Lösungsmittel sind nicht irgendwie beschränkt, und es können beispielsweise Benzol, Chloroform, Aceton, Dioxan, Pyridinessigsäure, Methanol und Äthanol verwendet werden.
Die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls nicht besonders beschränkt. Die Reaktionstemperatur kann 0" C bis zur Rück flusstemperatur des Lösungsmittels betragen.
Es ist bekannt, dass die Verbindung der Formel VIA
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ein Arzneimittel mit schmerzstillender, antikonvulsiver, beruhigender, anästhetischer und antimetischer Wirkung ist.
Es sind bereits Verfahren zur Synthese der oben genannten Verbindung aus Aminosalicylsäure vorgeschlagen worden.
Diese bekannten Verfahren bestehen darin, dass ein Halogenatom in den Benzolring der Aminosalicylsäure eingeführt wird, während die Amino- und/oder die Carbonsäuregruppe geschützt werden.
Erfindungsgemäss ermöglicht jedoch die Auswahl des Halogensäureamids oder Halogensäureimids als Kernhalogenierungsmittel die direkte Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure, die ein Halogenatom in der 5-Stellung des Benzolringes enthält, aus einer substituierten Benzoesäure, in der sowohl die Aminogruppe als auch die Carbonsäuregruppe in freier Form vorliegen, wie in dem oben beschriebenen Ausgangsmaterial der Formel I. Daher kann die oben angegebene Verbindung VIA in weniger Stufen hergestellt werden als bei den üblichen Verfahren.
Die so erhaltene Verbindung der Formel I wird zunächst zur Herstellung einer substituierten Benzoylimino-Verbindung der Formel IV
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worin R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist, wobei mindestens zwei dieser Gruppen CH-Gruppen sind, und A und X die obige Bedeutung haben, verwendet. Diese Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel V
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worin G ein Schwefel- oder Kohlenstoffatom und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, wobei G ein Kohlenstoffatom ist, falls Z ein Schwefelatom ist, und R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt.
Beispiele für verwendbare Verbindungen der Formel IV sind N,N' -Carbonyldipyrrol, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N' Carbonyldi-1,2,4-triazol, N,N' -Thionyldiimidazol und N,N' Thiocarbonyldiimidazol.
Das Reaktionsprodukt kann abgetrennt werden, und es kann in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Acetats, gewonnen werden.
Die Bedeutung der so erhaltenen Verbindung der Formel IV besteht darin, dass man durch Umsetzung der Verbindung IV mit einem Diamin zum wichtigen Wirkstoff oben genannter Formel VIA gelangt. Diese Umsetzung liefert sehr gute Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeute und der Leichtigkeit der Durchführbarkeit des Verfahrens.
Beispiel 1
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde drei Stunden lang zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 0,96 g schwach gelber, nadelförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202 C. Das folgende kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt, dass es sich bei dem Produkt um 5-Chlor4-amino-2-methoxybenzoesäure handelte.
NMR-Spektrum (aufgenommen in einer (CD3)2SO-Lösung) 8 3,73 ppm (3H, Singulett), 6,43 (1H, Singulett), 7,58 (1H, Singulett).
Beispiel 2
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit 10 ml Methanol und 0,34 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die ausgefallenen nadelförmigen Kristalle (0,83 g) wurden durch Filtrieren gewonnen, und es wurde festgestellt, dass es sich dabei um die gleiche Verbindung wie in Beispiel 1 handelte.
Beispiel 3
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,34 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,84 ml Triäthylamin zugegeben, und unter Rühren wurden 0,80 ml Isobutylchlorformiat zugetropft. Die erhaltene weisse trübe Suspension wurde 30 Minuten lang und dann unter Zugabe von 0,96 ml N,N-Diäthyläthylendiamin über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und es wurde Wasser zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 0,89 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146"C.
NMR-Spektrum (gemessen in einer CDCl,-Lösung) d 1,03 (6H, Triplett J = 7,0 Hz), 2,57 (4H, Quartett J = 7,0 Hz), 2,60 (2H, Triplett J = 6,0 Hz), 3,48 (2H, Quartett J = 6,0 Hz), 3,85 (3H, Singulett), 6,29 (1H, Singulett), 8,08 (1H, Singulett).
Beispiel 4
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden 1,46 g Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und nach der Zugabe von 1,35 ml N-Diäthyläthylendiamin wurde sie über Nacht stehengelassen.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde Wasser zugegeben und die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation der Kristalle aus Äthanol erhielt man 1,13 g N-(Diäthylamino äthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 146,5" C.
Beispiel 5
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit 10 ml Dioxan und 1,1 g N-Bromsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, und es wurde Wasser zugegeben und anschliessend gut geschüttelt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation des getrockneten Produkts aus Methanol erhielt man 0,32 g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190 C.
NMR-Spektrum (gemessen in einer (CD3)2SO-Lösung) < 3 3,74 (3H, Singulett), 6,45 (1H, Singulett), 7,73 (1H, Singulett).
Beispiel 6
1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde in 10 ml Methanol suspendiert, und es wurden 1,0 g N-Bromacetamid zugegeben. Die Umsetzung trat ein unter Schäumen, und es wurde eine vollständige Lösung gebildet. Nach dem Stehenlassen der Lösung fielen Kristalle aus. Nach einstündigem Stehenlassen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, und man erhielt 0,891 mg 5-Brom-4-za-ino-2-methoxybenzoe- säure. Das Filtrat wurde eingeengt und stehengelassen und lieferte weitere 137 mg des Produkts. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 189 bis 1900 C. Das Produkt hatte die gleichen physikalischen Konstanten wie das in Beispiel 5 erhaltene Produkt.
Beispiel 7
1,48 g von 5-Brom-4-amino2-methoxybenzoesäure wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, und es wurden 0,84 ml Triäthylamin und 0,79 ml Isobutylchlorformiat zugegeben.
Innerhalb von 10 Minuten wurde 1,0 ml N,N-Diäthyläthylendiamin zu der weissen, trüben Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, und es wurde Wasser zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 1,51 gN-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149 C.
NMR-Spektrum (gemessen in einer CDCl3-Lösung) < 31,03 (6H, Triplett, J = 7,0 Hz), 2,56 (4H, Quartett, J = 7,0 Hz), 2,60 (2H, Triplett, J = 6,0 Hz), 3,47 (2H, Quartett, J = 6,0 Hz), 3,83 (3H, Singulett), 6,27 (1H, Singulett), 8,20 (1H, Singulett).
The invention relates to a process for the preparation of 5-halo-4-aminosalicylic acid derivatives by reacting 4-aminosalicylic acid derivatives with N-halo acid amides or N-halo acid imides to halogenate the benzene ring.
N-halo acid amides or N-halo acid imides are known per se. However, it was not previously known that when the 4-aminosalicylic acid derivative used as starting material according to the invention is halogenated on the nucleus, a halogen atom is substituted selectively in the 5-position of its benzene ring. The implementation therefore represents a new implementation
The invention now relates to a process for the preparation of a compound of the general formula I.
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in which A is an alkyl or alkenyl group and X is a halogen atom, which is characterized in that one is a compound of the general formula
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in which A has the meaning given above, is reacted with an N-halo acid amide or N-halo acid imide.
The halogenation of the starting material defined above was not previously known. The product, 3-halo-4-aminosalicylic acid derivative, can be obtained in high yield and high purity without any side reaction occurring by carrying out the reaction of the present invention using the N-halo acid amide or the N-halo acid imide. Both the implementation and the handling are very easy.
In the substituted benzoic acid represented by the general formula I, the group A preferably denotes an alkyl group having at most 4 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl or butyl group, or a lower alkenyl group, e.g. B. an allyl, isopropenyl or butenyl group. Examples of starting materials of the formula I are 2-methoxy-4-aminobenzoic acid, 2-ethoxy-4-aminobenzoic acid and 2-allyloxy-4-aminobenzoic acid. These are known substances.
The reagent used in the nuclear halogenation according to the process of the invention is an N-halo acid amide or N-halo acid imide. The reagent can be an N-halocarboxamide of the general formula
R9-CONHX III in which X is a halogen atom and Rg is an alkyl group or a group of the formula -R, o-CONHX, in which Rto is an alkylene group, or an N-halocarboximide of the general formula IIIa
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in which R11 is an alkylene group, an alkenylene group or a phenylene group, the two carbonyl groups being bonded to the adjacent carbon atoms.
Examples of such reagents are N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, N-chloropropionamide, N, N'-dichlorosuccinamide, N-chlorosuccinimide, N-chloromaleimide and N-chlorophthalimide. These reagents have the advantage that they cause the halogenation of the benzene ring without any side reaction with the free amino group of the starting material occurring. The solvents to be used in the reaction are not limited in any way, and, for example, benzene, chloroform, acetone, dioxane, pyridine acetic acid, methanol and ethanol can be used.
The reaction conditions are not particularly limited either. The reaction temperature can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
It is known that the compound of the formula VIA
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is a medicine with analgesic, anticonvulsant, sedative, anesthetic and antimetic effects.
Methods for synthesizing the above compound from aminosalicylic acid have been proposed.
These known methods consist in introducing a halogen atom into the benzene ring of the aminosalicylic acid while protecting the amino and / or the carboxylic acid group.
According to the invention, however, the selection of the halo acid amide or halo acid imide as the nucleus halogenating agent enables the direct production of a halogen-substituted benzoic acid which contains a halogen atom in the 5-position of the benzene ring from a substituted benzoic acid in which both the amino group and the carboxylic acid group are present in free form, such as in the above-described starting material of the formula I. Therefore, the compound VIA given above can be prepared in fewer steps than in the usual processes.
The compound of formula I thus obtained is first used to prepare a substituted benzoylimino compound of formula IV
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wherein R5, R6, R7 and R8 are each a nitrogen atom or a CH group, at least two of these groups being CH groups, and A and X are as defined above. This preparation is characterized in that a compound of the formula I with a compound of the formula V
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wherein G is a sulfur or carbon atom and Z is an oxygen or sulfur atom, where G is a carbon atom if Z is a sulfur atom and R5, R6, R7 and R8 have the above meaning.
Examples of compounds of the formula IV which can be used are N, N'-carbonyldipyrrole, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-carbonyldi-1,2,4-triazole, N, N'-thionyldiimidazole and N, N'-thiocarbonyldiimidazole.
The reaction product can be separated off and it can be obtained in the form of the free base or in the form of an acid addition salt, for example in the form of the hydrochloride, hydrobromide, sulfate or acetate.
The significance of the compound of the formula IV thus obtained is that reaction of the compound IV with a diamine leads to the important active ingredient of the above-mentioned formula VIA. This reaction gives very good results in terms of yield and ease of implementation of the process.
example 1
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was refluxed for three hours together with 10 ml of dioxane and 0.84 g of N-chlorosuccinimide. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from methanol to yield 0.96 g of pale yellow, needle-shaped crystals with a melting point of 198 to 202 C. The following nuclear magnetic resonance spectrum shows that the product is 5- Chlor4-amino-2-methoxybenzoic acid acted.
NMR spectrum (recorded in a (CD3) 2 SO solution) 8 3.73 ppm (3H, singlet), 6.43 (1H, singlet), 7.58 (1H, singlet).
Example 2
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was refluxed for three hours together with 10 ml of methanol and 0.34 g of N-chlorosuccinimide. Precipitated needle-like crystals (0.83 g) were collected by filtration, and it was found that the compound was the same as in Example 1.
Example 3
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was refluxed for three hours together with 10 ml of dioxane and 0.34 g of N-chlorosuccinimide. After cooling, 0.84 ml of triethylamine were added, and 0.80 ml of isobutyl chloroformate were added dropwise with stirring. The white cloudy suspension obtained was left to stand for 30 minutes and then with the addition of 0.96 ml of N, N-diethylethylenediamine overnight. The solvent was removed by distillation and water was added. The crystals were collected by filtration, washed with water and then dried. After recrystallization of the residue from ethanol, 0.89 g of N- (diethylaminoethyl) -2methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide with a melting point of 145 to 146 ° C. was obtained.
NMR spectrum (measured in a CDCl, solution) d 1.03 (6H, triplet J = 7.0 Hz), 2.57 (4H, quartet J = 7.0 Hz), 2.60 (2H, triplet J = 6.0 Hz), 3.48 (2H, quartet J = 6.0 Hz), 3.85 (3H, singlet), 6.29 (1H, singlet), 8.08 (1H, singlet).
Example 4
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was refluxed for three hours together with 10 ml of dioxane and 0.84 g of N-chlorosuccinimide. The solvent was removed by distillation and the residue was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and 1.46 g of carbonyldiimidazole was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 10 minutes, and after adding 1.35 ml of N-diethylethylenediamine, it was allowed to stand overnight.
The solvent was removed by distillation under reduced pressure. Water was added and the crystals were collected by filtration, then washed with water and dried. After recrystallization of the crystals from ethanol, 1.13 g of N- (diethylamino ethyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide with a melting point of 146 to 146.5 "C.
Example 5
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was refluxed for three hours together with 10 ml of dioxane and 1.1 g of N-bromosuccinimide. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and water was added and then shaken well. The precipitate was separated by filtration, washed with water and dried. After recrystallization of the dried product from methanol, 0.32 g of 5-bromo-4-amino-2-methoxybenzoic acid with a melting point of 188 to 190 ° C. was obtained.
NMR spectrum (measured in a (CD3) 2 SO solution) <3.74 (3H, singlet), 6.45 (1H, singlet), 7.73 (1H, singlet).
Example 6
1.0 g of 4-amino-2-methoxybenzoic acid was suspended in 10 ml of methanol and 1.0 g of N-bromoacetamide was added. The reaction occurred with foaming and a complete solution was formed. After the solution was left to stand, crystals precipitated. After standing for one hour, the crystals were separated off by filtration, and 0.891 mg of 5-bromo-4-za-ino-2-methoxybenzoic acid were obtained. The filtrate was concentrated and allowed to stand, yielding a further 137 mg of the product. This product had a melting point of 189 to 1900 C. The product had the same physical constants as the product obtained in Example 5.
Example 7
1.48 g of 5-bromo-4-amino2-methoxybenzoic acid were dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and 0.84 ml of triethylamine and 0.79 ml of isobutyl chloroformate were added.
1.0 ml of N, N-diethylethylenediamine was added to the white, cloudy solution over the course of 10 minutes, and the mixture was left to stand at room temperature overnight. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and water was added. The crystals obtained were separated off by filtration, washed thoroughly with water and dried, and 1.51 g of N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino-5-bromobenzamide with a melting point of 147 to 149 ° C. were obtained.
NMR spectrum (measured in a CDCl3 solution) <31.03 (6H, triplet, J = 7.0 Hz), 2.56 (4H, quartet, J = 7.0 Hz), 2.60 (2H, Triplet, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H, quartet, J = 6.0 Hz), 3.83 (3H, singlet), 6.27 (1H, singlet), 8.20 (1H, Singlet).