CH562822A5

CH562822A5 - S-Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines prepn. - by reacting 2-substd. 3H-1,4-benzodiazepines with acid hydrazides

Info

Publication number: CH562822A5
Application number: CH367772A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1972-03-13
Publication date: 1975-06-13
Also published as: CH546249A; ES401518A1

Abstract

Triazolobenzodiazepines of formula (I): (where R1 is 1-3C alkyl, R2 is 1-4C alkyl or -R2---R2 is a 2-5C divalent, saturated aliphatic hydrocarbon residue, and rings A and B may be substd. by F, Cl, Br, CF3, NO2, 1-6C alkyl or 1-6C alkoxy), e.g. 4-methyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo 4,3-a 1,4 benzodiazephine-1-carboxaldehyde diethylacetal, and their acid addn. salts are prepd. by reacting 2-X-3H-1,4-benzodiazepines (II)(where X is SH, NH2 or lower alkylamino, lower alkoxy or lower alkylthio opt. activated by a substituent) with a cpd. of the formula: in hexamethylphosphortriamide as solvent, the product being isolated as the base or as an acid addition salt. The product may be oxidised to give the corresp. 5-N-oxide, with H2O2 or a peracid. (I) and their 5-oxides have anticonvulsant, central depressant and muscle relaxant activity, and can be used as tranquilizers, sedatives, muscle relaxants and antiepileptics. 5-Oxides of (I) are also useful as intermediates for other pharmacologically active cpds.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3 -a]    [1,4] benzodiazepinen der allgemeinen Formel 1,
EMI1.1     
 in welcher    Ra    eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder  -R2. R2- einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 5-Oxide.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    R, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. R2 ist als Alkylgruppe z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Sek.butylgruppe und insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, oder -R2 . R2- ist als gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. die Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder die   2-Äthyltrimethylen-gruppe.   



   Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B.



  Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,   Iso-    propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie wirken insbesondere antikonvulsiv, zentraldämpfend und muskelrelaxierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus sowie im Strychninkrampf-Test, im Elektroschock-Test und im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus nach oraler Verabreichung feststellen. Die zentraldämpfende Wirksamkeit geht z.B. aus der Narkose-potenzierenden Wirksamkeit an der Maus nach oraler Verabreichung hervor, sie tritt jedoch im Vergleich zur antikonvulsiven Wirksamkeit weniger stark in Erscheinung. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit ergibt sich z.B. aus der Hemmung der polysynaptischen Reflexe am Kaninchen nach intravenöser Verabreichung. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A.



  Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowieW. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17,   561(1967)]    erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Tranquillizers, Sedativa, Muskelrelaxantien und Antiepileptica, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, zur Herabsetzung des Tonus der quergestreiften Muskulator sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, die Methylgruppe und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, der Ring A unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Tri   fluormethylgruppe    substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen der für den Ring A genannten Substituenten, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, trägt, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist.

  Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Gruppe solche Verbindungen, in denen R2 die Methylgruppe und insbesondere die   Äthylgruppe    darstellt, der Ring A unsubstituiert oder in 8 Stellung durch einen der vorgenannten Substituenten, insbesondere Chlor, substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der für ihn genannten Substituenten, der Ring A insbesondere ein Chloratom, trägt. 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere der bevorzugten Typen besitzen neben eigenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auch Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   6-Phenyl-4H-s-triazole[4,3 -a]      [1,4]benzodiazepine    der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher
X die Sulfhydrylgruppe, die Aminogruppe, eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe, oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, bedeutet,    Rl    die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben,   sub-     stituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI2.1     
 in welcher R2 oder   -R2 .    R2- die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,

   umsetzt und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.



   Als Niederalkylaminogruppe ist X vorzugsweise die Methylaminogruppe, als Diniederalkylaminogruppe die Dime   thylaminogrulppe    und als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe vorzugsweise die Methylthio- oder Äthylthiogruppe bzw.



  die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die   o-    oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die   o-    oder p-Nitrobenzyloxygruppe.



   Die   erfindungsgemässe    Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 800 bis   1600C    in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes Alkanol, das vorzugsweise mit demjenigen der Acetalgruppierung übereinstimmt, wie z.B. Äthanol oder Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan und Amide, insbesondere N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.



   Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel III fallen, sind in der Literatur beschrieben, wie z.B. das Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E.J. Browne und J.B.



  Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149). Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln III und Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einer substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur [vgl.



  L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. 26,   1111(1961),    beschriebenen 4-Oxide.



   Als Oxidationsmittel für die gewünschtenfalls anschliessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 700C. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlor -perbenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.

  Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder    thanol- ther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden,   d h.    Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder Perchlorsäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,02 mg/kg und 4 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Siedebereich des verwendeten Petroläthers beträgt   40-65 .   



   Beispiel
Eine Lösung von 15,7 g 2-Methylthio-3-methyl-5-phenyl -7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin und 9,7 g Diäthoxyessigsäure -hydrazid in 120 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 Stunden auf   140     erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther um, wonach man das reine 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]   [1 ,4]benzodiazepin- 1 -carboxaldehyd-diäthylacetal    erhält, das bei   151-153     schmilzt.



   Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthoxyessigsäurehydrazid stellt man wie folgt her: a) 81,0 g Diäthoxyessigsäure-methylester werden in 800 ml abs Äthanol gelöst, mit 50,0 g Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch 20 Stunden bei   25     stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Di äthoxyessigsäure-hydrazid siedet bei   120-150  /0,005    Torr, Smp.   30-40 .   

 

   Zu dem ebenfalls als Ausgangsstoff benötigten 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin gelangt man ausgehend vom   1,3 -Dihydro-3 -methyl-5-phenyl-7-chlor-    -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das im J. Org. Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben ist, durch Umwandlung in das entsprechende 2-Thion und Umsetzung des letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem im J.



  Org. Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen Verfahren. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of new 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula 1,
EMI1.1
 in which Ra is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and
R2 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or -R2. R2- denotes a divalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 5 carbon atoms and rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, trifluoromethyl groups, nitro groups or alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, and the addition salts of such compounds with inorganic ones and organic acids. The invention also relates to the use of such compounds for the preparation of the corresponding 5-oxides.



   In the compounds of the general formula I R, e.g. the methyl, ethyl or propyl group. As an alkyl group, R2 is e.g. the propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or sec.butyl group and especially the methyl or ethyl group, or -R2. R2- is a saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 5 carbon atoms e.g. the ethylene, propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, 2,2-dimethyl-trimethylene or the 2-ethyltrimethylene group.



   Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms are e.g.



  Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.



   The compounds of general formula I, their 5-oxides and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties.



  In particular, they have an anticonvulsant, central damping and muscle relaxing effect. The anticonvulsant effectiveness can e.g. in the pentetrazole convulsive test in mice and in the strychnine convulsive test, in the electric shock test and in the psychomotor electric shock test in the mouse after oral administration. The central damping effectiveness goes e.g. from the anesthesia-potentiating activity in the mouse after oral administration, but it is less evident in comparison to the anticonvulsant activity. The muscle relaxant effectiveness results e.g. from the inhibition of polysynaptic reflexes in rabbits after intravenous administration. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard experiments [cf. W. Theobald and H.A.



  Kunz, drug research. 13, 122 (1963) and W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] characterize the compounds of general formula I, their 5-oxides and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for tranquillizers, sedatives, muscle relaxants and anti-epileptics, e.g. to treat states of tension and excitement, to lower the tone of the striated muscles and to treat epilepsy.



   Of particular importance are compounds of the general formula I in which R represents the methyl group and R2 represents the methyl or ethyl group, the ring A is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine, bromine, the nitro or trifluoromethyl group and the ring B is either is unsubstituted or carries at least one of the substituents mentioned for ring A, in particular fluorine, chlorine or bromine, with at least one of rings A and B preferably being substituted.

  Particularly valuable within this group are those compounds in which R2 represents the methyl group and in particular the ethyl group, the ring A is unsubstituted or substituted in the 8 position by one of the aforementioned substituents, in particular chlorine, and the ring B is unsubstituted or in the o-position by Fluorine or chlorine is substituted, at least one of the rings A and B having one of the substituents mentioned for it, the ring A in particular a chlorine atom. 5-Oxides of the compounds of the general formula I and in particular of the preferred types have valuable pharmacological properties of their own and are also important as intermediates for the preparation of further pharmacologically active compounds.



   The inventive method for the preparation of the new 6-phenyl-4H-s-triazoles [4,3-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
EMI1.2
 in which
X denotes the sulfhydryl group, the amino group, a lower alkylamino or di-lower alkylamino group, or a lower alkoxy or alkylthio group, which are optionally activated by a substituent, Rl has the meaning given under formula I and rings A and B, as under the Formula I indicated, can be substituted with a compound of the general formula III,
EMI2.1
 in which R2 or -R2. R2- has the meaning given under formula I,

   and the compound obtained is isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.



   As the lower alkylamino group, X is preferably the methylamino group, as the di-lower alkylamino group the dimethylamino group and as the lower alkylthio or alkoxy group preferably the methylthio or ethylthio group or



  the methoxy or ethoxy group. These groups can be activated by a substituent. Such activated groups are e.g. the o- or p-nitro-benzylthio or the o- or p-nitrobenzyloxy group.



   The reaction according to the invention is preferably carried out at a reaction temperature of about 800 to 160 ° C. in an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, a lower alkanol which preferably corresponds to that of the acetal group, such as e.g. Ethanol or butanol, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether or dioxane and amides, in particular N, N, N ', N', N ", N" -hexamethylphosphoric acid triamide, or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. The reaction times are between about one and 24 hours.



   Starting substances that fall under the general formula III are described in the literature, e.g. dimethoxyacetic acid hydrazide (cf. E.J. Browne and J.B.



  Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149). Further compounds of the general formula III and compounds of the general formula II can be prepared by methods known per se. For example, starting materials of the general formula II with a substituted amino group X are obtained by reducing the corresponding substances described in the literature [cf.



  L.H. Sternbach and E. Reeder, J.Org.Chem. 26, 1111 (1961), 4-oxides.



   Hydrogen peroxide or peracids at a temperature of about 0 ° to 70 ° C. are preferably suitable as oxidizing agents for the subsequent conversion of compounds of the general formula I into their 5-oxides, if desired. Suitable peracids are e.g. Peracetic acid or perbenzoic acids, such as perbenzoic acid or, in particular, m-chloro-perbenzoic acid. The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. Peracetic acid in acetic acid and perbenzoic acid in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner.

  For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol ether.



   For use as medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases, i. E. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid or perchloric acid can be used.



   The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free bases, or pharmaceutically acceptable salts of the free bases, range between 0.02 mg / kg and 4 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-25 mg of an active ingredient prepared according to the invention.



   The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The boiling range of the petroleum ether used is 40-65.



   example
A solution of 15.7 g of 2-methylthio-3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine and 9.7 g of diethoxyacetic acid hydrazide in 120 ml of abs. Hexamethylphosphoric triamide is heated to 140 for 6 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, after which the pure 4-methyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal which melts at 151-153.



   The diethoxyacetic acid hydrazide used as starting material is prepared as follows: a) 81.0 g of diethoxyacetic acid methyl ester are dissolved in 800 ml of absolute ethanol, 50.0 g of hydrazine hydrate are added and the mixture is left to stand at 25 for 20 hours. The reaction mixture is then filtered, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is distilled. The diethoxyacetic acid hydrazide obtained boils at 120-150 / 0.005 Torr, m.p. 30-40.

 

   The 2- (methylthio) -3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine, which is also required as a starting material, is obtained starting from 1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-7 -chlor- -2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which is described in J. Org. Chem. 27, 3788 (1962), by conversion into the corresponding 2-thione and reaction of the latter with dimethyl sulfate in methanolic sodium hydroxide solution analogous to that in J.



  Org. Chem. 29, 231 (1964).

Claims

PATENT CLAIM I

Process for the preparation of new 6-phenyl-4H-s-tri azolo [4,3-aJ [1,4] benzodiazepines of the general formula I, EMI3.1 in which R1 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and R2 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or -R2. R2- denotes a divalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 5 carbon atoms and the rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, trifluoromethyl groups, nitro groups or alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, and their acid addition salts , characterized in that a compound of the general formula II, EMI3.2 in which X is the sulfhydryl group, the amino group, a lower alkylamino, a lower alkoxy or alkylthio group,

which are optionally activated by a substituent, Rl has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted with a compound of the general formula III EMI3.3 in which R2 or R2. R2 has the meaning given under the formula I, and the compound obtained is isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that the reaction is carried out in N, N, N ', N', N ", N" -hexamethyl-phosphoric acid triamide.

2. The method according to claim I, characterized in that a starting material of the general formula II is used, in which X is the methylthio group, R1 and R2 or R2. R2 have the meaning given in claim I and the rings A and B, as indicated there, can be substituted.

3. The method according to claim I, characterized in that diethoxyacetic acid hydrazide is used as the starting material of the general formula III.

4. The method according to claim I, characterized in that the 4-methyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-tri-azolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine- 1 -carboxaldehyde- manufactures dietary acetal.

PATENT CLAIM II Use of the compounds of the formula I obtained by the process of claim I, in which R1 and R2 or -R2. R2- have the meaning defined there, and rings A and B, as indicated there, can be substituted for the preparation of their 5-oxides, characterized in that these compounds are oxidized.

SUBClaims 4. Use according to claim II, characterized in that the oxidation is carried out with hydrogen peroxide.

5. Use according to claim II, characterized in that the oxidation is carried out with a peracid.

6. Use according to claim II and dependent claim 5, characterized in that the oxidation is carried out with m-chloroperbenzoic acid