Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Spiroindanpyrrolidinderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor. Brom oder Methoxy und R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden und R3 Hydroxyl, eine niedere Alkylcar- bonyloxy- oder Monoalkylcarbamoyloxygruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
In dem Hauptpatentgesuch wird die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben, dadurch gekennzeich mit, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin X Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Es wurde nun gefunden, dass man Spiroindanpyrroiidin- derivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch erhalten kann, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, in welchen die Ketogruppe durch Ketal- oder Thiooxo- bzw. Thioketalbildung geschützt ist, umsetzt und die Schutzgruppe anschliessend wieder abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Gewünschtenfalls können allfällig erhaltene Diastereoisomerengemische von Verbindungen der Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt werden.
Als Schutzgruppen der Carbonylfunktion eignen sich z.B.
Ketale, welche sich bei Temperaturen von höchstens 25 und ohne Verwendung von höherkonzentrierten Säuren spalten lassen, wie beispielsweise gegebenenfalls gemischte Ketale von niederen 1 - oder 2-wertigen Alkylalkoholen, Alkylthioalkoholen oder gemischten Alkyioxothioalkoholen.
Vorzugsweise sind cyclische Ketale mit 5 bis 6 Ringgliedern, insbesondere das Dioxolan geeignet. Das Verfahren kann z.B. so erfolgen, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Ketal einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran odei Dioxan, einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Dimethylformamid oder Aceton usw., unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natriumoder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie z.B.
Pyridin oder Triäthylamin auf Temperaturen zwischen vorzugsweise ca. 50 und 1500 während 1 bis 70 Stunden erhitzt, das Reaktionsgemisch weitgehend einengt und aus dem erhal tenen rohen Ketal der Verbindung der Formel I die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, beispielsweise durch Hydrolyse mit stark verdünnten Mineralsäuren wie z.B. mit ca. 2N Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und ca 25". Tnioketale können auf an sich bekannte Weise mit Quecksiiber-II-chlorid gespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in- ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können wie im Hauptpatentgesuch beschrieben erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen die im Hauptpatentgesuch beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften und können daher in gleicher Weise wie die im Hauptpatentgesuch beschriebenen Verbindungen der Formel I als Heilmittel verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihrem Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1 3' -pyrrolidin )-1 '-yl]- butyrophenon
15 g Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 18 g Natriumkarbonat und 23 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan 20 Stunden auf 100" erhitzt. Anschliessend wird abfiltriert, der Filterrückstand mit 150 ml Chloroform gewaschen und die organischen Phasen eingeengt. Das als gelbes öl zurückbleibende 2-(3 -E3-Hydroxyspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-l '-yl]pro- pyl}-2-(p-fluorphenyl)-1,3"-dioxolan wird ohne vorherige Reinigung in 300 ml Chloroform aufgenommen und mit 250 ml 2N Salzsäure 1 % Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase eingeengt. Die rohe Titelverbindung bleibt als braunes öl zurück, welches mit einer Lösung aus 8 g Fumarsäure in 150 ml Äthanol versetzt wird. Nach Zugabe von etwas Äther fällt das Hydrogenfumarat der Titelverbindung aus. Smp. 175 bis 176 (aus Äthanol/Äther).
Aus Kernresonanzmessungen unter Verwendung einer Europiumkomplexes geht hervor, dass das erhaltene Hydrogenfumarat der Titelverbindung vom Smp. 174 - 1760 ein Diastereoisomerengemisch darstellt, welches 30% des IRIS, 3RS-Isomeren und 70% des lRS,3RS-Isomeren enthält. 12 g dieses Gemisches werden in Äthanol gelöst und mit wenig Äther versetzt. Die langsam auskristallisierende Verbindung ist, wie sich durch ihr NMR-Spektrum zeigen lässt, sterisch rein und stellt das Hydrogenfumarat des 1RS3RS -p-Fluor -4-[3-hydroxyspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)- 1 '-yl]butyrophenons dar, Smp. 1830.
Die verbleibende Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Chloroform versetzt und mit 50 ml 2N Natronlauge durchgeschüttelt. Das nach Einengen der gewaschenen und über MagnesiumsuEfat getrockneten Chloroform- phase verbleibende rohe 1 RS,3RS-p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro (indan-1 ,3'-pyrrolidin)- 1 -yl]butyrophenon wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit 20 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol versetzt. Auf Zugabe von etwas Äther knstalhsiert das Hydrochlorid des 1 RS,3 RS-Isomeren aus, Amp. 210-2110.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 200 g Malonsäurediäthylester, 144 g Benzaldehyd, 14 ml Piperidin, 11,7 g Benzoesäure werden in 400 ml Benzol 14 Stunden am Wasserabscheiderrückfluss erhitzt (Badtemperatur 130 bis 140 , Wasserabscheidung etwa 25 ml). Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Benzol versetzt und nacheinander mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 200 ml 1N Salzsäure und 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen und das Benzol am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Der zurückbleibende Benzalmalonsäurediäthylester wird durch Destillation gereinigt, Kr.0,2 143 bis 1520, Kp. 1 127 bis 1340 b) 120 g Benzalmalonsäurediäthylester, 33,6 g Kaliumcyanid, 1600 ml Äthanol und 160 ml Wasser werden 12 bis 14 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 60 gerührt. Dann wird mit Eiswasser gekühlt, von dem auskristallisierten Kaliumbikarbonat abfiltriert, das Filtrat mit etwa 15 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, 1 Stunde lang mit der Wasserstrahlpumpe Luft durch die Lösung gesaugt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser zersetzt und mit 6mal je 250 ml Äther extrahiert.
Der nach Abdestillieren des Äthers zurückbleibende 3-Cyan -3-phenylpropionsäureäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kpso 16 125 bis 1300.
c) Zu einer Lösung von 158 g 3-Cyan-3-phenylpropion säureäthylester und 144 g Bromessigsäureäthylester in einem 1 absolutem Äther tropft man bei Raumtemperatur 42 g Natriumamid in 400 ml absolutem Äther suspendiert zu. Nach Zugabe von etwa der halben Menge der Suspension färbt sich die Reaktionslösung helibraun und kommt zum Sieden.
Nach beendetem Eintropfen erhitzt man 2 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser, wäscht die Ätherlösung mit je 250 ml 2N Salzsäure und 250 ml Wasser und dampft ein. Der zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylglutarsäurediäthyl- ester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp0,08 172 bis 175 .
d) Man gibt zu 254,2 g 3-Cyan-3-phenylglutarsäureäthy1- ester in 1,5 1 absolutem Methanol 45 g Raney-Nickel und hydriert im 51 Autoklaven 30 Stunden lang bei 80 und 80 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, am Rotationsverdampfer eingeengt, das zurückbleibende hellgelbe öl in 1,5 1 Chloroform aufgenommen und mit je 25 mi 2N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natrium bikarbonatiösung und 100 ml Wasser gewaschen. Der nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende 5-Oxo-3 -phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Smp. 49 bis 51" (aus Essigester/Petrol äther).
e) 195 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester werden in einer Mischung aus 200 ml Wasser, 47 g Natriumhydroxyd und 750 ml Äthanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur ist das Natriumsalz der 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure auskristallisiert. Es wird in 600 mi Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit etwa 600 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei sich die 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure kristallin abscheidet. Smp. 186 bis 188 (aus Äthanol).
f) 200 g Poiyphosphorsäure werden auf 1600 erhitzt; unter Rühren trägt man rasch 20 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidines- sigsäure ein und hält die Mischung 5 Minuten bei Siedetemperatur, dann wird abgekühlt und auf 800 g Eis gegossen, zehnmal mit je 150 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, das beim Reiben und Animpfen kristallin wird, wird aus 70 bis 80 ml Äthanol umkristallisiert. Smp. 152 bis 153 g) In einer Soxhlet-Apparatur werden 17,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran und 600 ml absolutem Benzol vorgelegt. 30 g des zu reduzierenden Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion werden in einer Soxhlet Hülse in d'ie Soxhlet-Apparatur gebracht.
Dann wird 20 Stunden am Rückflluss gekocht, wobei das gesamte Produkt gelöst wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und vorsichtig mit 25 ml Wasser in 25 ml Tetrahydro- furan zersetzt, vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol bleibt als hellgelbes öl zurück und wird durch Umsetzung mit einer Lösung aus 17 g Fumarsäure in 400 ml Äthanol in sein Hydrogenfumarat überführt. Smp. 155 bis 158 (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 2 p-Fluor-4-[3-hydroxy-6-methoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -I '-ynbatyrophenon
15 g 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 22 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch 35 : 65): 163 - 1650 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) m-Methoxybenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp.0,05 140 bis 1500, Smp. 450.
b) 3-Cyan-3-(m-methoxyphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,3 140 bis 1500.
c) 3-Cyan-3-(m-methoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp.0,2 163 bis 1680.
d) 3-(m-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel ld). Die als zähes öl zurückbleibende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 3 -(m-Methoxyphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel le). Die alkalische Reaktionslösung wird einmal mit 100 ml Methylenchlorid durchgeschüttelt, um Nebenprodukte der Hydrierung zu entfernen. Dann wird mit 750 ml 2N Salzsäure und 5mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphasen eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 144 bis 146 .
f) 3-(m-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure wird analog Beispiel lf) umgesetzt. Das gebildete gelbe, ölige Rohprodukt ist ein Isomerengemisch von 6-Methoxyspiro[indan1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion und 4-Methoxyspiro[indan-1,3' -pyrrolidinl-3,5'-dion. Bei Zugabe von etwa 20 ml Äthanol kristallisiert das 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin3-3,5'- -dion in Form weisser Kristalle aus. Smp. 225 .
g) 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel 1 g) aus 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]- -3,5'-dion. Smp. 135 bis 1380 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 3
4-[6-Chlor-3-hydroxyspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-1' -yl]-p- tfiuorbutyrnphenon
8 g 6-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) werden mit 12 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluor phenyl)-1 ,3'-dioxolan nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe hellbraune ölige Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und anschliessend in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: 165 bis 167 (aus Methanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) m-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp. 138 bis 139 b) 3-(m-Chlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,5 158 bis 162 .
c) 3-(m-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp.0,4 166 bis 171 .
d) 3-(m-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 1d). Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 3-(m-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 178 bis 1810.
f) 3-(m-Chlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure wird analog Beispiel 1f] umgesetzt, Reaktionszeit 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen der Methylenchloridphase anfallende Kristallisat stellt ein Isomerengemisch von 6- Chlorspiro[indan- 1,3'.
-pyrrolidin]-3,5'-dion und 4-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin] -3,5'-dion dar. Durch fraktionierte Kristallisation aus Me thylenchlorid/Äthanol werden beide Isomeren getrennt. Smp.
ds 6-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion: 210 bis 220 .
Smp. des 4-Chlcrspiro[indan-1,3'-pvrrolidin]-3,5'-dion: 176 bis 1790.
g) 25 g 6-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion werden in 100 ml Dimethylformamid und 250 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser und 5 Tropfen Natronlauge tropfenweise bei Zimmertemperatur versetzt. Durch Kühlen wird die Tempe ratur auf 25 gehalten. Die Lösung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Das nach dem Eindampfen der Chloroformphase erhaltene Gemisch der Diastereoisomerenformen des 6-Chlor-3-hydroxy[indan-1,3'-pyr rolidinj-5'-on wird direkt weiterverarbeitet.
h) Zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 mi Tetrahydrofuran und 200 ml Äther wird eine Lösung von 25 g 6-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]- -5'-on in 100 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran getropft.
Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann vorsichtig mit 75 ml Wasser zersetzt, filtriert und die organischen Phasen eingeengt. Das zurückbleibende gelbe öl stellt das Gemisch der diastereoisomeren Formen des 6-Chlor spiro [indan-l,3'-pvrrolidinj-3-ol dar und wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Beispiel 4 4-[4-Chlor-3-hyefroxpspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-1 .yfl -p- -fluorbutyrophenon
10 g 4-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) werden mit 12 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluor- phenyl)-1 ,3'-dioxolan nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel erhält man die diastereoisomeren Formen der Titelverbindung als öle. Diese werden in ihre Hydrogenfumarate überführt welche nach Umkristallisieren. aus Methanol/Äther bei 161 bis 163 bzw. 190 bis 192 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial wird ausgehend von 4-Chlorspiro [indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion (Herstellung siehe Beispiel 3f) analog Beispiel 3g) bis 3h) erhalten.
Beispiel 5 4-[5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan-1,3'- pyrrolidin)-1'-yd - p- -fluorbutyrophenon
10 g 5-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 12 g 2 -(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: 148 bis 1490.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Chlorspiro[indan- -1,3'-pyrrolidin]-3-o1 kann wie folgt erhalten werden: a) p-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel 4a), Kp.0,2 135 bis 142 .
b) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester. hergestellt analog Beispiel ib), Kp0,3 141 bis 145".
c) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestelit analog Beispiel lc), Kp.0,3 166 bis 169 .
d) 3-(p-Chlorphensyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel Id). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
e) 3 -(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 190 bis 191".
f) 5-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel 1f). Smp. 220 bis 222 .
g) 5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on, hergestellt analog Beispiel 3 g). Smp. 172 bis 174 .
h) 5-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel 3h). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 6 p-Fluor-4-[3-hydroxy-4-methoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl]butyrophenon
20 g 4-Methoxyspiro{indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 28 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die als ö1 zurückbleibende rohe Titelverbindung wird an Kieselgel chromatographiert und anschliessend mit Fumarsäure in ihr Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: 152 bis 154 (aus Äthanol/Äther).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Methoxyspirofindan -1,3'-pyrrolidin]-3-ol, Smp. 184 bis 186 wird ausgehend von 4-Methoxyspiro[indlan-í,3'-pyrrolidin]-3,5'- dion, Smp. 184 bis 186 , welches aus der in Beispiel 2f) nach Auskristallisieren des 6-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion erhaltenen Mutterlauge gewonmen wird, analog Beispiel 2g) erhalten.
Beispiel 7 p-Fluor-4-[3-hydroxy-6-methylspiro(indan-1,3' -pyrrolidin) -1' -yl]butyrophenon
10 g 6-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 13 g 2 -(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die als gelbes Ö1 verbleibende Titelverbindung wird chromatographisch gereinigt und danach in ihr Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: 172 bis 174 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) m-Methylbenzalmalonsäurediäthylester. hergestellt analog Beispiel la), Kp.0,4 135 bis 140 .
b) 3-Cyan-3-(m-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog beispiel 1b), Kp.0,1 143 bis 148 .
c) 3-Cyan-3-(m-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel 1c), Kp.0,08 160 bis 167 .
d) 5-Oxo-3-(m-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1 d). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
e) 5-Oxo-3-(m-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 152 bis 154 .
f) 6-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 188 bis 192 g) 3-Hydroxy-6-methylssspiro[irsdan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on, hergestellt analog Beispiel 3g), das Rohprodukt weiterverarbeitet.
h) 6-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel 3h), als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Beispiel 8 p-Fluor-4-[5-fluor-3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1' -yNbutyrophenon
10 g 5-Fluorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol werden mit 14 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
des Hydrogenfumarates der Titelverbindung: 144 bis 145 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Fluorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp.o,s 149 bis 1530.
b) 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)propionsäureäthylester hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,5 146 bis 1600.
c) 3-Cyan-3-(p-fluorphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic), Smp. 68 bis 70 (aus Äther/Petrol- äther).
d) 3-(p-Fluorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1 d). Die als zähes ö1 zurückbleibende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
e) 3-(p-Fluorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 174 bis 176 .
f) 5-Fluorspiro[indan-1 3, -pyrrolidinj-3 ,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 198 bis 202 .
g) 5-Fluorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die rohe Verbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 162 bis 164 (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 9 p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl]butyrophenon
12,5 g 5-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 16,7 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch 70:30): 113 - 115 (aus Äthanol/ Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Methoxybenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp.0,5 145 bis 1600.
b) 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,3 190 bis 200 .
c) 3-Cyan-3-(p-methoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc). Smp. 65 bis 75 (aus Äther/ Petroläther).
d) 3-(p-Methoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 3-(p-Methoxyphenyl)-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, herstellt analog Beispiel 2e). Smp. 172 bis 175 .
f) 5-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel 1f). Smp. 179 bis 1800.
g) 5-Methoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel 1g). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 10 p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1 -ynbutyrophenon
17 g 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 25 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 10 Std. Smp. des Hydrogenfumarates der Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch 25: 75): 163 - 164 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Methylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1a), Kp.0,4 160 is 167 .
b) 3-Cyan-3-(p-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1b), Kp.0,3 145 bis 155 .
c) 3-Cyan-3-(p-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp.0,5 185 bis 1900.
d) 5-Oxo-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1d). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 5-Oxo-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 184 bis 186 .
f) 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 162 bis 164 .
g) 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
Beispiel 11
4-[5,7-Dichlor-3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1'-yl] -p-/luorbutyrophenon
16 g 5,7-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 18 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Reaktionszeit 5 Stunden bei 100 . Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 198 bis 2010.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 2,4-Dichlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp.0,4 172 bis 178 .
b) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb). Kp.o,s 180 bis 185 .
c) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
d) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel Id), die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 188 bis 192 , aus Äthanol/ Äther.
f) 5,7-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel 1f). Smp. 226 bis 228 .
g) 5,7-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel lg), hellgelbes Öl, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 12
4-[4,5-Dichlor-3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl]-p-fluorbutyrophenòn
16 g 4,5-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 18 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3-dioxolan, werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 5 Stunden bei 100 . Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 190 bis 193 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 3,4-Dichlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp.0,5 169 bis 173 .
b) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb). Kp.o,s 185 bis 1950.
uc) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), weisse Kristalle vom Smp. 65 bis 67 .
d) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-cyanpropionsäureäthylester, her äthylester, hergestellt analog Beispiel Id), die rohe Verbindung wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet; e) 3-(3 ,4-Dichlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 191 bis 195 .
f) 4,5-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel 1f). Das nach Umkristallisation aus Äthanol ..... erhaltene Kristallisat ist durch wenig 5,6-Di chlorspiro[indan-l ,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion verunreinigt und schmilzt bei 202 bis 205 . Es wird direkt weiterverarbeitet.
g) 4,5-Dichlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel lg). Die rohe Verbindung wird mit äthanolischer Fumarsäurelösung in ihr Hydrogenfumarat übergeführt.
Smp. 167 bis 1700.
Beispiel 13
4-[3-Hydroxy-5,6-dimethoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1' -yfl-p4luorbu'tyrnphenon
21,2 g 5,6-Dimethoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol und 25,5 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-1,3'-dioxolan wer den nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Reaktionszeit 6 Stunden bei 100 . Das ölige Rohprodukt wird mit äthanolischer 1 ,5-Naphthalinsulfonsäurelösung versetzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 1,5-Naphthalindisulfonat der Titelverbindung. Smp. 146 bis 1480.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 3,4-Dimethoxybenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp.0,1 190 bis 210 .
b) 3-Cyan-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb). Kp.0,3 205 bis 212 .
c) 3 -Cyan-3 -(3,4- dimethoxyphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic). Kp.0,1 215 bis 225 .
d) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 1d). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 162 bis 1650.
f) 5,6-Dimethoxyspiro[indan- 1,3 -pyrrolidin] -3 ,5'-dion, her- gestellt analog Beispiel If). Smp. 193 bis 1950.
g) 5,6-Dimethoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig), gelbes Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 14
4-[3-Hydroxy-5-isopropylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1'-yl] -p-fluorbutyrophenon
5-Isopropylspiro[indan-1,3'-pyrrlidin]-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat vom Smp. 167 bis 174t überführt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Isopropylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp.0,4 = 152 bis 154 .
b) 3-Cyan-3-(4-isopropylphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb). Kp.0,1 = 146 bis 1490.
c) 3-Cyan-3-(4-isopropylphenyl)glutarsäurediäthylester.
hergestellt analog Beispiel Ic). Kp.0,2 0 4 = 166 bis 1900.
d) 3-(4-Isopropylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 1 d). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 3-(4-Isopropylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e). Smp. 175 bis 178 , f) 5-Isopropylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 165 bis 167 .
g) 5-Isopropylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig), gelbes Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 15
4-[3-Hydroxy-5,7-dimethylspiro(indan-1,3'- pyrrolidin)- -1'-yll-p-fluorbutyrophenon
5,7-Dimethylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat vom Smp. 164 bis 167 überführt. Das erhaltene Diastereoisomerengemisch der Titelverbindung kann chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Benzoll Äthanol als Elutionsmittel in das 1 RS, 3RS- und das IRIS, 3SR-Isomere aufgetrennt werden. Die Schmelzpunkte der Hydrogenfumarate der beiden Isomeren liegen bei 128 bis 1300 bzw. bei 166 bis 167 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 2,4-Dimethylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Kp.0,15 = 138 bis 1410.
b) 3-Cyan-3-(2,4-dimethylphenyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb). Kp.0,25-0,35 = 140 bis 1500.
c) 3 -Cyan-3 -(2,4-dimethylphenyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel Ic). KpXo 15 = 180 bis 1900.
d) 3-(2,4-Dimethylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel Id), roh weiterverar beitet.
e) 3-(2,4-Dimethylphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel 2e), Smp. 225 bis 230 .
f) 5,7-Dimethylspiro-[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion, her gestellt analog Beispiel 1f), Smp. 208 bis 210.
g) 5,7-Dimethylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol, herge stellt analog Beispiel Ig), gelbes Öl das direkt weiterverarbeitet wird. Nach längerem Stehen kristallisiert die Verbindung,
Smp. 140 bis 145 .
Beispiel 16 I RS. 3RS- p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3' -pyrrolidin) -I '-ynbutyrophenon
1RS,3RS-Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe
Titelverbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und durch Zugabe von etwas Äther das Hydrochlorid der
Titelverbindung auskristallisiert. Smp. 210 bis 2110.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Spiro[indan-1 ,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion wird analog Bei spiel 3g) mit Natriumborhydrid reduziert. Das erhaltene 3 -Hydroxy-spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on stelt ein Diaste reoisomerengemisch vom Smp. 120 bis 1300 dar, welches ca.
50% 1 RS,3RS-Isomeres und ca. 50% 1 RS,3SR-Isomeres enthält. 30 g des rohen Gemisches werden mit 3 X 100 ml
Chloroform bei Siedetemperatur extrahiert. Als Extraktions rückstand bleibt das 1 RS,3RS-3-Hydroxyspiro[indan-1,3'-pyr- rolidin]-5'-on von Smp. 150 bis 152 zurück, welches analog
Beispiel 3h) mit Lithiumaluminiumhydrid weiterreduziert wird.
Aus der Chloroformlösung kristallisiert bei Zugabe von Äther das 1RS,3RS-3Hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5' -on vom Smp. 120 bis 123 aus.
Beispiel 17
I RS,3RS-p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1'- -yNbutyrophenon
1RS,3RS-Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog
Beispiel 1 umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarates der Ti telverbindung: 183" (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann durch Reduktion des in Bei spiel 16 a) erhaltenen 1RS,3SR-3-Hydroxyspiro[indan-1,3'- -pyrroLidin]-5'-ons analog Beispiel 3h) erhalten werden.
Beispiel 18
4-[3-Acetoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-1'-yn- p- -Iluorbutyrophenon
3-Acetoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin] wird analog Bei spiel 1 umgesetzt. Die als Öl erhaltene rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in ihr Hydrogenfumarat übergeführt, das man aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Smp. 154 bis
1560.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden: a) 56,0 g 1'-Benzyl-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin] werden mit 120 ml Pyridin und 120 ml Essigsäureanhydrid 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Mi schung dann auf Eis, stellt mit 2N Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit je 250 ml Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 1'-Benzyl-3-acetoxyspiro[indan-1,3'-pyr rolidin] bleibt als schwach gelbes Öl zurück, das ohne Reini gung weiterverarbeitet wird.
b) 30,0 g des vorstehend beschriebenen Produkts löst man in 30 ml Äthanol, versetzt mit 3,0 g Palladiumkohle und hy driert bei 500 und 75 atü Wasserstoffdruck 12 Stunden lang.
Dann filtriert man ab, destilliert das Äthanol ab und erhält als Rückstand das 3-Acetoxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin] in
Form eines fast farblosen Öls, das als solches weiter umgesetzt wird.
Beispiel 19 p-Fluor-4-[3-methylcarbamoyloxyspiro(indan-1,3' -pyrrolidin)- -1'yl]butyrophenon 3-Methylcarbamoyloxyspiro[indaN-1,3'-pyrrolidin] wird analog Beispiel lb umgesetzt und die Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat überführt, Smp. 167 bis 169 (Äthanol/ Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.
a. 56,0 g 1'-Benzyl-3-hydroxyspiro[iNdare-1,3'-pyrrolidsin] und 10,0 g Methylisocyanat löst man in 500 ml Methylenchlo- rid. Nach zwanzigstündigem Stehen bei Raumtemperatur destilliert man das Lösungsmittel ab; das ölig zurückbleibende 1'-Benzyl-3-methylcarbamoylloxyspiro[indan-1,3'-pyrroli- din] wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b. 250 g des vorstehend beschriebenen Produkts löst man in 300 mi Äthanol und hydriert in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle bei 50 und 50 atü Wasserstoffdruck 15 Sturz den lang. Dann filtriert man den Katalysator ab, destilliert das Äthanol ab und erhält als Rückstand das 3-Methylcarbamoyloxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]. Das ölige Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 20 IRT,3RS-4-5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan -pyrrolidin) -I '-yll -p-fluorbutyrophenon
1RS,3RS-5-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 154 bis 156 .
Das Ausgangsprodukt wird analog Beispiel 16a) durch Reduktion von 5-Chlorspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion mit Natriumborhydrid, Entfernung des lRS,3SR-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion und anschliessende Reduktion des verbleibenden 1 RS,3RS-5-Chlor-3 -hy- droxyspiro{indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on (Smp. 213-216 aus Methanol) mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
Das beim Einengen der Extraktionslösung verbleibende rohe 5-Chlor-3-hydroxyspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-on enthält ca. 70% 1RS, 3SR-Isomeres.
Beispiel 21
I RS,3SR- p-Fluor-4-[3-hyd roxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -1'yl]butyrophenon
Rohes 1RS,3SR-Spiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol (ca. 30% 1RS,3RS-Isomeres enthaltend) wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Die erhaltene rohe durch 1RS,3RS-Isomeres verunreinigte Titelverbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Zugabe von etwas Äther das sterisch reine Hydrochlorid der Titelverbindung auskristallisiert. Smp. 203 bis 206 .
Das Ausgangsmaterial kann durch Reduktion des in Beispiel 20a) erhaltenen rohen 1RS,3SR-5-Chlor-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin]-5'-ons analog Beispiel 3h) erhalten werden.
Beispiel 22
1RS,3RS-p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1,3' -pyrrolidin)-l '-yNbutyrophenon
1RS,3RS-5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3-ol wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 173 bis 175 .
Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 16a) durch Reduktion von 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyrrolidin]-3,5'-dion mit Natriumborhydrid, Entfernung des 1RS,3SR-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
Beispiel 23
1RS,3SR-p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1,3' pyrrolidin)-l'-yI] butyrophenon
Rohes 1 RS,3SR-5-Methylspiro[indan-1 ,3'-pyrrolidin]-3-ol (ca 20% 1RS,3RS-Isomeres enthaLtend) wird analog Beispiel 1 umgesetzt. Die erhaltene rohe durch 1RS,3RS-Isomeres verunreinigte Titelverbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Zugabe von etwas Äther das sterisch reine Hydrochlorid der Titelverbindung auskristallisiert.
Smp. 137 bis 139 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 20 g 5-Methylspiro[indan-1,3'-pyr- rolidin]-3,5'-dion wird mit 1 g Platinoxid versetzt und 1 Stunde bei 50 und 100 atü Wasserstoffdruck hydriert. Das beim Eindampfen der vor Katalysator abfiltrierten Reaktionslösung zurückbleibende rohe 3-Hydroxy-5-methylspiro[indan -1,3'-pyrrolidin]-5'-on erhält ca. 80 1RS,3SR-Isomeres und wird analog Beispiel 3h) mit Lithiumaluminiumhydrid weiterreduziert.
EMI6.1
The invention relates to a process for the preparation of new spiroindane pyrrolidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, lower alkyl, fluorine, chlorine. Bromine or methoxy and R2 represent hydrogen, lower alkyl, chlorine or methoxy or R1 and R2 together form the methylenedioxy group and R3 denotes hydroxyl, a lower alkylcarbonyloxy or monoalkylcarbamoyloxy group, and their acid addition salts.
The main patent application describes the preparation of the compounds of the formula I, characterized in that compounds of the formula II, in which R1, R and R3 have the above meaning, with compounds of the formula III, in which X is chlorine, bromine, iodine or the rest an organic sulfonic acid, and the compounds of formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
It has now been found that spiroindanpyrroiidine derivatives of the formula I and their acid addition salts can also be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III in which the keto group is protected by ketal or thiooxo or thioketal formation the protective group is then split off again and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If desired, any diastereoisomer mixtures obtained from compounds of the formula I can be separated into their isomers.
Suitable protective groups for the carbonyl function are e.g.
Ketals which can be cleaved at temperatures of at most 25 and without the use of more concentrated acids, such as, for example, optionally mixed ketals of lower monohydric or dihydric alkyl alcohols, alkylthioalcohols or mixed alkyioxothioalcohols.
Cyclic ketals with 5 to 6 ring members, in particular dioxolane, are preferably suitable. The method can e.g. take place in such a way that a compound of the formula II is mixed with a ketal of a compound of the formula III in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a lower alcohol such as ethanol, in dimethylformamide or acetone, etc., with the addition of an acid-binding agent, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or an organic base such as e.g.
Pyridine or triethylamine is heated to temperatures between preferably about 50 and 1500 for 1 to 70 hours, the reaction mixture is largely concentrated and the protective group is cleaved in a known manner from the crude ketal obtained from the compound of formula I, for example by hydrolysis with highly dilute Mineral acids such as with about 2N hydrochloric acid at temperatures between 0 and about 25 ". Tnioketals can be cleaved in a manner known per se with mercury (II) chloride.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in a customary manner.
The starting compounds of the formula II can be obtained as described in the main patent application.
The compounds of the formula I have the pharmacological properties described in the main patent application and can therefore be used as medicaments in the same way as the compounds of the formula I described in the main patent application.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 p-Fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1 3 '-pyrrolidine) -1' -yl] - butyrophenone
15 g of spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol are dissolved in 200 ml of dimethylformamide and mixed with 18 g of sodium carbonate and 23 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1.3 '-dioxolane is heated to 100 "for 20 hours. It is then filtered off, the filter residue is washed with 150 ml of chloroform and the organic phases are concentrated. The 2- (3 -E3-Hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) which remains as a yellow oil -l '-yl] propyl} -2- (p-fluorophenyl) -1,3 "-dioxolane is taken up in 300 ml of chloroform without prior purification and stirred with 250 ml of 2N hydrochloric acid for 1% hours at room temperature.
It is then made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of chloroform each time and the chloroform phase is concentrated. The crude title compound remains as a brown oil, to which a solution of 8 g of fumaric acid in 150 ml of ethanol is added. After adding a little ether, the hydrogen fumarate of the title compound precipitates. M.p. 175 to 176 (from ethanol / ether).
Nuclear magnetic resonance measurements using a europium complex show that the hydrogen fumarate obtained for the title compound of melting point 174-1760 is a diastereoisomeric mixture which contains 30% of the IRIS, 3RS isomers and 70% of the IRIS, 3RS isomers. 12 g of this mixture are dissolved in ethanol and a little ether is added. The compound which slowly crystallizes out is, as can be shown by its NMR spectrum, sterically pure and represents the hydrogen fumarate of 1RS3RS -p-fluoro -4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yl ] butyrophenons, m.p. 1830.
The remaining mother liquor is concentrated, the residue is mixed with 50 ml of chloroform and shaken with 50 ml of 2N sodium hydroxide solution. The crude 1 RS, 3RS-p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1, 3'-pyrrolidine) -1-yl] butyrophenone remaining after concentration of the washed chloroform phase, dried over magnesium sulfate, is purified by chromatography on silica gel cleaned and treated with 20 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride gas. Upon addition of a little ether, the hydrochloride of the 1 RS, 3 RS isomer precipitates out, Amp. 210-2110.
The starting material can be obtained as follows: a) 200 g of diethyl malonate, 144 g of benzaldehyde, 14 ml of piperidine, 11.7 g of benzoic acid are refluxed in 400 ml of benzene for 14 hours (bath temperature 130 to 140, water separation about 25 ml). After cooling, it is mixed with 200 ml of benzene and washed successively with twice 200 ml of water, twice 200 ml of 1N hydrochloric acid and 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the benzene is distilled off on a rotary evaporator.
The remaining diethyl benzalmalonate is purified by distillation, Kr. 0.2 143 to 1520, bp. 1 127 to 1340 b) 120 g of diethyl benzalmalonate, 33.6 g of potassium cyanide, 1600 ml of ethanol and 160 ml of water are used for 12 to 14 hours at a Bath temperature of 60 stirred. Then it is cooled with ice water, the crystallized potassium bicarbonate is filtered off, the filtrate is neutralized with about 15 ml of 1N hydrochloric acid, air is sucked through the solution for 1 hour with the water jet pump, the solvent is distilled off on a rotary evaporator, the oily residue is decomposed with 100 ml of water and extracted with 6 times 250 ml of ether each time.
The ethyl 3-cyano-3-phenylpropionate that remains after the ether has been distilled off is purified by vacuum distillation. Kpso 16 125 to 1300.
c) To a solution of 158 g of ethyl 3-cyano-3-phenylpropionate and 144 g of ethyl bromoacetate in 1 absolute ether is added dropwise 42 g of sodium amide suspended in 400 ml of absolute ether at room temperature. After adding about half the amount of the suspension, the reaction solution turns light brown and comes to a boil.
After the end of the dropping in, the mixture is refluxed for 2 hours, cooled, excess sodium amide is decomposed by the careful dropwise addition of water, the ether solution is washed with 250 ml of 2N hydrochloric acid and 250 ml of water and evaporated. The remaining 3-cyano-3-phenylglutaric acid diethyl ester is purified by vacuum distillation. Kp0.08 172 to 175.
d) 45 g of Raney nickel are added to 254.2 g of 3-cyano-3-phenylglutaric acid ethyl ester in 1.5 l of absolute methanol and hydrogenated in a 51 autoclave for 30 hours at 80 and 80 atmospheres hydrogen pressure. After cooling, the catalyst is filtered off, concentrated on a rotary evaporator, the pale yellow oil that remains is taken up in 1.5 l of chloroform and washed with 25 ml of 2N hydrochloric acid, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of water. The ethyl 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetate remaining after concentrating the chloroform phase crystallizes on trituration with ether. Melting point 49 to 51 "(from ethyl acetate / petroleum ether).
e) 195 g of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester are dissolved in a mixture of 200 ml of water, 47 g of sodium hydroxide and 750 ml of ethanol with stirring at room temperature. After standing for one hour at room temperature, the sodium salt of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetic acid has crystallized out. It is dissolved in 600 ml of water and acidified with about 600 ml of 2N hydrochloric acid while cooling with ice, the 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetic acid separating out in crystalline form. M.p. 186 to 188 (from ethanol).
f) 200 g of polyphosphoric acid are heated to 1600; 20 g of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinesetic acid are quickly introduced with stirring and the mixture is kept at the boiling point for 5 minutes, then it is cooled and poured onto 800 g of ice, extracted ten times with 150 ml of chloroform each time and the chloroform phase concentrated in vacuo. The remaining spiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, which becomes crystalline on rubbing and inoculating, is recrystallized from 70 to 80 ml of ethanol. 152 to 153 g) 17.1 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran and 600 ml of absolute benzene are placed in a Soxhlet apparatus. 30 g of the spiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione to be reduced are placed in a Soxhlet tube in the Soxhlet apparatus.
Then it is refluxed for 20 hours, all of the product being dissolved. The reaction mixture is then cooled and carefully decomposed with 25 ml of water in 25 ml of tetrahydrofuran, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated. The spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol remains as a pale yellow oil and is converted into its hydrogen fumarate by reaction with a solution of 17 g of fumaric acid in 400 ml of ethanol. M.p. 155 to 158 (from ethanol / ether).
Example 2 p-Fluoro-4- [3-hydroxy-6-methoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) - -I '-ynbatyrophenone
15 g of 6-methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 22 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3-dioxolane are obtained as described in Example 1 Procedure implemented. M.p.
of the hydrogen fumarate of the title compound (mixture of diastereoisomers 35:65): 163 - 1650 (from ethanol / ether).
The starting product can be obtained as follows: a) m-Methoxybenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la), boiling point 0.05 140 to 1500, melting point 450.
b) 3-cyano-3- (m-methoxyphenyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to example lb), boiling point 0.3 140 to 1500.
c) 3-cyano-3- (m-methoxyphenyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), boiling point 0.2 163 to 1680.
d) ethyl 3- (m-methoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessesetic acid, prepared analogously to Example 1d). The crude compound remaining as a viscous oil is processed further without purification.
e) 3 - (m-Methoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessigsäure, prepared analogously to Example le). The alkaline reaction solution is shaken once with 100 ml of methylene chloride in order to remove by-products of the hydrogenation. It is then extracted with 750 ml of 2N hydrochloric acid and 5 times with 150 ml of methylene chloride each time, the methylene chloride phases are concentrated and the compound that remains is recrystallized from ethanol.
M.p. 144 to 146.
f) 3- (m-Methoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid is reacted analogously to Example lf). The yellow, oily crude product formed is an isomer mixture of 6-methoxyspiro [indan1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione and 4-methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidinl-3,5'-dione. When about 20 ml of ethanol are added, the 6-methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin3-3,5'- dione crystallizes out in the form of white crystals. M.p. 225.
g) 6-Methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example 1 g) from 6-methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione. M.p. 135 to 1380 (from ethanol / ether).
Example 3
4- [6-chloro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yl] -p-fluorobutyrnphenone
8 g of 6-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol (mixture of diastereoisomers) are added with 12 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1, 3'-dioxolane the procedure described in Example 1 implemented. The crude, light brown oily title compound is purified by chromatography on silica gel and then converted into the hydrogen fumarate. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 165 to 167 (from methanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) m-Chlorobenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la), bp. 138 to 139 b) 3- (m-Chlorophenyl) -3-cyanopropionate, prepared analogously to Example lb), boiling point 0.5 158 to 162.
c) 3- (m-Chlorophenyl) -3-cyanglutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), boiling point 0.4 166 to 171.
d) 3- (m-Chlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, prepared analogously to Example 1d). The raw product is processed further without purification.
e) 3- (m-Chlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). 178 to 1810.
f) 3- (m-Chlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid is reacted analogously to Example 1f], reaction time 15 minutes. The reaction mixture is extracted with methylene chloride. The crystals obtained after evaporation of the methylene chloride phase are an isomer mixture of 6-chlorospiro [indan-1,3 '.
pyrrolidine] -3,5'-dione and 4-chlorospiro [indane-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione. Both isomers are separated by fractional crystallization from methylene chloride / ethanol. M.p.
ds 6-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione: 210 to 220.
M.p. des 4-Chlcrspiro [indan-1,3'-pvrrolidin] -3,5'-dione: 176 to 1790.
g) 25 g of 6-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and 250 ml of methanol and mixed with a suspension of 2 g of sodium borohydride in 50 ml of water and 5 drops of sodium hydroxide solution added dropwise at room temperature. The temperature is kept at 25 by cooling. The solution is stirred for a further hour at room temperature, then poured into water and extracted several times with chloroform. The mixture of the diastereoisomeric forms of 6-chloro-3-hydroxy [indan-1,3'-pyrrolidinj-5'-one obtained after evaporation of the chloroform phase is further processed directly.
h) To a suspension of 8.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of ether, a solution of 25 g of 6-chloro-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one in 100 ml of ether and 100 ml of tetrahydrofuran were added dropwise.
The mixture is refluxed for 20 hours, then carefully decomposed with 75 ml of water, filtered and the organic phases concentrated. The yellow oil that remains is the mixture of the diastereoisomeric forms of 6-chloro spiro [indan-1,3'-pvrrolidinj-3-ol and is reacted without further purification.
Example 4 4- [4-chloro-3-hyefroxpspiro (indan-1, 3'-pyrrolidine) -1 .yfl -p- -fluorobutyrophenone
10 g of 4-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol (mixture of diastereoisomers) are mixed with 12 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1, 3'-dioxolane implemented according to the method described in Example 1. After the crude product has been purified by chromatography on silica gel, the diastereoisomeric forms of the title compound are obtained as oils. These are converted into their hydrogen fumarates, which after recrystallization. from methanol / ether melt at 161 to 163 or 190 to 192.
The starting material is obtained starting from 4-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione (preparation see example 3f) analogously to example 3g) to 3h).
Example 5 4- [5-chloro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yd-p- -fluorobutyrophenone
10 g of 5-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 12 g of 2 - (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3-dioxolane are as described in Example 1 Procedure implemented. M.p.
of the hydrogen fumarate of the title compound: 148 to 1490.
The 5-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3-o1 required as the starting product can be obtained as follows: a) diethyl p-chlorobenzalmalonate, prepared analogously to Example 4a), bp 0.2 135 to 142.
b) ethyl 3- (p-chlorophenyl) -3-cyanopropionate. produced analogously to example ib), Kp0.3 141 to 145 ".
c) 3- (p-Chlorophenyl) -3-cyanglutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example 1c), boiling point 0.3 166 to 169.
d) 3- (p-Chlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, prepared analogously to Example Id). The raw product is processed further directly.
e) 3 - (p-Chlorophenyl) -5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, prepared analogously to Example 2e). 190 to 191 ".
f) 5-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example 1f). M.p. 220 to 222.
g) 5-chloro-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one, prepared analogously to Example 3 g). M.p. 172-174.
h) 5-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example 3h). The raw product is processed further directly.
Example 6 p-Fluoro-4- [3-hydroxy-4-methoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] butyrophenone
20 g of 4-methoxyspiro {indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 28 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3'-dioxolane are prepared according to the method described in Example 1 described procedure implemented. The crude title compound remaining as oil is chromatographed on silica gel and then converted into its hydrogen fumarate using fumaric acid. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 152 to 154 (from ethanol / ether).
The 4-methoxyspirofindan -1,3'-pyrrolidin] -3-ol, m.p. 184 to 186, required as a starting product is made from 4-methoxyspiro [indlan-í, 3'-pyrrolidin] -3,5'-dione, m.p. 184 to 186, which is obtained from the mother liquor obtained in Example 2f) after the 6-methoxyspiro [indane-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione has crystallized out, analogously to Example 2g).
Example 7 p-Fluoro-4- [3-hydroxy-6-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yl] butyrophenone
10 g of 6-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 13 g of 2 - (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3-dioxolane are as described in Example 1 Procedure implemented. The title compound remaining as yellow oil is purified by chromatography and then converted into its hydrogen fumarate. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 172 to 174 (from ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) m-Methylbenzalmalonic acid diethyl ester. produced analogously to example la), bp 0.4 135 to 140.
b) Ethyl 3-cyano-3- (m-tolyl) propionate, prepared analogously to Example 1b), boiling point 0.1 143 to 148.
c) 3-cyano-3- (m-tolyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example 1c), boiling point 0.08 160 to 167.
d) 5-Oxo-3- (m-tolyl) -3-pyrrolidinessigsäureäthylester, prepared analogously to Example 1 d). The raw product is processed further directly.
e) 5-Oxo-3- (m-tolyl) -3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 152 to 154.
f) 6-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5-dione, prepared analogously to Example If). Mp. 188 to 192 g) 3-hydroxy-6-methylssspiro [irsdan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one, prepared analogously to Example 3g), the crude product is processed further.
h) 6-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example 3h), processed further as a crude product.
Example 8 p-Fluoro-4- [5-fluoro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1 '-yN-butyrophenone
10 g of 5-fluorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol are mixed with 14 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3'-dioxolane according to the method described in Example 1 described procedure implemented. M.p.
of the hydrogen fumarate of the title compound: 144 to 145 (from ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) p-Fluorobenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la), Kp.o, s 149 to 1530.
b) 3-cyano-3- (p-fluorophenyl) propionic acid ethyl ester prepared analogously to example lb), boiling point 0.5 146 to 1600.
c) 3-cyano-3- (p-fluorophenyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example Ic), m.p. 68 to 70 (from ether / petroleum ether).
d) ethyl 3- (p-fluorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetate, prepared analogously to Example 1 d). The raw compound remaining as viscous oil is processed further directly.
e) 3- (p-Fluorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 174 to 176.
f) 5-fluorospiro [indan-13, -pyrrolidinj-3, 5'-dione, prepared analogously to Example If). 198-202.
g) 5-fluorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example Ig). The crude compound is converted into the hydrogen fumarate. M.p. 162 to 164 (from ethanol / ether).
Example 9 p-Fluoro-4- [3-hydroxy-5-methoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] butyrophenone
12.5 g of 5-methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 16.7 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3'-dioxolane are added the procedure described in Example 1 implemented. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound (mixture of diastereoisomers 70:30): 113-115 (from ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) p-Methoxybenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la), boiling point 0.5 145 to 1600.
b) 3-cyano-3- (p-methoxyphenyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to Example Ib), boiling point 0.3 190 to 200.
c) 3-cyano-3- (p-methoxyphenyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc). M.p. 65 to 75 (from ether / petroleum ether).
d) 3- (p-Methoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthylester, prepared analogously to Example Id). The connection is processed further raw.
e) 3- (p-Methoxyphenyl) -oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 172 to 175.
f) 5-Methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example 1f). M.p. 179 to 1800.
g) 5-Methoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example 1g). The raw compound is processed further without purification.
Example 10 p-Fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1 -ynbutyrophenone
17 g of 5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 25 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3'-dioxolane are prepared according to the method described in Example 1 described procedure implemented. Reaction time 10 hours. Mp. Of the hydrogen fumarate of the title compound (mixture of diastereoisomers 25:75): 163-164.
The starting material can be obtained as follows: a) ethyl p-methylbenzalmalonate, prepared analogously to Example 1a), boiling point 0.4 160 to 167.
b) 3-Cyano-3- (p-tolyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 1b), boiling point 0.3 145 to 155.
c) 3-cyano-3- (p-tolyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), boiling point 0.5 185 to 1900.
d) 5-Oxo-3- (p-tolyl) -3-pyrrolidinessigsäureäthylester, prepared analogously to Example 1d). The connection is processed further raw.
e) 5-Oxo-3- (p-tolyl) -3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 184 to 186.
f) 5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example If). M.p. 162 to 164.
g) 5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example Ig). The connection is processed further raw.
Example 11
4- [5,7-dichloro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] -p- / luorobutyrophenone
16 g of 5,7-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 18 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3-dioxolane are after the in Example 1 described method implemented.
Response time 5 hours at 100. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 198 to 2010.
The starting material can be obtained as follows: a) 2,4-dichlorobenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la). Bp 0.4 172 to 178.
b) ethyl 3- (2,4-dichlorophenyl) -3-cyanopropionate, prepared analogously to Example Ib). Kp.o, s 180 to 185.
c) 3- (2,4-dichlorophenyl) -3-cyanglutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), the compound is further processed in the raw.
d) Ethyl 3- (2,4-dichlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessesetic acid, prepared analogously to Example Id), the compound is further processed raw.
e) 3- (2,4-dichlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 188 to 192, from ethanol / ether.
f) 5,7-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example 1f). M.p. 226 to 228.
g) 5,7-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example lg), light yellow oil which is processed further without purification.
Example 12
4- [4,5-dichloro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] -p-fluorobutyrophenon
16 g of 4,5-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 18 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3-dioxolane are, according to the in Example 1 described method implemented. Response time 5 hours at 100. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 190 to 193.
The starting material can be obtained as follows: a) 3,4-dichlorobenzalmalonic acid diethyl ester, prepared analogously to Example la). Kp. 0.5 169 to 173.
b) ethyl 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyanopropionate, prepared analogously to Example Ib). Kp.o, s 185 to 1950.
uc) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyanglutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), white crystals with a melting point of 65 to 67.
d) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyanopropionic acid ethyl ester, her ethyl ester, prepared analogously to Example Id), the crude compound is processed further without prior purification; e) 3- (3, 4-dichlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 191 to 195.
f) 4,5-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example 1f). The crystallizate obtained after recrystallization from ethanol ..... is contaminated by a little 5,6-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione and melts at 202-205. It is processed further directly.
g) 4,5-dichlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to example lg). The crude compound is converted into hydrogen fumarate with an ethanolic fumaric acid solution.
M.p. 167 to 1700.
Example 13
4- [3-Hydroxy-5,6-dimethoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1 '-yfl-p4luorobutyrnphenone
21.2 g of 5,6-dimethoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol and 25.5 g of 2- (3-chloropropyl) -2- (p-fluorophenyl) -1,3'-dioxolane who implemented the according to the method described in Example 1. Response time 6 hours at 100. The oily crude product is mixed with ethanolic 1,5-naphthalenesulfonic acid solution. After recrystallization from ethanol, the 1,5-naphthalene disulfonate of the title compound is obtained. M.p. 146 to 1480.
The starting product can be obtained as follows: a) 3,4-Dimethoxybenzalmalonic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). Bp 0.1 190 to 210.
b) 3-cyano-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to example lb). Kp 0.3 205 to 212.
c) 3 -Cyan-3 - (3,4-dimethoxyphenyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example Ic). Bp 0.1 215 to 225.
d) ethyl 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessesetic acid, prepared analogously to Example 1d). The connection is processed further raw.
e) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). M.p. 162 to 1650.
f) 5,6-Dimethoxyspiro [indan-1,3-pyrrolidine] -3, 5'-dione, prepared analogously to Example If). 193 to 1950.
g) 5,6-Dimethoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example Ig), yellow oil, which is further processed directly.
Example 14
4- [3-Hydroxy-5-isopropylspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] -p-fluorobutyrophenone
5-Isopropylspiro [indan-1,3'-pyrrlidin] -3-ol (mixture of diastereoisomers) is reacted analogously to Example 1 and the title compound is converted into its hydrogen fumarate with a melting point of 167 to 174t.
The starting material can be obtained as follows: a) 4-Isopropylbenzalmalonic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). Bp 0.4 = 152 to 154.
b) 3-cyano-3- (4-isopropylphenyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to Example Ib). Bp 0.1 = 146 to 1490.
c) 3-cyano-3- (4-isopropylphenyl) glutaric acid diethyl ester.
produced analogously to example Ic). Kp 0.2 0 4 = 166 to 1900.
d) Ethyl 3- (4-isopropylphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessesetic acid, prepared analogously to Example 1 d). The connection is processed further raw.
e) 3- (4-Isopropylphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e). Mp. 175 to 178, f) 5-isopropylspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example If). M.p. 165 to 167.
g) 5-Isopropylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, prepared analogously to Example Ig), yellow oil, which is further processed directly.
Example 15
4- [3-Hydroxy-5,7-dimethylspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yll-p -fluorobutyrophenone
5,7-Dimethylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol is reacted analogously to Example 1 and the title compound is converted into its hydrogen fumarate with a melting point of 164 to 167. The resulting mixture of diastereoisomers of the title compound can be separated into the 1 RS, 3RS and the IRIS, 3SR isomers by chromatography on silica gel using benzene ethanol as the eluent. The melting points of the hydrogen fumarates of the two isomers are 128 to 1300 and 166 to 167, respectively.
The starting material can be obtained as follows: a) 2,4-Dimethylbenzalmalonic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). Bp 0.15 = 138 to 1410.
b) 3-cyano-3- (2,4-dimethylphenyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to Example Ib). Bp 0.25-0.35 = 140 to 1500.
c) 3 -Cyan-3 - (2,4-dimethylphenyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example Ic). KpXo 15 = 180 to 1900.
d) Ethyl 3- (2,4-dimethylphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetate, prepared analogously to Example Id), processed further raw.
e) 3- (2,4-Dimethylphenyl) -5-oxo-3-pyrrolidine acetic acid, prepared analogously to Example 2e), melting point 225 to 230.
f) 5,7-Dimethylspiro- [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione, prepared analogously to Example 1f), melting point 208 to 210.
g) 5,7-Dimethylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol, manufactured analogously to Example Ig), yellow oil which is further processed directly. After standing for a long time, the compound crystallizes,
M.p. 140 to 145.
Example 16 I RS. 3RS-p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -I'-synbutyrophenone
1RS, 3RS-spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol is reacted according to the method described in Example 1. The raw one
The title compound is mixed with ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloride is added by adding a little ether
Title compound crystallized out. M.p. 210 to 2110.
The starting product can be obtained as follows: a) Spiro [indan-1, 3'-pyrrolidine] -3,5'-dione is reduced with sodium borohydride analogously to Example 3g). The 3-hydroxy-spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one obtained is a diastereoisomeric mixture of melting point 120 to 1300, which is approx.
Contains 50% 1 RS, 3RS isomer and approx. 50% 1 RS, 3SR isomer. 30 g of the raw mixture are mixed with 3 X 100 ml
Chloroform extracted at boiling temperature. The 1 RS, 3RS-3-Hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one of melting point 150 to 152 remains as the extraction residue, which is analogous
Example 3h) is further reduced with lithium aluminum hydride.
On addition of ether, the 1RS, 3RS-3Hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5 '-one of melting point 120 to 123 crystallizes out of the chloroform solution.
Example 17
I RS, 3RS-p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yN-butyrophenone
1RS, 3RS-spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol is analogous
Example 1 implemented. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 183 "(from ethanol / ether).
The starting material can be obtained by reducing the 1RS, 3SR-3-Hydroxyspiro [indan-1,3'- pyrrolidin] -5'-one obtained in Example 16 a) analogously to Example 3h).
Example 18
4- [3-acetoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yn-p- -Iluorobutyrophenone
3-Acetoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] is implemented analogously to Example 1. The crude title compound obtained as an oil is converted into its hydrogen fumarate using fumaric acid, which is recrystallized from ethanol / ether. M.p. 154 to
1560.
The starting material can be obtained as follows: a) 56.0 g of 1'-benzyl-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] are mixed with 120 ml of pyridine and 120 ml of acetic anhydride 20
Stirred for hours at room temperature. The mixture is then poured onto ice, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 250 ml of ether each time. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 1'-benzyl-3-acetoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] remains as a pale yellow oil that is processed further without cleaning.
b) 30.0 g of the product described above is dissolved in 30 ml of ethanol, treated with 3.0 g of palladium carbon and hy dred at 500 and 75 atmospheres hydrogen pressure for 12 hours.
Then it is filtered off, the ethanol is distilled off and the residue obtained is 3-acetoxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] in
Form of an almost colorless oil, which is further converted as such.
Example 19 p-Fluoro-4- [3-methylcarbamoyloxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'yl] butyrophenone 3-methylcarbamoyloxyspiro [indaN-1,3'-pyrrolidine] is reacted analogously to Example Ib and the title compound converted into hydrogen fumarate, m.p. 167 to 169 (ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows.
a. 56.0 g of 1'-benzyl-3-hydroxyspiro [iNdare-1,3'-pyrrolidsin] and 10.0 g of methyl isocyanate are dissolved in 500 ml of methylene chloride. After standing for twenty hours at room temperature, the solvent is distilled off; the oily remaining 1'-benzyl-3-methylcarbamoylloxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] is processed further without purification.
b. 250 g of the product described above are dissolved in 300 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 3.0 g of palladium-carbon at 50 and 50 atmospheres of hydrogen pressure for 15 falls. The catalyst is then filtered off, the ethanol is distilled off and 3-methylcarbamoyloxyspiro [indane-1,3'-pyrrolidine] is obtained as the residue. The oily product is reacted further without further purification.
Example 20 IRT, 3RS-4-5-chloro-3-hydroxyspiro (indane-pyrrolidine) -I'-yl-p-fluorobutyrophenone
1RS, 3RS-5-chlorospiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 154-156.
The starting product is prepared analogously to Example 16a) by reducing 5-chlorospiro [indane-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione with sodium borohydride, removing the IRS, 3SR isomers from the reaction product by extraction and subsequent reduction of the remaining 1 RS, 3RS-5-chloro-3-hydroxyspiro {indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one (melting point 213-216 from methanol) obtained with lithium aluminum hydride.
The crude 5-chloro-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one remaining when the extraction solution is concentrated contains approx. 70% 1RS, 3SR isomer.
Example 21
I RS, 3SR-p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'yl] butyrophenone
Crude 1RS, 3SR-spiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol (approx. 30% 1RS, containing 3RS isomer) is reacted analogously to Example 1. The resulting crude title compound, contaminated by 1RS, 3RS isomer, is treated with ethanolic hydrochloric acid, the sterically pure hydrochloride of the title compound crystallizing out after addition of a little ether. 203-206.
The starting material can be obtained by reducing the crude 1RS, 3SR-5-chloro-3-hydroxyspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -5'-one obtained in Example 20a) analogously to Example 3h).
Example 22
1RS, 3RS-p-fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro (indane-1,3'-pyrrolidine) -l'-yN-butyrophenone
1RS, 3RS-5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidin] -3-ol is reacted analogously to Example 1. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 173-175.
The starting material is obtained analogously to Example 16a) by reducing 5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione with sodium borohydride, removing the 1RS, 3SR isomers from the reaction product and then reducing with lithium aluminum hydride.
Example 23
1RS, 3SR-p-fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro (indan-1,3 'pyrrolidine) -l'-yI] butyrophenone
Crude 1 RS, 3SR-5-methylspiro [indan-1, 3'-pyrrolidin] -3-ol (containing approx. 20% 1RS, 3RS isomer) is reacted analogously to Example 1. The resulting crude title compound, contaminated by 1RS, 3RS isomer, is treated with ethanolic hydrochloric acid, the sterically pure hydrochloride of the title compound crystallizing out after addition of a little ether.
137-139.
The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 20 g of 5-methylspiro [indan-1,3'-pyrrolidine] -3,5'-dione is mixed with 1 g of platinum oxide and at 50 and 100 for 1 hour atü hydrogen pressure hydrogenated. The crude 3-hydroxy-5-methylspiro [indan -1,3'-pyrrolidin] -5'-one remaining on evaporation of the reaction solution filtered off upstream of the catalyst contains about 80 1RS, 3SR isomer and is further reduced with lithium aluminum hydride analogously to Example 3h) .
EMI6.1