CH555802A

CH555802A - Verfahren zur herstellung von n-substituierten 9-(1-aminoalkyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-aethanoanthrazenen.

Info

Publication number: CH555802A
Application number: CH149572A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-03-25
Filing date: 1969-03-25
Publication date: 1974-11-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9 -(1 -Aminoalkyl) -9,10 -dihydro- 9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Der N-substituierte 1 -Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter 1 -Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylidenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylidenrest mit vorzugsweise 1 bis 4-Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthyliden-, Propyliden- oder Butylidenrest.

Die Aminogruppe des N-substituierten 1-Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B.

durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylreste.

Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3 Oxabutyl-, 3 -Oxapentyl-, 3 -Oxaheptyl-, 2 -Hydroxyäthyl-, 3 -Hydroxypropylreste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, CyclopropyI-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder CycIohexyl-methyloder -äthylreste.

Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek. -Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.

Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.

Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2
sowie die Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe oder eine
Benzylaminogruppe steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere
Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem
Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere das 9-(Dimethylaminomethyl)-12 hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -äthanoanthrazen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3,4a,5 -Tetrahydro -6H6,1 0-o - benzeno-1H-napht(1,2 -ei [1,3] oxazin mit dem Kern der Formel
EMI2.1
den Oxazinring reduktiv aufspaltet.

Die reduktive Aufspaltung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, mittels eines Metallamalgams, wie Natriumamalgam, oder auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetallerdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Ferner kann auch Ameisensäure Verwendung finden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel. Beispielsweise verwendet man bei der katalytischen Reduktion ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel. Verwendet man Ameisensäure als Reduktionsmittel, so arbeitet man vorzugsweise unter hydrolysierenden Bedingungen, wie einem Überschuss an Wasser.

Die nach dem Verfahren erhaltenen 12 Hydroxyverbindungen kann man auch zur Herstellung von entsprechenden 12-Oxoverbindungen verwenden, indem man in den erstgenannten die 12-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.

Die Oxydation der 12-Hydroxylverbindungen zu den 12-Oxoverbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z. B.

Chrom-(IV)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert. Butylhypochlorit, Kupfer-(II)-Salzen, z. B. Kupfersulfat, Wismutoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z. B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z. B. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclohexanon, oder Chionen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium-tert. -Butylat oder Aluminiumisopropylat, oder Aluminiumphenolaten.

Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe ist, in diese Substituenten einführen. Dies kann insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd, oder reduktiv geschehen.

Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen überge-führt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-; Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig. gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man ein N-unsubstituiertes oder N-mono-substituiertes 9 -(1 -Aminoalkyl)-9, 10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen, das in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe trägt, mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. den genannten, umsetzen. Dabei entsteht intermediär ein entsprechendes 2,3 ,4a,5 -Tetrahydro -6H-6,1 0b-o - benzeno -IH-napht [1,2 -e] [1,3] -oxazin, welches dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die als Ausgangstoffe verwendeten 2,3,4a,5-Tetrahydro- 6H4,lOb-o-benzeno-lH-napht[1,2-e] [1,3] oxazine können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einem entsprechenden N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9 -(1 -Aminoalkyl)-12 -hydroxy-9, 1 0-dihydro -9,10 -äthano - anthrazen den Oxazinring durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie einem Aldehyd oder Keton, schliesst.

Der Ringschluss kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und zweck- mässig in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z. B. sauren Mitteln, wie Säuren, wie z. B. Mineralsäuren oder Carbonsäuren, wie Ameisensäure. Nötigenfalls kann man in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, arbeiten und das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen.

Erhaltene Oxazine, die in 2-Stellung ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man in üblicher Weise substituieren. Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem die oben genannten.

Die Substitution kann auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, wie einem Aldehyd oder Keton, und Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Als Reduktionsmittel kommen z. B.

katalytisch erregter Wasserstoff oder auch Ameisensäure in Betracht. Um zu vermeiden, dass der Oxazinring aufgespalten wird, vermeidet man hydrolysierende Bedingungen und bricht die Reduktion im Falle der katalytischen Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab.

Die Substitution kann auch gleichzeitig mit der Cyclisierung des Oxazinrings erfolgen. So kann man z. B. eine an der Aminogruppe unsubstituierte 9-(1 -Aminoalkyl)-Verbindung mit Ameisensäure und Formaldehyd, vorteilhaft unter Vermeidung eines zu grossen Überschusses an Wasser, umsetzen, wobei der Oxazinring entsteht und das erhaltene Oxazin in 2-Stellung methyliert wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-unsubstituierten 9-(l-Aminoalkyl) -9,10-dihydro-9,10 -äthanoanthrazene, die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, können z. B. erhalten werden, indem man in entsprechenden 9-Cyano-, 9-Cyanoalkyl-, 9-Nitroalkyl- oder 9-Hydroxyiminoalkyl-Verbindungen den Rest in 9-Stellung zum N-unsubstituierten Aminoalkylrest reduziert. Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 12,0 g 2 -Methyl2,3,4c j -tetrahydro -6H-6,1 Ob-o -benzeno-1 H- napht[l,2,-e] [1,3] oxazin und erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 500. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden nacheinander 5 ml Wasser, 5 ml 15prozentige Natronlauge und 15 ml Wasser zugegeben, und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Nach dem Abkühlen bleibt das 9-(Di methylaminomethyl)-12 -hydroxy -9,10 -dihydro -9,10 -äthano - anthrazen der Formel
EMI3.1
zurück, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 150-154 schmilzt. Das Methansulfonat schmilzt bei 213-214".

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2,3,4a,5 tetrahydro6H-6, 1 0b-o -benzeno-1H-napht[1,2 -e] [1,3] - oxazin kann wie folgt erhalten werden:
1 g 9 -(Acetylaminomethyl)-12 -hydroxy-9, 10 -dihydro 9,10-äthano-anthrazen werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure in 15 ml Dioxan während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-(Aminomethyl)-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Äther und Sublimation bei 132-133" schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 268".

5,0 g 9 -(Aminomethyl) -12 -hydroxy9,10 -dihydro -9,10 äthano-anthrazen werden in 50 ml Ameisensäure mit 4 ml 30prozentigem Formalin 2 Stunden auf 90" erwärmt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser, stellt durch Zugabe von 120 ml 10n Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-Methyl2,3,4a,5 -tetrahydro4H-6,10b-o-benzeno-lH- napht[1,2,-e] [1,3] -oxazin der Formel
EMI3.2
in Form von Kristallen, die bei 145-148 schmelzen. Das Methansulfonat dieser Verbindung schmilzt bei 2450.

Beispiel 2
In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Äthylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10 -dihydro-9, 10 - äthano-anthrazen, F. 142", F. des Hydrochlorids 246; b) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -hydroxy-9,10 -di-hydro9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116", F. des Hydrochlorids 239-240"; c) 9 -(Benzylaminomethyl)-12 -hydroxy-9, 10-dihydro - 9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121", F. des Hydrochlorids 278-279 ; d) 9 -(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-di hydro -9, 10-äthano-anthrazen;

; e) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy- 9,1 0-dihydro -9,10 -äthano -anthrazen; sowie f) 2,6 -D ichlor-9 -(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy 9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen.

Beispiel 3
Durch Oxydation der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Dimethylaminomethyl)-12 sxo-9,10 -dihydro-9,10 äthano-anthrazen, F. 149-153, F. des Hydrochlorids 238-240 b) 9 -(Äthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano-anthrazen, viskoses Öl; c) 9 -(Benzylaminomethyl) -12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano -anthrazen-hydrochlorid; d) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9, 10 -äthano-anthrazen-methansulfonat; sowie e) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10-dihydro -9,10 dihydro -9,10 -äthano anthr azen.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(1 Aminoalkyl)-9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen, die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3 ,4a,5 -Tetrahydro -6H-6, 10b-o -benzeno-1H- napht[1,2-e][1,3]oxazin, oder einem Salz davon, den Oxazinring reduktiv aufspaltet.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings katalytisch vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinringes mit Di-Leichtmetallhydriden vornimmt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings mit Lithiumaluminiumhydrid vornimmt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazin in Form eines durch Umsetzen von einem N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-(1 Aminoalkyl) -9,10 -dihydro-9, 10 -äthano -anthrazen, das in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktiosgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe oder eine Benzylaminogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unter anspruch 6 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man er-.

haltene Racematgemische auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Oxoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Hydroxyverbindungen die 12-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 2 In analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Äthylaminomethyl) -12-hydroxy-9, 10 -dihydro-9, 10 - äthano-anthrazen, F. 142", F. des Hydrochlorids 246; b) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -hydroxy-9,10 -di-hydro9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116", F. des Hydrochlorids 239-240"; c) 9 -(Benzylaminomethyl)-12 -hydroxy-9, 10-dihydro - 9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121", F. des Hydrochlorids 278-279 ; d) 9 -(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-di hydro -9, 10-äthano-anthrazen;

; e) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy- 9,1 0-dihydro -9,10 -äthano -anthrazen; sowie f) 2,6 -D ichlor-9 -(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy 9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen.

Beispiel 3 Durch Oxydation der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9 -(Dimethylaminomethyl)-12 sxo-9,10 -dihydro-9,10 äthano-anthrazen, F. 149-153, F. des Hydrochlorids 238-240 b) 9 -(Äthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano-anthrazen, viskoses Öl; c) 9 -(Benzylaminomethyl) -12 -oxo -9,10 -dihydro -9,10 - äthano -anthrazen-hydrochlorid; d) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9, 10 -äthano-anthrazen-methansulfonat; sowie e) 9 -(Diäthylaminomethyl)-12 -oxo -9,10-dihydro -9,10 dihydro -9,10 -äthano anthr azen.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(1 Aminoalkyl)-9,10 -dihydro -9,10 -äthano -anthrazen, die in 12-Stellung eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3 ,4a,5 -Tetrahydro -6H-6, 10b-o -benzeno-1H- napht[1,2-e][1,3]oxazin, oder einem Salz davon, den Oxazinring reduktiv aufspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings katalytisch vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinringes mit Di-Leichtmetallhydriden vornimmt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des Oxazinrings mit Lithiumaluminiumhydrid vornimmt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazin in Form eines durch Umsetzen von einem N-unsubstituierten oder N-monosubstituierten 9-(1 Aminoalkyl) -9,10 -dihydro-9, 10 -äthano -anthrazen, das in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, mit einem Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen erhältlichen rohen Reaktiosgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe oder eine Benzylaminogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unter anspruch 6 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man er-.

haltene Racematgemische auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Oxoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Hydroxyverbindungen die 12-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxydiert.