Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Glycolidisomere, insbesondere von Glycolid, sowie die Herstellung von Polymeren daraus.
Wie vor mehr als 10 Jahren in der US-Patentschrift Nr. 2668 162 beschrieben wurde, kann eine gute Aus beute an Glycolid der Formel:
EMI1.1
erhalten werden, wenn man das Kondensationsprodukt von Glycolsäure thermisch abbaut. Das resultierende Glycolid wird dann unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel für die Urnknstallisation in reinem , von Spuren von Wasser und sauren Verunreinigungen freiem Zustand gewonnen.
Es wurde jedoch gefunden, dass das in dem vorstehend genannten patent beschriebene reine Glycolid nicht aus einer einzigen Substanz besteht, sondern aus einem Gemisch von mindestens 2 verschiedenen Isomeren, die als a- und ,8-Isomeres bezeichnet werden, durch verschiedene Infrarotspektren gekennzeichnet sind und sich durch ihr grundlegend verschiedenes Polymerisationsverhalten bei Einwirkung einer Atmosphäre, die Spuren Wasser enthält, unterscheiden. Ein Gemisch dieser beiden chemisch verschiedenen Isomeren wird im folgenden als reines Glycolid bezeichnet.
Für die Polymerisation von reinem Glycolid ist das Vorhandensein von Katalysatoren, wie beispielsweise Antimontrioxyd, erforderlich. Diese Polymerisation führt zu unberechenbaren und nicht reproduzierbaren Polymeren mit veränderlichem Molekulargewicht und Schmelzviskositäten, die gewöhnlich zwischen ca. 400 u. 27 000 Poise bei ca. 2450C liegen. Es besteht jedoch bereits seit langem Bedarf für ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung von katalysatorfreier Polyhydroxyessigsäure. Dieser Bedarf liegt insbesondere auf dem Gebiet der Medizin und Chirurgie vor, auf welchem oft die Verwendung von Polymeren bevorzugt wird oder erforderlich ist, die von Spuren Polymerisationskatalysator frei sind. Von derartigen Polymeren werden Schmelzviskositäten von 100400 Poise bei 2450C verlangt.
Während bei der Herstellung von Polyhydroxyessigestern durch Kondensation von Hydroxyessigsäure kein Katalysator benötigt wird, führen die grossen Mengen an bei dieser Reaktion als Nebenprodukt gebildetem Glycolid zur Nachfrage nach einem Verfahren zur Herstellung der Polyhydroxyessigester direkt aus Glycolid. Bei der Durchführung des im US-Patent Nr. 2668 162 beschriebenen Verfahrens zur Polymerisation von Glycolid ist es nicht nur erforderlich, die Reaktion mit einer Antimonverbindung zu katalysieren, sondern es muss auch ein von Wasser und sauren Verunreinigungen freies Glycolid verwendet werden, damit man zu den gewünschten Polymeren gelangt.
Bisher erwies sich selbst nach wiederholter Umkristallisation von reinem Glycolid (F. 82- 84,5OC) in verschiedenen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Methylalkohol, Äthylacetat, Chloroform und Tetrahydrofuran, die Trennung des Gemisches der Isomeren des reinen Glycolides hartnäckig als undurchführbar. Dieses Gemisch ist durch ein Infrarotspektrum gekennzeichnet, das sich aus Banden beider Isomere, die in annähernd gleichen Mengen vorhanden sind, zusammensetzt. Charakteristische Banden werden bei 1080, 1210, 1402, 1455, 1750, 1765, 1772 und 1795 cm-' beobachtet.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das oben beschriebene Gemisch leicht in die eine der isomeren Formen, die als pGlycolid bezeichnet wird, übergeführt werden kann.
Gemäss der Erfindung kann in üblicher Weise hergestelltes Glycolid in die g;Form übergeführt werden, die in Abwesenheit von Feuchtigkeit unbeschränkt aufbewahrt werden kann. In Gegenwart von Feuchtigkeit kann die p-Form ohne irgendeinen metall- oder metalloidhaltigen Katalysator im festen Zustand polymerisiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird während einer Zeit, die sich gewöhnlich von ca. 3 Stunden bis ca. 3 iMonate erstreckt, eine Atmosphäre mit gesteuerter relativer Feuchtigkeit aufrechterhalten, um das reine Glycolid in der Hauptsache in ,BJGlycolid überzuführen.
Die -Form kann aber auch in Abwesenheit von Feuchtigkeit innerhalb von 6 Tagen oder weniger erhalten werden, wenn man reines Glycolid kmit ;m-Glycolid animpft.
Das B-Glycolid ist durch folgendes Infrarotspektrum gekennzeichnet: Dublett-Carbonylbanden bei 1795 und 1765 cm-1; weitere charakteristische Banden bei 1455, 1210 und 1080 cm-1 keine Bande bei 1402 cm-1, da diese charakteristisch für das a-Isomere ist. Das ,3-Glycolid fällt in'Form massiver Kristalle des monoklinen Systems an. Die Brechungsindices (Na-D-Linie bei 25OC) lauten: x = 1,430; p = 1,552; y = 1,568. Der Winkel der opti- schen Achse beträgt 2V = -37020'. Umwandlungspunkt (ss- in z-Isomer): 420C.
Falls die relative Feuchtigkeit ein entscheidendes Merkmal des Verfahrens gemäss der Erfindung ist, wird sie in wohlbekannter Weise auf Werte von ca. 1% relativer Feuchtigkeit bis nicht mehr als ca. 60% relativer Feuchtigkeit geregelt. Beispielsweise kann die Feuchtigkeitsregelung bewirkt werden, indem man ein Gemisch von a- und ,-Glycolid in einen Behälter bringt, der in einen IExsikkator gestellt wird, welch letzterer Säuren oder Salze zur Absorption von Feuchtigkeit enthält. Beispiele für die Säuren oder Salze sind Magnesiumnitrat, Kaliumcarbonat, Calciumchlorid oder Mineralsäuren, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure.
Vorteilhafterweise können einem Gemisch von .- und p-GIycolid auch kleine Mengen von vorher hergestelltem ,8-Glycolid zugesetzt werden. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse werden ca. 0,1 bis ca. 10% ,B-Glycolid als Impfkristalle zugesetzt.
Obgleich in der vorangehenden !Beschreibung mit Bezug auf a- und j3.Glycolid von Isomeren bzw. Iso- merie > y gesprochen wird, wäre möglicherweise eine andere Terminologie zutreffender, z.B. Polymorphie . Die angestellten Beobachtungen deuten jedoch stark auf eine Konformationsisomerie. Konformationsisomere sind Isomere, die sich in den Atomen und deren Bindungen gleichen, jedoch hinsichtlich der Stellung der Atome zueinander und der daraus resultierenden Molekülform unterscheiden, z.B. entsprechend der Wannen- und Sesselform beim Cyclohexan.
Während jedoch beim Cyclohexan die Energiedifferenz zwischen den beiden Formen nicht gross genug ist, um 2 isolierbare Isomere zu erlauben, liegen im vorliegenden (und auch in anderen Fällen) solche Energlebedingungen vor, dass die Isolierung der einzelnen Isomeren möglich wird. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf diese Hypothese beschränkt werden.
Um die Erfindung weiter zu erläutern, werden die folgenden Beispiele gegeben, worin alle Teile Gewichtsteile sind, wenn nichts anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Herstellung eines Gemisches der a- und ;p-Glycolid- isomeren
In ein geeignetes Gefäss werden 400 Teile handels übliche ;Glycolsäure gegeben, die bei Atmosphärendruck auf 170 bis 18010C erhitzt wird, um das Wasser abzudestillieren. Der Druck wird dann langsam auf 5 mm Quecksilbersäule herabgesetzt, wobei die genannte Temperatur aufrechterhalten wird, bis kein Wasser mehr über
Beispiele 3 bis 7
Die Verfahrensweise von Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass ein Gemisch der isomeren aund 0-GIycolide verwendet wird, wie es aus verschiedenen Umkristallisationslösungsmitteln, wie beispielsweise Äthylalkohol, Chloroform, Tetrahydrofurfurylalkohol, Aceton und Acetonitril, erhalten wurde.
Das Gemisch wird während 1 bis 40 Tagen einem vorher bestimmten Wert der relativen 1Feuchtigkeit ausgesetzt. Verschiedene relative Feuchtigkeiten werden vorzugsweise unter Verwendung von gesättigten Kaliumcarbonatlösungen oder Calciumchlorid- oder Phosphorsäurelösungen in einem geeigneten Exsikkator erzeugt. Unter den in Tabelle II angegebenen Bedingungen wird eine gute Ausbeute an festem ss-Glycolid erhalten.
TABELLE II
Glycolidisomere nach Beispiel 1, die un- Gesättigte Lösung Relative Temperatur Beispiel ter Verwendung der angegebenen Lö- Gesättigte von Feuchtigkeit Tage (C) sungsmittel umkristallisiert wurden. von (%) 3 Äthylalkohol K3CO3 2H20 43 13 24,5 4 Chloroform CaCl2 6H2O 41 17 3,0 5 Tetrahydrofurfurylalkohol CaCl2 6H2O 3I 14 24,5 6 Aceton HsPO4 1%lH2O 9 15 24,5 7 Acetonitril )1 < 1 34 -78 destilliert. Das resultierende Chemisch lässt man abkühlen, gewinnt es und zerkleinert es schliesslich zu Pulver. Ca.
280 Teile des letzteren werden langsam in einen Kolben gegeben, der mit Stickstoff gespült und auf einem Druck von ca. 0 bis 15 mm Quecksilber und bei einer Temperatur zwischen 250 und 2850C gehalten wird. 250 Teile des resultierenden Destillates werden dann in etwa der doppelten Gewichtsmenge siedenden Äthylacetats gelöst und nach einer Entfärbung und Reinigung durch 1/2 stündiges Kochen mit Aktivkohle aus dem gleichen Lösungsmittel noch zweimal umkristallisiert, wobei man 160 Teile reines Glycolid erhält, das einen Schmelzpunkt von 83,8 bis 84,30C hat. Sein Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1795, 1772, 1765, 1750, 1455, 1402, 1210 und 1080 cm-1.
Beispiel 2 Herstellang von!,-Glycolid
100 Teile eines Gemisches von a- und ss-Glycolid, wie es in Beispiel 1 hergestellt wurde, werden während 12 Tagen bei 24,50C in einem geschlossenen Exsikkator aufbewahrt, der eine gesättigte Magnesiumnitratlösung enthält. Die relative Feuchtigkeit in dem Exsikkator wird so auf 52% gehalten. Danach wird das so behandelte Material, das in festes Glycolid übergeführt worden ist, aus dem Exsikkator genommen und spektroskopisch identifiziert.
Eine Molekulargewichtsbestimmung in Acetonitril ergibt einen Wert von 110; der theoretische Wert für das Molekulargewicht beträgt 116.
Elementaranalyse für C4H404: (Berechnet: C 41,39 H 3,47
Gefunden: C 41,24 H 3,50
Beispiel 8
In ein geeignetes Gefäss werden 100 Teile des in Beispiel 1 erhaltenen reinen Glycolids gegeben. Dem Gemisch werden dann 3 Teile reines ;p-Glycolid, das gemäss Beispiel 2 hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wird dann gelinde gerührt und während 4 Tagen in einem geschlossenen Exsikkator aufbewahrt. Am Ende dieser Zeit weist das Glycolid ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen des in Beispiel 2 erhaltenen 0-Glycolides identisch ist.
Beispiel 9 Polymerisaton von IP-Glycolid 16 Teile des nach Beispiel 3 hergestellten trockenen p-Glycolids werden in einen Exsikkator gebracht, der eine gesättigte Am,moniumsulfatlösung enthält. Der Ex siikkator wird seinerseits in einen auf 500C gehaltenen Luftumwälzofen gebracht. sobald der Inhalt des Exsikkators die gewünschte Temperatur erreicht hat, wird die Belüftung abgestellt. Nach 3 Stunden liegt der sSchmelz- punkt des Inhalts über 150 +C. Nach 20 Stunden beträgt die SchmeIzviskosität ca. 350 Poise bei 2450C.
Das erfindungsgemäss erhaltene Polymer ist völlig katalysatorfrei und eignet sich speziell zur Verwendung für medizinische und chirurgische Zwecke, wo die Gegenwart von Antimonverbindungen stört. Das Polymer ist von genügend hohem Molekulargewicht, um als Um hüllungslmittel frei säureempfindliche Arzneimittel verwendet zu werden, die erst im unteren Verdauungstrakt und dessen alkalischem Milieu zur Anwendung gelangen sollen. Es eignet sich somit zur Herstellung enterischer Überzüge.
Beispiel 10
Polymerisation eines gemäss Beispiel I hergestellten reinen Glycolides
Eine kleine Menge Antimontrifluorid von 0,03 Gew. < 70, bezogen auf das trockene Glycolid, wird zu 72 Teilen reinem, trockenem Glycolid, das wie in Beispiel 1 hergestellt ist, in einem geschlossenen Reaktionsgefäss gegeben. Über die Oberfläche des Materials in dem Gefäss, das mit Hilfe eines Ölbades auf 1 950C erhitzt wird, wird Stickstoff geleitet. Der Inhalt wird während einer Stunde bei der genannten Temperatur gerührt, während einer weiteren Stunde ohne Rühren auf dieser Temperatur gehalten, und danach wird die Temperatur rasch auf 2300C erhöht und während einer weiteren halben Stunde aut diesem Wert gehalten.
Nach dem Erstarren wird das resultierende Polymer pulverisiert und getrocknet. Es be sitzt eine Schmelzviskosität von 7000 Poise bei 2450C.
Beispiel 11
Beispiel 10 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das IAntimontrifluorid weggelassen wird. Man erhält ein polymeres Material mit einer Schmelzviskosität von weniger als 1 Poise bei 2450C.
Beispiel 12
Zu 100 Teilen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Gemisches aus a- und ,8-Glycolid werden 450 Volumenteile Cyclohexanon zugegeben. Dann wird zur vollständigen Lösung auf 800C erwärmt. Unter Rühren wird diese 2ö- sung langsam auf eine Temperatur unterhalb 420C gekühlt, ohne dass sich ein Niederschlag bildet. Beim weiteren Abkühlen auf 0 C erhält man 35 Teile Niederschlag. der abgetrennt und getrocknet wird. Beim weiteren Kühlen auf - 400C werden noch 28 Teile Niederschlag gewonnen. Man erhält die vereinigten Feststoffe in Form massiver Kristalle im monoklinen System.
Das Produkt zeigt folgende charakteristische Infrarot-Banden: Dublett-Carbonylbanden bei 1795 und 1765 cm-1; weitere charakteristische Banden bei 1455, 1210 und 1080 cm-l, keine Bande bei 1402 cm-'. Brechungsindices der Kristalle (Na-D-Linie bei 25 C): a = 1,430; ss = 1,552; y = 1,568. Winkel der optischen Achse 2 V = - 37020'.
Das Molekulargewicht wurde in Acetonitril zu 110 bestimmt (theoretischer Wert = 116).
Elementaranalyse für C4'H4O4:
Berechnet: C 41,39 H 3,47
Gefunden: C 41,24 H 3,50
Beispiele 13 bis 15
In den folgenden Beispielen ist die Verfahrensweise von Beispiel 12 wiederholt, lediglich wird mit anderen Lösungsmitteln gearbeitet. Die Ergebnisse sind folgender Tabelle zu entnehmen: Beispiel Lösungsmittel Vol.-Teile Ausbeute L Nr. ösungsmittel Vol.-Teile Ausbeute %
13 Tetrahydrofuran 2500 25
14 Benzol 6000 50
15 Chloroform 4500 45
In jedem Fall wurde chemisch und isomerisch reines ss-Glycolid mit den Eigenschaften des Produktes von Beispiel 12 erhalten.
Beispiele 16 bis 19 (Ausserhalb der Erfindung liegende Vergleichsversuche)
Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt unter Verwendung der aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Lösungsmittel in den angegebenen Mengen. In allen Fällen Ibegann die Ausscheidung von Kristallen, ehe die Lösung auf eine Temperatur unterhalb 420C gekühlt werden konnte. Man erhielt in jedem Fall ein Gemisch aus a- und ss-Isomer (siehe Beispiel 1).
Beispiel Nr. Lösungsmittel Vol.-Teile 16 Methanol 500 17 Äthylacetat 200 18 Acetonitril 100 19 Tetrahydrofuran 350
Beispiel 20
Herstellung von a-Glycolid (zur Verwendung in folgenden Beispielen)
In ein geeignetes Gefäss werden 100 Teile des gemäss Beispiel 1 hergestellten Glycolids und 650 Volumenteile Isopropylalkohol eingebracht. Unter Rühren wird auf 600C erwärmt und dabei der Feststoff in Lösung gebracht.
Die heisse Lösung wird über Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen auf etwa 420C fallen weisse Kristalle aus der Lösung aus, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Nach dem Trocknen erhält man so 64 Teile sc- Glycolid.
Beispiel 21
100 Teile ss-Glycolid {hergestellt nach Beispiel 12) werden einer Atmosphäre von 380C und 50% relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, bis etwa 10% des linearen Dimeren durch Infrarotanalyse feststellbar sind. Das Gemisch wird dann 18 Stunden lang auf 800C erwärmt.
bei werden 40% des Glycolids in ein Polymer mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von 250 Poise überführt. Das nichtumgesetzte Glycolid wird bei 80^C und 2,3 mm Hg sublimiert.
Das so erhaltene Polymer wird als enterischer Über- zug für die Arzneimittel gemäss US- Patent Nr. 3 004893 verwendet. Das Arzneimittel wird in an sich bekannter Weise mit dem Polymer beschichtet. Der Überzug wird vom alkalischen Milieu bdes IDarms leicht, hingegen nicht vom sauren Milieu des Magens hydrolysiert. Der Erweichungspunkt liegt Ibei etwa 1750C, so dass bei der Lagerung bei üblichen Bedingungen kein Aneinanderkleben der einzelnen Pillen erfolgt.
Beispiel 22
100 Teile des nach Beispiel 20 hergestellten -Gly- colids werden der in Beispiel 21 angewandten Atmosphäre ausgesetzt. Auch nach längeren Verweilzeiten, als in Beispiel 21 angegeben, ist kein lineares Dimer nachweisbar.
Leim Versuch, das so vorbehandelte c-Glycolid nach dem Verfahren von Beispiel 21 zu polymerisieren, wurde kein Polymer erhalten.
Beispiel 23
100 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen Gemisches aus oc- und lp-Glycolid werden der in Beispiel 21 angewandten Atmosphäre ausgesetzt. Auch nach längeren Verweilzeiten, als in Beispiel 21 angegeben, ist kein lineares Dimer nachweisbar. Beim Versuch, das Material nach dem Verfahren von Beispiel 21 zu polymerisieren, erhält man weniger als 10% eines Polymerisats mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von weniger als 100 Poise.
Dieses Polymer ist zur Herstellung enterischer Überzüge nicht brauchbar.
Beispiel 24
100 Teile des reinen, nach Beispiel 12 hergestellten ,8-Glycolids werden einer Atmosphäre von 380C und 50% relativerfFeuchtigkeit so lange ausgesetzt, bis etwa 50% in lineares Dimer durch Infrarot-Analyse festzustellen) übergangen sind. Dem resultierenden Gemisch werden 400 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen Glycolids zugegeben. Das Gemisch wird 18 stunden lang auf 800C erwärmt. Dabei werden 40% Glycolid in ein Polymer mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von 250 Poise überführt. Das nicht polymerisierte Glycolid wird bei 800C und 2,3 mm Hg sublimiert.
Das so erhaltene Polymere zeigt bei der Verwendung als enterische überzugsmasse dieselben Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 21.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von p-Glycolid aus einem Gemisch von la- und -lGlycolidisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch von la- und p-Gly- colidisomeren in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von nicht weniger als 1% bis nicht mehr als 60% aufbewahrt oder mit feuchtigkeits- und katalysatorfreiem Glycolid animpft und im wesentlichen reines ss-Glycolid gewinnt.
UNCIlERANISPRUCH
Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 0,1 bis 10 Gew.-O Glycolid animpft.
PAIENIANSP2RUCH II
Verwendung des nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen p-Glycolids zur Herstellung eines Polymers, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer gesteuerten atmosphärischen Feuchtigkeit bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Katalysators polymerisiert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the production of new glycolide isomers, in particular of glycolide, and the production of polymers therefrom.
As described more than 10 years ago in US Patent No. 2,668,162, a good yield of glycolide of the formula:
EMI1.1
obtained by thermally degrading the condensation product of glycolic acid. The resulting glycolide is then recovered in a pure state, free of traces of water and acidic impurities, using ethyl acetate as a solvent for crystallization.
However, it has been found that the pure glycolide described in the above-mentioned patent does not consist of a single substance, but of a mixture of at least 2 different isomers, which are referred to as a- and, 8-isomers, are characterized by different infrared spectra and differ in their fundamentally different polymerisation behavior when exposed to an atmosphere that contains traces of water. A mixture of these two chemically different isomers is referred to below as pure glycolide.
The presence of catalysts such as antimony trioxide is required for the polymerization of pure glycolide. This polymerization leads to unpredictable and unreproducible polymers with varying molecular weights and melt viscosities, usually between about 400 u. 27,000 poise at approx. 2450C. However, there has long been a need for a reproducible process for the production of catalyst-free polyhydroxyacetic acid. This need is particularly prevalent in the fields of medicine and surgery, in which it is often preferred or required to use polymers which are free of trace polymerization catalyst. Melt viscosities of 100400 poise at 2450C are required of such polymers.
While no catalyst is required in the production of polyhydroxyacetic esters by condensation of hydroxyacetic acid, the large amounts of glycolide formed as a by-product in this reaction lead to a demand for a process for the production of the polyhydroxyacetic esters directly from glycolide. In carrying out the process described in US Pat. No. 2,668,162 for the polymerization of glycolide, not only is it necessary to catalyze the reaction with an antimony compound, but a glycolide free of water and acidic impurities must also be used in order to achieve the desired polymer arrives.
So far, even after repeated recrystallization of pure glycolide (F. 82-84.5OC) in various solvents, such as benzene, methyl alcohol, ethyl acetate, chloroform and tetrahydrofuran, the separation of the mixture of isomers of pure glycolide has been persistently impractical. This mixture is characterized by an infrared spectrum, which is composed of bands of both isomers, which are present in approximately equal amounts. Characteristic bands are observed at 1080, 1210, 1402, 1455, 1750, 1765, 1772 and 1795 cm- '.
Surprisingly, it has now been found that the mixture described above can easily be converted into one of the isomeric forms, which is referred to as p-glycolide.
According to the invention, glycolide produced in the usual way can be converted into the g; form, which can be stored indefinitely in the absence of moisture. In the presence of moisture, the p-form can be polymerized in the solid state without any metal- or metalloid-containing catalyst. In a preferred embodiment, a controlled relative humidity atmosphere is maintained for a time usually ranging from about 3 hours to about 3 months in order to convert the pure glycolide primarily to BJ glycolide.
However, the form can also be obtained in the absence of moisture within 6 days or less if pure glycolide is inoculated with m-glycolide.
The B-glycolide is characterized by the following infrared spectrum: doublet carbonyl bands at 1795 and 1765 cm-1; further characteristic bands at 1455, 1210 and 1080 cm-1 no band at 1402 cm-1, since this is characteristic of the a-isomer. The 3-glycolide is obtained in the form of massive crystals of the monoclinic system. The refractive indices (Na-D line at 25OC) are: x = 1.430; p = 1.552; y = 1.568. The angle of the optical axis is 2V = -37020 '. Conversion point (ss- to z-isomer): 420C.
If the relative humidity is a critical feature of the method according to the invention, it is controlled in a well-known manner to values from about 1% relative humidity to not more than about 60% relative humidity. For example, humidity control can be effected by placing a mixture of α- and α-glycolide in a container which is placed in a desiccator, the latter containing acids or salts for absorbing moisture. Examples of the acids or salts are magnesium nitrate, potassium carbonate, calcium chloride or mineral acids such as concentrated sulfuric acid.
Advantageously, small amounts of previously prepared 8-glycolide can also be added to a mixture of .- and p-Glycolide. To achieve optimal results, approx. 0.1 to approx. 10% B-glycolide is added as seed crystals.
Although the preceding description speaks of isomers or isomers> y with reference to a- and 3rd glycolide, another terminology would possibly be more appropriate, e.g. Polymorphism. The observations made, however, strongly suggest a conformational isomerism. Conformational isomers are isomers that have the same atoms and their bonds, but differ with regard to the position of the atoms to one another and the resulting molecular shape, e.g. corresponding to the tub and chair shape for cyclohexane.
However, while in the case of cyclohexane the energy difference between the two forms is not large enough to allow 2 isolable isomers, in the present (and also in other cases) such energy conditions exist that the isolation of the individual isomers is possible. However, the present invention is not intended to be limited to this hypothesis.
To further illustrate the invention the following examples are given in which all parts are parts by weight unless otherwise noted.
example 1
Preparation of a mixture of the a- and p-glycolide isomers
400 parts of commercially available glycolic acid are placed in a suitable vessel, which is heated to 170 to 18010C at atmospheric pressure in order to distill off the water. The pressure is then slowly reduced to 5 mm of mercury, the temperature being maintained until there is no more water over
Examples 3 to 7
The procedure of Example 2 is repeated except that a mixture of the isomeric α and O-glycolides is used as obtained from various recrystallization solvents such as ethyl alcohol, chloroform, tetrahydrofurfuryl alcohol, acetone and acetonitrile.
The mixture is exposed to a predetermined value of relative humidity for 1 to 40 days. Various relative humidities are preferably generated using saturated potassium carbonate solutions or calcium chloride or phosphoric acid solutions in a suitable desiccator. A good yield of solid β-glycolide is obtained under the conditions given in Table II.
TABLE II
Glycolide isomers according to Example 1, the unsaturated solution Relative temperature Example using the specified Solvents saturated from moisture days (C) solvents were recrystallized. of (%) 3 ethyl alcohol K3CO3 2H20 43 13 24.5 4 chloroform CaCl2 6H2O 41 17 3.0 5 tetrahydrofurfuryl alcohol CaCl2 6H2O 3I 14 24.5 6 acetone HsPO4 1% lH2O 9 15 24.5 7 acetonitrile) 1 <1 34 - 78 distilled. The resulting chemical is allowed to cool, recovered and finally crushed to powder. Approx.
280 parts of the latter are slowly placed in a flask which is flushed with nitrogen and kept at a pressure of about 0 to 15 mm of mercury and at a temperature between 250 and 2850C. 250 parts of the resulting distillate are then dissolved in about twice the amount by weight of boiling ethyl acetate and, after decolorization and purification by boiling for 1/2 hour with activated charcoal, recrystallized twice from the same solvent, 160 parts of pure glycolide being obtained, which has a melting point of 83 , 8 to 84.30C. Its infrared spectrum shows strong bands at 1795, 1772, 1765, 1750, 1455, 1402, 1210 and 1080 cm-1.
Example 2 Production of!, - Glycolide
100 parts of a mixture of α- and β-glycolide, as it was prepared in Example 1, are stored for 12 days at 24.50 ° C. in a closed desiccator which contains a saturated magnesium nitrate solution. The relative humidity in the desiccator is thus kept at 52%. The material treated in this way, which has been converted into solid glycolide, is then removed from the desiccator and identified spectroscopically.
A molecular weight determination in acetonitrile gives a value of 110; the theoretical value for the molecular weight is 116.
Elemental analysis for C4H404: (Calculated: C 41.39 H 3.47
Found: C 41.24 H 3.50
Example 8
100 parts of the pure glycolide obtained in Example 1 are placed in a suitable vessel. 3 parts of pure p-glycolide, which was prepared according to Example 2, are then added to the mixture. The mixture is then gently stirred and stored in a closed desiccator for 4 days. At the end of this time, the glycolide has an infrared spectrum which is identical to that of the O-glycolide obtained in Example 2.
Example 9 Polymerization of IP-Glycolide 16 parts of the dry p-glycolide prepared according to Example 3 are placed in a desiccator which contains a saturated ammonium sulfate solution. The desiccator, in turn, is placed in an air-circulating oven maintained at 500C. As soon as the contents of the desiccator have reached the desired temperature, the ventilation is switched off. After 3 hours the melting point of the contents is above 150 + C. After 20 hours the melt viscosity is approx. 350 poise at 2450C.
The polymer obtained according to the invention is completely free of catalysts and is especially suitable for use for medical and surgical purposes where the presence of antimony compounds is a problem. The polymer has a sufficiently high molecular weight to be used as enveloping agents which are free of acid-sensitive drugs and which should only be used in the lower digestive tract and its alkaline environment. It is therefore suitable for the production of enteric coatings.
Example 10
Polymerization of a pure glycolide prepared according to Example I.
A small amount of antimony trifluoride of 0.03 wt. <70, based on the dry glycolide, is added to 72 parts of pure, dry glycolide, which is prepared as in Example 1, in a closed reaction vessel. Nitrogen is passed over the surface of the material in the vessel, which is heated to 1,950C using an oil bath. The contents are stirred for one hour at the temperature mentioned, kept at this temperature for a further hour without stirring, and then the temperature is quickly increased to 230 ° C. and maintained at this value for another half hour.
After solidification, the resulting polymer is pulverized and dried. It has a melt viscosity of 7000 poise at 2450C.
Example 11
Example 10 is repeated with the exception that the antimony trifluoride is omitted. A polymeric material is obtained with a melt viscosity of less than 1 poise at 2450C.
Example 12
450 parts by volume of cyclohexanone are added to 100 parts of the mixture of α- and 8-glycolide obtained in Example 1. Then it is heated to 80 ° C. for complete dissolution. While stirring, this solution is slowly cooled to a temperature below 420 ° C. without a precipitate being formed. On further cooling to 0 C, 35 parts of precipitate are obtained. which is separated and dried. On further cooling to -40 ° C., 28 parts of precipitate are obtained. The combined solids are obtained in the form of massive crystals in the monoclinic system.
The product shows the following characteristic infrared bands: doublet carbonyl bands at 1795 and 1765 cm-1; further characteristic bands at 1455, 1210 and 1080 cm-1, no band at 1402 cm- '. Refractive indices of the crystals (Na-D line at 25 C): a = 1.430; ss = 1.552; y = 1.568. Optical axis angle 2 V = - 37020 '.
The molecular weight was determined in acetonitrile to be 110 (theoretical value = 116).
Elemental analysis for C4'H4O4:
Calculated: C 41.39 H 3.47
Found: C 41.24 H 3.50
Examples 13-15
In the following examples, the procedure of Example 12 is repeated, except that other solvents are used. The results are shown in the following table: Example Solvent Parts by volume Yield L No. solvent Parts by volume Yield%
13 tetrahydrofuran 2500 25
14 benzene 6000 50
15 chloroform 4500 45
In each case chemically and isomerically pure β-glycolide with the properties of the product of Example 12 was obtained.
Examples 16 to 19 (comparative experiments outside the scope of the invention)
The procedure of Example 12 was repeated using the solvents shown in the following table in the amounts indicated. In all cases, crystals began to precipitate before the solution could be cooled to below 420C. A mixture of α and β isomers was obtained in each case (see Example 1).
Example No. Solvent Part by volume 16 Methanol 500 17 Ethyl acetate 200 18 Acetonitrile 100 19 Tetrahydrofuran 350
Example 20
Preparation of α-glycolide (for use in the following examples)
100 parts of the glycolide prepared according to Example 1 and 650 parts by volume of isopropyl alcohol are placed in a suitable vessel. The mixture is heated to 60 ° C. with stirring and the solid is dissolved.
The hot solution is filtered through activated charcoal. After cooling to about 420C, white crystals precipitate out of the solution, which are filtered off and washed with ether. After drying, 64 parts of sc-glycolide are obtained.
Example 21
100 parts of ss-glycolide (prepared according to Example 12) are exposed to an atmosphere of 380 ° C. and 50% relative humidity until about 10% of the linear dimer can be detected by infrared analysis. The mixture is then heated to 80 ° C. for 18 hours.
at 40% of the glycolide is converted into a polymer with a melt viscosity at 2450C of 250 poise. The unreacted glycolide is sublimed at 80 ° C. and 2.3 mm Hg.
The polymer thus obtained is used as an enteric coating for the drugs according to US Pat. No. 3,004,893. The drug is coated with the polymer in a manner known per se. The coating is easily hydrolyzed by the alkaline environment of the arm, but not by the acidic environment of the stomach. The softening point is about 1750 ° C., so that the individual pills do not stick to one another during storage under normal conditions.
Example 22
100 parts of the glycolide prepared according to Example 20 are exposed to the atmosphere used in Example 21. Even after longer residence times than indicated in Example 21, no linear dimer can be detected.
No polymer was obtained when attempting to polymerize the c-glycolide thus pretreated by the method of Example 21.
Example 23
100 parts of the mixture of oc- and lp-glycolide obtained according to Example 1 are exposed to the atmosphere used in Example 21. Even after longer residence times than indicated in Example 21, no linear dimer can be detected. When attempting to polymerize the material by the method of Example 21, less than 10% of a polymer having a melt viscosity at 2450 ° C. of less than 100 poise is obtained.
This polymer is not useful in making enteric coatings.
Example 24
100 parts of the pure 8-glycolide prepared according to Example 12 are exposed to an atmosphere of 380 ° C. and 50% relative humidity until about 50% has converted into linear dimer by infrared analysis. 400 parts of the glycolide obtained according to Example 1 are added to the resulting mixture. The mixture is heated to 80 ° C. for 18 hours. In this process, 40% glycolide is converted into a polymer with a melt viscosity at 2450C of 250 poise. The unpolymerized glycolide is sublimed at 80 ° C. and 2.3 mm Hg.
The polymer thus obtained shows the same properties as the product of Example 21 when used as an enteric coating.
PATENT CLAIM I
A process for the preparation of p-glycolide from a mixture of Ia and -l glycolide isomers, characterized in that the mixture of Ia and p-glycolide isomers in an atmosphere with a relative humidity of not less than 1% to not more than 60% stored or inoculated with moisture- and catalyst-free glycolide and essentially pure ss-glycolide is obtained.
UNCLERANI CLAIM
Process according to claim I, characterized in that 0.1 to 10% by weight of glycolide is inoculated.
PAIENIANSP2RUCH II
Use of the p-glycolide obtained by the process of claim I for the preparation of a polymer, characterized in that polymerizing is carried out in the presence of a controlled atmospheric humidity at elevated temperature in the absence of a catalyst.
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