CH540285A

CH540285A - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazolen

Info

Publication number: CH540285A
Application number: CH378472A
Authority: CH
Inventors: Bosshard Rene; Kurt Dr Gubler; Ernst Dr Aufderhaar; Paul Dr Brenneisen
Original assignee: Agripat Sa
Priority date: 1969-10-30
Filing date: 1969-10-30
Publication date: 1973-08-15
Also published as: DE2053178A1; CA960678A; ZA707357B; FR2070179B1; CH532606A; CH540282A; CH540281A; JPS4843847B1; FR2070179A1; US3676450A; CH540284A; CH540283A; GB1306396A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazole mit anthelmintischer Wirkung.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen an Warmblütern grosse Schäden. So zeigen zum Beispiel von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, an denen die Tiere eingehen können.

Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien. sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen. So ist beispielsweise d,l-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imi dazo[2.l-Sjthiazol bekannt aus der niederländischen Patentschrift Nr. 6 606 806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam.

In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen , Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden. also Helminthen des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe.

Die neuen A-(Isocyanatophenyl)-thiazole entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten: R Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit je 1-4 C-Atomen, oder die Isothiocyanatogruppe, letztere in einer von der ortho-Stellung zur stets vorhandenen Isothiocyanato-gruppe verschiedenen Position, R- Wasserstoff. Halogen, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-Rest mit je 1-4 C-Atomen pro Alkvlrest.

R. Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest mit 1-4 C Atomen.

Als niedere Alkylreste R1, R2 und R3 sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte Reste zu verstehen, beispielsweise die folgenden: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert. Butyl-, sec. Butyl-Reste.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. vorzugsweise Chlor und Brom.

Die 4-(Isothiocyanatophenyl)thiazole der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 4-(Aminophenyl)-thiazol der Formel II:
EMI1.2
in der R', Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit je 1-4 C-Atomen oder die Aminogruppe, letztere in einer von der ortho-Stellung zur stets vorhandenen Aminogruppe verschiedenen Position bedeutet, während R2 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert.

Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von gegen über den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt.

Als anorganische Basen werden beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als tertiäre Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen etc. Die Dehydrosulfurierung (c) kann oxydativ mit Metallsalzen (britisches Patent Nr. 793 802, niederländisches Patent Nr. 81 326). z. B.

mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-Salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten und -chloriten, vorzugsweise denen des Kaliums und Natriums (französisches Patent Nr. 1 311 855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin et al. Chem. Ber. 98, 24252426 (1965)] sowie mit elementarem Chlor- und Ammoniumsulfid (DAS 1192 189) oder Chloramin T (britisches Patent Nr. 1 024 913) erfolgen.

Als inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel können im erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Ather und ätherartige Verbindungen, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.

Die neuen 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazole der Formel I worin R2 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure.

Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Frage. Solche Thiazole können ferner mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern etc. in die entsprechenden quaternären Ammonium-Salze übergeführt werden. Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nicht-toxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren verwendet werden.

Die von der Formel II umfassten und als Ausgangsstoffe dienenden Aminophenyl-thiazole sind teilweise in der Literatur beschrieben oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindungen. Aminophenyl-thiazole der Formel II, in der R2 einen niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-Rest bedeutet, können entweder aus 2-Halogen-4-(aminophenyl)-thiazolen durch Umsetzung mit entsprechenden Alkalialkanolaten, Alkalimercaptiden oder Dialkylaminen oder durch Umsetzung von Nitrophenacylrhodanid mit entsprechenden Alkanolen, Mercaptanen oder Dialkylaminen in Gegenwart starker Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure und anschliessend katalytische Hydrierung der Nitro Gruppe erhalten werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe besitzen ausgeprägte anthelmintische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden: z. B.

Ascariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: wie z. B. Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B. Fascioliden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 1000 mg pro kg/Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.%.

Von besonderer Bedeutung sind aufgrund ihrer ausgezeichneten anthelmintischen Wirksamkeit die 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazole der Formel III:
EMI2.1
in der R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R2 und R3 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.

Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen(Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungs- und Verdünnungsmitteln. Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.

Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fingistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.

Im folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der anthelmintischen Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben.

Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.

1-3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4-5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe von je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.

Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl
Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei derSektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl eben falls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

Die Mittel werden von den Hühnern symptomlos vertragen.

Wirkstoff Tagesdosis Anzahl Ascaridia galli Anzahl in mg/kg wurmfreier
Körpergewicht Hühner pro Versuchstag pro Versuchstier und -gruppe bei Sektion abgestossen gefunden 2-n-Propyl-4-(3l-isothiocyanatophenyl)-thiazol 750 0-8-38-11-1 0-0-0-0-0 5 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 83,3 0-0-0-50-118 0-0-0-0-0 5 2-Methylthio-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 750 0-63-66-4 0-0-0-0 5 Wirkstoff Tagesdosis Anzahl Ascaridia galli Anzahl in mg/kg wurmfreier
Körpergewicht Hühner pro Versuchstag pro Versuchstier und -gruppe bei Sektion abgestossen gefunden '-Aethoxy-4-(4'-methoxy-3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-21-107-14-0 0-0-0-0-3 4 2-Brom-4-(3' -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-1-53-1-0 0-0-0-0-0 5

2-Chlor-4-(4'-chlor-3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0-884-0 0-0-0-0-0 5 2-Isopropoxy-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-5-105-10-0 0-0-0-0-0 5
Versuche an durch Hymenolepis nana befallene Mäusen.

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolopis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwen det. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolltiere dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Hymenolepis nana Wirkstoff Tagesdosis Befall der Befall der mg/kg Kör- 5 Versuchs- Kontroll pergewicht tiere bei tiere bei der Sektion der Sektion 2-Methyl-4-(3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 250 0-0-s0-0 3-9-15-15 20 2-Methyl-4-(3 -isothiocyanato-41-brom-phenyl)-thiazol 750 0-0-0-0-2 4-12-16-21-23 4-(3-Isothiocyanatophenyl)-thiazol 300 0-0-0-0-0 0-1-2-4-5 2-Isopropoxy-4-(4 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0-0-0-0 34 7-9 11 2-Chlor-5-methyl-4-(3- -isothiocyanatophenyl)-thiazol 750 0-0-0-0-0 0-1 2-4-5 2-Chlor-4-(4 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0- > 0-0 244-57 2 Aethoxy-4-(3 <RTI

ID=3.18> -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0-0-0-0 3-4-7-9-11 2-Aethoxy-4-(2 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0-0-0-0 6-9-10-11-12 '-Methylthio- 1-(3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 0-0-0-0-0 8-11-13-16 2-Methyl-4-( l -chlor-3-isothiocyanatophenyl)-thiazol 250 0-0-0-0-3 3-6-12-15-17
Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten.

Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasiola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2-4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

Fasciola hepatica Wirkstoff Tages- Kotkontrolle Anzahl Allge dosis auf Eiabgabe Leber- mein in mg/kg 3 mal egel zustand
Körper- nach der gewicht Sektion vor der nach der
Medikation Medikation 2-Methyl-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut 2-n-Propyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut 2-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 200 positiv negativ 0-0 gut 2-Chlor-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 75 positiv negativ 0-0 gut 4-(3'-Isothiocyanatophenyl)-thiazol 50 positiv negativ 0-0-0-0 gut 2-Methylthio-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut
Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension

per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe wäh rend 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durc Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren.

Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

Mäizeoxyuren Wirkstoff Tages- Verab- Befall der Ver- Befall der dosis reichungs- suchstiere Kontrolltiere in mg/kg dauer in bei der bei der
Körperge- Tagen Sektion Sektion wicht 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 250 3 0-0-0-3-4 6-7-10-20-25 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanato-4'-brom-phenyl)-thiazol 750 3 0-0-0-0-0/1 12-12-12-21-38 2-Aethyl-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 250 3 0-0-0-0-0 1-2-5-8-9 4-(3'-Isothiocyanatophenyl)-thiazol 300 2 1-0-0-2-0 1-2-3-3-4 2-lsopropoxy-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 500 3 0-0-0-0-0 8-12-19-21-24 2-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 750 3 0-0-0-0-0 1-2-3-3-4 2 -Aethoxy-4-(3 '-isothio cyanatophenyl) -thiazol 500 3 0-0-0-0-0 8-12-19-21-24 <RTI

ID=4.11> 2-Chlor-4-(41-isothiocyanatophenyl)-thiazol 300 3 0-0-0-0-0 6-7-10-20-25 2-Methylthio-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol 750 3 0-0-0-0-0 12-12-10-9-8
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Temperaturen sind in Celsiusgradden angegeben.

Beispiel 1
Zu 15,9 g 4-(3 -Aminophenyl)-2-n-propyl-thiazol, gelöst in 360 ml absolutem Diäthyläther werden bei - 10 bis - -50C 31 ml Triäthylamin und anschliessend 4,3 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die klare Lösung wird dann bei Raumtemperatur gerührt, bei OOC innerhalb von 30 Minuten mit 6,7 ml hosphoroxychlorid gelöst in 80 ml Diäthyläthr versetzt und Jann bei Zimmertemperatur weitere 10 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, das Filtrat am Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst.

Der Chloroform-Auszug wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird im Vakuum iestilliert.

Das 4-(3 -Isothiocyanatophenyl)-2-n-propyl-thiazol hat den Kp: 163l650I0.05 Torr.

Beispiel 2
9.9 g 2-Chlor-4-(3-aminophenyl)-thiazol-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 2,8 g Natrium(metall) in 100 ml absolutem Äthanol 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird dann in 400 ml Eiswasser gegeben und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen. getrocknet und am Vakuum eingedampft. Das zurück- bleibende Öl wird mit 400 ml absolutem Äthanol aufgenommen. Die alkoholische Lösung wird mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Ätherlösung auf pH = 3 bis 2 gestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp: 2200 u. Z.

Das so erhaltene 2-Äthoxy-4-(3'-aminophenyl)-thiazolhy- drochlorid wird dann nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in das 2-Äthoxy-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol übergeführt. Fp: 53-54 .

Beispiel 3
20 g p-Nitrophenacylrhodanid werden in 150 ml absolutem Toluol und 50 ml absolutem Butanol auf 80oC erhitzt und innerhalb von 45 Min. zu der siedenden Lösung von 1,5 g p Toluolsulfonsäure in 150 ml absolutem Butanol gegeben. Das sich bei der Reaktion abscheidende Wasser wird kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt (Wasserabscheider). Die gelbe Lösung wird dann 10 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und eine Stunde im im Eisbad stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Das 2-Butoxy-4-(4/-nitrophenyl)-thiazol hat den Fp: 86,50C. Die Verbindung wird zu der entprechenden Aminophenyl-thiazol-Verbindung reduziert und anschliessend nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in das 2-Butoxy-4 (4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol übergeführt. Fp. 53550C.

Entsprechend den vorstehenden Beispielen sind noch folgende 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazole der Formel I hergestellt worden: Verbindungen: physikalische Daten: 2-Chlor-4-(3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 63-640 '-Chlor-4-(1 -chlor-3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 90-91o '-Chlor-4-(4 -methoxy-3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 114,5-115,5 2-Chlor-4-(4 -methyl-3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp:

101-102 4-( 3 -Isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 60,5-620 2-Chlor-5 -methyl-4-( 3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 97-98" 2-Chlor-4-(4 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 117-118 2-Aethoxy-4-(3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 53,5-54" 2-Aethoxy-4-(4 -methoxy-3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol ca. 520 '-Isopropox-4-(3 isothiocyanatophenyl)-thiazol ca. 200 n20D= = 1.6548 2-lsopropoxy-4-(4 -isothiocyanatophenyl-thiazol ca. 53 2-Brom-4-( 3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp:

780 2- Ntethylthio-4-( 3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 77-79" 2- lsopropylthio-4-(4 -isothiocyanatophenyl)-thiazol 2-Nlethyl-4-(3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 51-54" 2-Methyl-4-(4 -chlor-3 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 120-121 Verbindungen:

physikalische Daten 2-Methyl-4-(4'-brom-3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 123,5-1250 2-Aethyl-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 64-65" 2-Isopropyl-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Kp: 157"/0,015 Torr 2-Isopropyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Kp: 152 /0,04 Torr 2-Isopropyl-4-(4'-brom-3'-isothiocyanatophenyl) -thiazol Oel 2-Methyl-4-(2',4'-di-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp: 94-960 o-Isopropylthio-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp:

: 68-69" 2-Methyl-5-butyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Kp. 175-1800/0,06 Torr 2-n-Butoxy-4-(4 -isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp. 53-55" 2-n-Butyl-4-(4'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp. 54-55" 2-Isopropyl-4-(4'-nitro-3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol Fp. 49-50O
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Aufarbeitungsformen anthelmintisch wirksamer Mittel und Futterzusatzmittel. Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen.

Dispergierbares Pulver
Zur Herstellung von 50%igen dispergierbaren Pulvern werden a) 50 Teile 2-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol-Gew. von ca. 2000 (Pluronic L
5 Teile des Ammoniumsalzes einessulfonierten Naphthalinsulfonsäure-Phenol-Formaldehyd
Kondensates (Irgatan AG1)
44 Teile Kaolin; b) 50 Teile 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol,
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol-Gew. von ca. 8000 (Pluronic F
68),
0,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat,
48,5 Teile Natrium-Silikat verwendet. Die angegebenen Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen und Verteilungsmitteln vermischt und fein vermahlen. Das erhaltene Pulver kann mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztiere verabreicht werden.

Paste
Zur Herstellung einer 40%igen Paste werden folgende Stoffe verwendet: 10 Teile 2-Methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol, 7,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat, 0,3 Teile Natriumbenzoat,
10 Teile Glyzerin, 47,2 Teile destilliertes Wasser
Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden innig vermischt. Die so erhaltene Paste wird zur Verabreichung an
Haus- und Nutztiere flüssigen oder breiigen Futtermitteln beigemischt.

Fl (ttercusatv - Presslinge
Zur Herstellung von 35%igen Futterzusatz-Presslingen werden folgende Wirkstoffe verwendet:
35 Teile '-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol, 15 Teile Melasse,
Teile Süssholzpulver,
Teile Trockengrünmehl, 20 Teile gemahlene Kleie.

Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Presslingen geformt. Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt, an Haus- und Nutztiere verabreicht.

Etttzzlgierbares Konzentrat
Durch Vermischen von
1 Teilen 2-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol, 3 Teilen eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol-Gew. von ca. 3000 (Pluronic L 64) und
96 Teilen Aceton wird ein emulgierbares Konzentrat erhalten, das mit Wasser zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentration verdünnt und zum Beispiel als Trank an Haus- und Nutztiere verabreicht werden kann.

Ölige Formulierung 40 Teile 2-Chlor-5-methyl-4-(3'-isothiocyanatophenyl)-thiazol, werden in einer geeigneten Mühle möglichst fein vermahlen und anschliessend z. B. auf einem
Walzenstuhl mit 60 Teilen Arachidöl (Erdnussöl) homogen vermischt.

Diese Öl-Pasten können den Tieren oral verabreicht werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(Isothiocyanatophenyl)-thiazolen der Formel I: EMI8.1 in der R1 Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit je 1-4 C-Atomen, oder die Isothiocyanatogruppe, letztere in einer von der ortho-Stellung zur stets vorhandenen Isothiocyanatogruppe verschiedenen Position, R2 Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-Rest mit je 1-4 C-Atomen pro Alkylrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-Rest mit 1-4 C Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-(Aminophenyl)thiazol der Formel II:

: EMI8.2 in der R1 Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest mit je 1-4 C-Atomen, oder die Aminogruppe, letztere in einer von der ortho-Stellung zur stets vorhandenen Aminogruppe verschiedenen Postion bedeuten und R2 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines tertiären Amins in das entsprechende dithiocarbaminsaure Salz überführt und dann das entsprechende Hydrogensulfid abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Endstoffe der Formel I, in der R2 einen Dialkylaminorest bedeutet, mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.