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CH533609A - Verfahren zur Herstellung von 22-Amino-23,24-bisnorcholanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 22-Amino-23,24-bisnorcholanderivaten

Info

Publication number
CH533609A
CH533609A CH808170A CH808170A CH533609A CH 533609 A CH533609 A CH 533609A CH 808170 A CH808170 A CH 808170A CH 808170 A CH808170 A CH 808170A CH 533609 A CH533609 A CH 533609A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
amino
amine
dependent
dinor
prepared
Prior art date
Application number
CH808170A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Dr Philippson
Helmut Dr Haeuser
Emanuel Dr Kaspar
Mahmud Dr Muftic
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority claimed from CH179568A external-priority patent/CH534145A/de
Publication of CH533609A publication Critical patent/CH533609A/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 22-Amino-23,24-bisnorcholanderivate der Formel
EMI1.1     
 und deren Säureadditionssalzen, worin Z die   Gruppe =    CH2,   ¯-CH(OH) oder = O = 0 und C1, C2, C2, - -C3, C*,' ' C4, .... C5 und C5 -C6 gesättigte oder ungesät-    tigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, wobei aber bei Abwesenheit mehrerer Doppelbindungen keine kumulierten Doppelbindungen vorhanden sein sollen, bedeuten, und für den Fall, dass C4-Cg-C6 gesättigte und eine der   C1,    oder   C2-      C    ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen darstellen. das 5-ständige Wasserstoffatom a- oder ss-konfiguriert sein kann, und für den Fall, dass Ring A und B gesättigt ist. das Wasserstoffatom in 5-Stellung a-ständig ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in 22-Azidoverbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin St das in Formel I definierte Steroidgerüst darstellt, die Azidogruppe zur   22-Aminogruppe    reduziert.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können dazu verwendet werden, um durch N-Alkylierung bzw. N-Cycloalkylierung der 22-Aminogruppe die entsprechenden Mono- oder Dialkylaminoverbindungen der Formel
EMI1.3     
 herzustellen. in welcher Formel R1 ein Alkylrest ist, R2 einen Alkylrest oder den   5,5-Dimethyl-3-oxo-eyclo-1-hexenylrest    bedeutet. oder einer der Reste R1 oder R2 auch Wasserstoff sein kann. oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen.



   Ausserdem ist es möglich, erhaltene Verbindungen der Formel I zu acylieren.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Basen können anschliessend in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.



   Als Acylreste kommen vor allem alle Säurereste von solchen Säuren in Frage, mit denen man bekanntermassen eine Aminogruppe acylieren kann. Bevorzugt geeignet sind Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Säurerest. wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure. Önanthsäure. Capronsäure, Undecylsäure u. a. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt. mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Tri   methylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclo-    pentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure. Adipinsäure u. a.



   Als Alkylreste kommen bevorzugt in Frage: gesättigte  oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Äthinylrest u. ä.



   Die zusätzlich eingeführten Alkylgruppen können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Nitro-, Keto-, freie oder veresterte Carboxyl-, freie oder substituierte Aminogruppen und Halogenatome in Frage.



   Die nach erfindungsgemässer Aminbildung gewünschtenfalls durchgeführte N-Alkylierung erfolgt ebenfalls in der Regel nach den dafür bekannten Alkylierungsmethoden. vorzugsweise unter Verwendung der entsprechenden Mono Halogenalkyle oder Dihalogenalkyle.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Reduktion der 22 Azidogruppe in der Regel nach den Methoden und mit den Reduktionsmitteln, wie sie dem Fachmann für die Reduktion von Aziden zu den entsprechenden Aminen bekannt sind. Bevorzugt geeignete Reduktionsmittel sind insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Hierbei wird die als Ausgangsprodukt verwandte Azidoverbindung im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur und gewünschtenfalls bei Ausschluss von Luftsauerstoff mit dem Reduktionsmittel, das ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert sein kann, umgesetzt.



   Sollen die primär entstandenen freien Basen in die Säureadditionssalze überführt werden, so kann diese Salzbildung ebenfalls nach den dafür gebräuchlichen Methoden erfolgen.



  Zweckmässigerweise wird die Base in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. in Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, gelöst und mit der letztlich gewünschten Säure, z. B. durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas, behandelt.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Wirkstoffe gegen pathogene Mikroorganismen. Im Vergleich zu bekannten antimikrobiell wirksamen Stoffen, wie z. B. Fucidin oder Nystatin, zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere durch ihr breiteres Wirkungsspektrum aus. Sie wirken nicht nur, wie z. B. das Fucidin, gegen Staphylokokkus-Stämme, wie Staphylokokkus pyogenes aureus oder Mycoplasma-Stämme, wie Mocoplasma gallisepticum, sondern auch gegen Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Epidermatophyton floccosum und Micosporum gypseum, gegen Trichomonaden, wie z. B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus, gegen Protozoen, wie z. B. Entamoeba histolytica, gegen Schimmelpilze, Mocobakterien, wie z. B.



  Staphylokokkus aureus, und gegen Candida Stämme, wie Candida albicans.



   Für die medizinische Praxis sind solche Wirkstoffe mit einem breiten Wirkungsspektrum von besonderem Interesse, weil sie zur Bekämpfung von häufig auftretenden Mischinfektionen besonders vorteilhaft geeignet sind.



   Die hervorragende fungizide Wirkung sei am Beispiel des   22-(N-Piperidyl) - 3-5ss -bisnorcholen-hydrochlorid    (II) im Vergleich zu dem bekannten Nystatin (I), wobei die angegebene Konzentration diejenige Dosis ist, bei der totale Wachstumshemmung in vitro (Plattentest) eintritt, wiedergegeben.



   Candida albicans Lfd. Verbindung (ATCC 10231) Nr. Konzentration y/ml
I. Nystatin 10
II.   22-(N-Piperidyl)-d    3-5ss-bis norcholen-hydrochlorid  <  5 III.   22-Amino-Z1    3-5ss-bisnorcholen hydrochlorid  < 10 IV.   22-Amino-d      3,5-bisnorcholadien-    hydrochlorid  < 10
V.   22-N-Methylamino-d    3-5ss-bis norcholen-hydrochlorid  <  5
Für den medizinischen Gebrauch können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen je nach dem speziellen Verwendungszweck äusserlich, z. B. als Salbe, oral, z. B.



  als Tablette, Dragee, Pulver oder Kapsel, oder parenteral als Injektionspräparat verabfolgt werden.



   Die Herstellung der Arzneimittel auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in der Regel in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien und ähnlichen verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Darreichungsform überführt.



   Sollen die Wirkstoffe in Form ihrer Säureadditionssalze angewandt werden, kann die Überführung der primär erhaltenen freien Base in das letztlich gewünschte Salz in an sich bekannter Weise erfolgen. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Gluconate, Citronate und auch die Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure oder Benzoesäure oder Salicylsäure.



   Quaternäre Ammoniumsalze kann man ebenfalls in üblicher Weise herstellen, indem man z. B. die entsprechende freie Base mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Alkohol als Lösungsmittel, umsetzt.



   Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.



   Beispiel 1
In eine Lösung von 10 g   22-Hydroxy-zl3,5-bisnorcho-    ladien (hergestellt aus   214-Bisnorcholen-3-on-22-al    durch Reduktion der Aldehydfunktion mit Natriumborhydrid bei   -20"    C und darauffolgender Reduktion der 3-Keto-Gruppe mit Lithiumaluminiumhydrid zu   3 ,22-Dihydroxy-zl 4-bis-    norcholen, das in Aceton und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erwärmt wird), in 200 ml abs. Pyridin gelöst, werden unter Eiskühlung 10 g p-Toluolsulfochlorid eingetragen. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 1,5 1 Eiswasser eingerührt. Den entstandenen Niederschlag extrahiert man mit Chloroform und die vereinigten Chloroformlösungen werden nacheinander mit Wasser, verd. Schwefelsäure und Bicarbonatlösung gewaschen. 

  Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels werden 12,0 g 22-Tosyloxy     zl3,5-bisnorcholadien    erhalten, das zur Überführung in das 22 Azid in   11    Methanol und 300 ml Isopropyläther gelöst und mit 200 ml Lithinmazid-Lösung 5 Stunden unter   Rückfluss    erhitzt wird (Herstellung der Lithiumazid-Lösung: 8,5 g Lithiumchlorid werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 15 g gepulvertem Natriumazid 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird über Nacht unter Kühlung stehengelassen und abfiltriert). Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt.

  Die Ätherlösung wird abgetrennt, und nach Vertreiben des Lösungsmittels im Vakuum bleiben
10 g eines farblosen Öls zurück. das im IR eine starke Bande bei 2120/cm, dagegen keine v-SO2-Banden mehr aufweist.



  Dieses Öl wird in 300 ml abs. Äther gelöst und zu einer Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Äther unter Rühren und Rückfluss zugetropft. Nach fünfstündigem Erhitzen unter Rückfluss werden 20 ml Wasser langsam zugetropft und dann 150 ml   10%ige    Natronlauge zufliessen gelassen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige mehrmals ausgeäthert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und in abs.



  Äther gelöst und Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach dem Absaugen wird das Hydrochlorid in Essigester ausgerührt und bei   1000 C    im Vakuum getrocknet. 6 g farblose Kristalle werden erhalten, die nicht unter   3000 C    schmelzen.



   Beispiel 2
20   gil4-Bisnorcholen-22-ol-3-on    werden in 600 ml abs.



  Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Stunden wird mit wässrigem Tetrahydrofuran hydrolysiert und mit   10%aber    Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, und die zurückbleibende Suspension wird mit Äther extrahiert. Das als farbloses Öl anfallende   zl 3,5-Bisnorcholadien-22-ol    wird in Pyridin gelöst und mit 20 g p-Toluolsulfochlorid versetzt.



  Nach etwa 16stündigem Stehen wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt werden 16,5 g   22-Tosyloxy-d Js-bisnorcholadien    vom Schmelzpunkt   149-152     C isoliert, die mit 200 ml einer   1n    methanolischen Lösung von Lithiumazid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt und die Ätherschicht abgetrennt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11   g22-Azido-zl 3,5-bisnorcholadien    als farbloses Öl, das in 200 ml abs. Äther gelöst und zu einer Aufschlämmung von 1.5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Äther zugetropft wird.

  Es wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, darauf wird mit wässrigem Äther hydrolysiert und mit   10%der    Natronlauge versetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals ausge äthert. In die getrocknete Ätherlösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. 7,0 g   22-Amino-zl 3,5-bisnorcholadien-hydro-    chlorid werden erhalten; F. über   300     C (Zers.); UV:   E235    17 100.



   Beispiel 3
2,6 g   3ss-Hydroxy-Sa-bisnorcholansäuremethylester    (aus der Säure durch Umsetzung mit Diazomethan erhalten) werden in trockenem Pyridin gelöst und mit 3 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach etwa zweitägigem Stehen bei   5     C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung werden 3,0 g 3ss-Tosyloxy-5a-bisnorcholen-säuremethylester vom Schmelzpunkt   143-145"    C isoliert, die unter Stickstoffatmosphäre mit 30 ml frisch destilliertem Collidin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt werden. Das Reaktionsgemisch wird in kalte verdünnte Salzsäure eingetragen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und über 50 g Silicagel filtriert.

  Das Benzol wird im   Vakuum verdampft. Man erhält 2,1 g d 2-Sa-Bisnorcholen-    säuremethylester vom Schmelzpunkt   110-112     C, die mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in abs. Äther 3 Stunden unter Rückfluss reduziert werden. Danach wird hydrolysiert und mit   10 %aber    Natronlauge versetzt.

  Nach Extraktion erhält man 1,5   g zl2-Sa-Bisnorcholen-22-ol,    Schmelzpunkt   137-138     C, die mit 2g p-Toluolsulfochlorid in 50 ml trokkenem Pyridin gleich in das als farbloses Öl anfallende 22   Tosyloxy-2-5a-bisnorcholen    übergeführt werden (Dünnschichtchromatogramm einheitlich in Cyclohexan-Essigester   7:3).    Fünfstündiges Erhitzen mit 60 ml einer   1n    methanolischen Lithiumazidlösung liefert   22-Azido-Z12-5a-bis-    norcholen mit Lithiumaluminiumhydrid. und die Überführung in das Hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel 8. 750 mg   22-Amino-2-5a-bisnorcholen-hydrochlorid    werden erhalten; F. über   300     C (Zers.).



   Beispiel 4
200 mg   22-Amino-3-5ss-bisnorcholen    werden in 5 ml Äthanol gelöst und dazu 166 mg 1,5-Dibrompentan und 140 mg Natriumcarbonat wasserfrei gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen. fügt 20 ml Äthanol hinzu und saugt die anorganischen Bestandteile ab. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand in Äther gelöst. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt und die ätherische Lösung zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende rohe   22-(N-Piperidyl)-u3-5ss-bisnorcholen    wird aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute 120 mg; F. 154 bis   156o C.   



   Beispiel 5
5   gd3-5ss-Norcholensäurechlorid    (hergestellt aus Norlithocholsäure-methylester durch Tosylierung, Erhitzen in Collidin, Verseifen mit alkoholischer Kalilauge und Umsetzung mit Thionylchlorid) wird in 100 ml Aceton gelöst und auf   10     C abgekühlt. Eine Lösung von 2 g Natriumazid in 7 ml Wasser wird bei dieser Temperatur zugetropft. Nach 15 Minuten wird mit Eiswasser ausgefällt und abfiltriert. Der noch feuchte Filterkuchen wird in eine Mischung von 100 ml Eisessig und 10 ml Wasser eingetragen. Danach wird 3 Stunden auf   60-70     C erhitzt und eine Wasserdampfdestillation angeschlossen. Das freie Amin wird durch Zugabe von Natronlauge erhalten und mit Äther extrahiert.

  Mit ätherischer Salzsäure erhält man daraus   22-Amino-J 3-5ss-bisnorcholen-    hydrochlorid (3,5 g) mit dem im Beispiel 1 angegebenen Schmelzpunkt.



   Beispiel 6
50 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 1,3 1 Diglyme gelöst, und während 21/2 Stunden werden 320 ml Bortri   fluoridätherat    in 1 1 Diglyme zugetropft. Nach einer weiteren   Stunde bei 0   C wird eine Lösung von 4-Bisnorcholen-22-    ol-3-on in Diglyme zugefügt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird mit 1 1 Acetanhydrid versetzt und 1 Stunde unter   Rückfiuss    erhitzt. Darauf wird der Ansatz in Wasser eingetragen und mit Äther ausgeschüttelt. Das so erhaltene 22-Acetat (35 g) wird in 20%igem Äthanol gelöst und mit 20 g   KOH    1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. 

  Nach dem Trocknen und Einengen im Vakuum werden 28 g   zl   3-Sa-Bisnorcholen22-ol vom Schmelzpunkt 126 bis   1280 C    erhalten (aus Hexan). Analog Beispiel 3 wird nun   ausJ3-Sa-Bisnorcholen-     22-ol über das 22-Tosylat und   22-Azid zl 3-Sa-Bisnorcholen-    22-amin-hydrochlorid erhalten. (Ausbeute 16 g vom Schmelzpunkt    > 300     C).



   Beispiel 7
2,0 g 23,24-Dinor-5a-cholan-22-amin werden in 7 ml Ameisensäure und 6,5 ml Acetanhydrid gelöst und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wird in Eiswasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Die neutral gewaschene Chloroformlösung wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. 1,6 g rohes N-(23,24-Dinor-5a-cholan22-yl)-formamid werden so erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis   188     C schmilzt.



   Beispiel 8
2,0 g 23,24-Dinor-5a-cholan-22-amin werden in 20 ml Acetanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1,1 g   N,N-Diacetoxy-23,24-dinor-5a-cholan-22-amin    vom Schmelzpunkt   126-127"    C.



   Beispiel 9
1,73 g 23,24-Dinor-Sa-cholan-22-amin werden in absol.



  Äther gelöst, und eine Lösung von 540 mg Maleinsäurehydrid in absol. Äther wird in einem Guss zugegeben. Der sofort ausfallende weisse Brei wird abgesaugt und mit Äther mehrmals gewaschen. Man erhält so 1,5 g N-(23,24-Dinor5a-cholan-22-yl)-maleinamidsäure vom Schmelzpunkt 225 bis   227     C.



   Beispiel 10
2,5   gzl3,5-Bisnorcholadien-22-amin    wird in 400 ml Benzol gelöst und mit 1,2 g Dimedon und 250 mg Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Die wässrige Phase wird so abgetrennt und etwa 200 ml Benzol ex   extrahiert    Die vereinigten Benzollösungen werden mit 5 %iger Biscarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 700 mg Dimedon-Kondensationsprodukt; F. 227 bis   229     C, nämlich N-(5,5-Dimethyl-3-oxo   cyclohex- 1-enyl)-zl 3,5-bisnorcholadien-22-amin.   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 22-Amino-23,24-bisnorcholanderivaten der Formel
EMI4.1     
 und deren Säureadditionssalzen, worin Z die   Gruppe CH2,       CH(OH) oder DC =0 und C1-'--C2, C2-'--Q, Q----C4, C4----C5 zuCs und C5...C6 gesättigte oder ungesättigte Koh-    lenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, wobei aber bei Anwesenheit mehrerer Doppelbindungen keine kumulierten Doppelbin dungen vorhanden sind, bedeuten und für den Fall, dass    C4 C-C6    gesättigte und eine der   C, C2    oder   C2' ''C3    ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen darstellen, das 5-ständige Wasserstoffatom a- oder ss-konfiguriert sein kann, und für den Fall, dass Ring A und B gesättigt ist, das Wasserstoffatom in 5-Stellung a-ständig ist, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in 22-Azidoverbindungen der Formel
EMI4.2     
 worin St das in Formel I definierte Steroidgerüst darstellt, die Azidogruppe zur 22-Aminogruppe reduziert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureadditionssalze der erhaltenen Verbindungen herstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen N-acyliert.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man   22-Amino-X3-5ss-    bisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man   22-Amino-zl 2-5a-    bisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.

 

   5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man   N-(23,24-Dinor-5a-cholan-22-yl)-    formamid herstellt.



   6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Diacetoxy-23,24-dinor-5a-cholan22-amin herstellt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 22-Amino-5abisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.



   8. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man   N-(23,24-Dinor-5a-cholan-22-yl)-    maleinamidsäure herstellt.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Amino-5a-23,24dinorcholane der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 22-ol über das 22-Tosylat und 22-Azid zl 3-Sa-Bisnorcholen- 22-amin-hydrochlorid erhalten. (Ausbeute 16 g vom Schmelzpunkt > 300 C).
    Beispiel 7 2,0 g 23,24-Dinor-5a-cholan-22-amin werden in 7 ml Ameisensäure und 6,5 ml Acetanhydrid gelöst und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wird in Eiswasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Die neutral gewaschene Chloroformlösung wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. 1,6 g rohes N-(23,24-Dinor-5a-cholan22-yl)-formamid werden so erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 186 bis 188 C schmilzt.
    Beispiel 8 2,0 g 23,24-Dinor-5a-cholan-22-amin werden in 20 ml Acetanhydrid 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1,1 g N,N-Diacetoxy-23,24-dinor-5a-cholan-22-amin vom Schmelzpunkt 126-127" C.
    Beispiel 9 1,73 g 23,24-Dinor-Sa-cholan-22-amin werden in absol.
    Äther gelöst, und eine Lösung von 540 mg Maleinsäurehydrid in absol. Äther wird in einem Guss zugegeben. Der sofort ausfallende weisse Brei wird abgesaugt und mit Äther mehrmals gewaschen. Man erhält so 1,5 g N-(23,24-Dinor5a-cholan-22-yl)-maleinamidsäure vom Schmelzpunkt 225 bis 227 C.
    Beispiel 10 2,5 gzl3,5-Bisnorcholadien-22-amin wird in 400 ml Benzol gelöst und mit 1,2 g Dimedon und 250 mg Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Die wässrige Phase wird so abgetrennt und etwa 200 ml Benzol ex extrahiert Die vereinigten Benzollösungen werden mit 5 %iger Biscarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 700 mg Dimedon-Kondensationsprodukt; F. 227 bis 229 C, nämlich N-(5,5-Dimethyl-3-oxo cyclohex- 1-enyl)-zl 3,5-bisnorcholadien-22-amin.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 22-Amino-23,24-bisnorcholanderivaten der Formel EMI4.1 und deren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppe CH2, CH(OH) oder DC =0 und C1-'--C2, C2-'--Q, Q----C4, C4----C5 zuCs und C5...C6 gesättigte oder ungesättigte Koh- lenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, wobei aber bei Anwesenheit mehrerer Doppelbindungen keine kumulierten Doppelbin dungen vorhanden sind, bedeuten und für den Fall, dass C4 C-C6 gesättigte und eine der C, C2 oder C2' ''C3 ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen darstellen, das 5-ständige Wasserstoffatom a- oder ss-konfiguriert sein kann, und für den Fall, dass Ring A und B gesättigt ist, das Wasserstoffatom in 5-Stellung a-ständig ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass man in 22-Azidoverbindungen der Formel EMI4.2 worin St das in Formel I definierte Steroidgerüst darstellt, die Azidogruppe zur 22-Aminogruppe reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureadditionssalze der erhaltenen Verbindungen herstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen N-acyliert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Amino-X3-5ss- bisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Amino-zl 2-5a- bisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(23,24-Dinor-5a-cholan-22-yl)- formamid herstellt.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Diacetoxy-23,24-dinor-5a-cholan22-amin herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 22-Amino-5abisnorcholen und sein Hydrochlorid herstellt.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(23,24-Dinor-5a-cholan-22-yl)- maleinamidsäure herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Amino-5a-23,24dinorcholane der Formel EMI5.1
    herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Amino-Zl35-bis- norcholadien und sein Hydrochlorid herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.2 worin R1 ein Alkylrest ist, R2 einen Alkylrest oder den 5,5 Dimethyl-3-oxo-cyclo-1-hexenylrest bedeutet, oder einer der Reste R1 oder R2 auch Wasserstoff sein kann, oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten hetero acyclischen Ring darstellen. dadurch gekennzeichnet. dass man die 22-Aminogruppe entsprechend alkyliert bzw. cycloalkyliert.
    UNTERANSPRÜCHE 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Monohalogenalkanen oder Dihalogenalkanen N-alkyliert.
    12. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 22-Amino A3-5ss-bisnorcholen durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan 22-(N-Piperidyl)-Z13-5ss-bisnorcholen herstellt.
    13. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(5,5-Dimethyl-3-oxo-cyclohex-1- enyl)-zl 3,5-bisnorcholadien-22-amin herstellt.
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