Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,
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worin Rl Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und X für in 9- oder 10-Stellung des AH-Benzol[4,5]- cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Gerüstes ständiges Brom oder Chlor steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man von Verbindungen der Formel II,
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worin Y für Brom oder Chlor steht und Rl obige Bedeutung besitzt, unter alkalischen Bedingungen Brom- oder Chlorwasserstoff abspaltet.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird z. B. so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel II mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. oder mit wässrigen Laugen unter Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel erwärmt.
Die Verbindungen der Formel I sind Ausgangsprodukte für die Synthese zahlreicher organischer Verbindungen.
So können sie zu wertvollen Pharmazeutika, beispielsweise zw den Verbindungen der Formel III,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, R2 niederes Alkyl bedeutet und A-B für die Gruppe -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht, umgesetzt werden, indem man sie gemäss Grignard mittels einer magnesiumorganischen Halogenverbindung der Formel IV,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Verbindungen der Formel V,
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worin R. R und X obige Bedeutung besitzen, überführt, von diesen Carbinolen Wasser abspaltet, die so erhaltenen Verbindungen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Piperidin behandelt und die entstandenen Verbindungen der Formel VI.
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, hydrolyslert.
Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante Wirkungen aus. So besitzen die Verbindungen der Formel III, die in 10-Stellung eine Ketogruppe aufweisen, spezifische histaminolytische Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel III, die in 9-Stellung eine Ketogruppe besitzen, zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften auch serotoninantagomstlsche und anticholinerge Eigenschaften. Aufgrund dieser Eigenschaften können die Verbindungen der Formel III zur Behandlung allergischer Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann man z. B. die Verbindungen der Formel VII,
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worin R obige Bedeutung besitzt, chlorieren bzw. bromieren.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen mcht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 9(1 0)-Brom-4H- benco[4, clohepta/1,2-bjlhiophen-4-on
Ein Gemisch von 70 g 9.1 0-Dibrom-9, 1 0-dihydro-4H- benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 31,6 g Kaliumhydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während ca. 4 Stunden bei 0 bis 5 gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird das reine 9(10)-Brom-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-on erhalten, welches bei 134-135tC schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CH-BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 9,10-Dibrom-9, 10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on erhält man z. B. wie folgt:
Ein Gemisch von 129 g 9,1 0-Dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on.
214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf 1/ des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9, 10-Dibrom-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on erhalten, welches bei 134-135 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3HsBr2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.
Beispiel 2
9(10)-Brom-6-chlor
4H-benzo[4, 5]cs clohepta-[1,2-b]thiophen-4-on
Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5cydohepta[ 1 .2-b]thiophen-4-on, 320 ccm Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 609 im Vacuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9(10)-Brom-6-chlor4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 198-200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C13H6BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhält man z. B. wie folgt:
Ein Gemisch von 26 g 6-Chlor-9,10-dihydro 4H-benzo[4,5cydohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on, 260 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird während 4'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0-5 kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol absolut suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 < ) im Vacuum wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform/Petroläther 1:1 umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das reine 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147-1490hat.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H7Br2ClOS.
Analog zu Beispiel 1 und 2 erhält man
9(10)-Brom-7-chlor-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. '18-2200) 6,9(10)-Dibrom-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. 177-190o)
9(10)-Brom-7-methoxy 4H-benzo4,5]cydohepta 1 ,2-b]thiophen-4-on (Smp. 182-1840)
Process for the preparation of new heterocyclic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I,
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where Rl denotes hydrogen, halogen or a lower alkoxy group and X denotes bromine or chlorine in the 9 or 10 position of the AH-benzene [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene structure.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II,
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where Y stands for bromine or chlorine and Rl has the above meaning, splits off bromine or hydrogen chloride under alkaline conditions.
The inventive implementation is z. B. carried out so that compounds of formula II with a solution of potassium hydroxide in an inert organic solvent under the prevailing conditions. or heated with aqueous alkalis with the addition of lower alcohols as solvents.
The compounds of the formula I are starting materials for the synthesis of numerous organic compounds.
So they can be valuable pharmaceuticals, for example between the compounds of formula III,
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in which Rl has the above meaning, R2 is lower alkyl and A-B is the group -CH2-CO- or -CO-CH2-, can be converted according to Grignard using an organomagnesium halogen compound of the formula IV,
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where R2 has the above meaning and Hal stands for chlorine, bromine or iodine, into the compounds of the formula V,
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in which R. R and X have the above meaning, converted, splitting off water from these carbinols, treating the compounds thus obtained in the presence of an acid-binding agent with piperidine and the resulting compounds of the formula VI.
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wherein R and R have the above meanings, hydrolyzed.
The compounds of the formula III and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting effects. Thus the compounds of the formula III which have a keto group in the 10-position have specific histaminolytic properties. The compounds of the formula III which have a keto group in the 9-position show, in addition to their histaminolytic properties, also serotonin-antagonistic and anticholinergic properties. On the basis of these properties, the compounds of the formula III can be used for the treatment of allergic diseases of the most varied of origins.
To prepare the starting compounds of the formula II, z. B. the compounds of formula VII,
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where R has the above meaning, chlorinate or brominate.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 9 (10) -Bromo-4H-benco [4, clohepta / 1,2-bjlhiophen-4-one
A mixture of 70 g of 9.1 0-dibromo-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 31.6 g of potassium hydroxide and 3200 cc of methanol becomes heated under reflux with stirring for 2 hours. The mixture is then stirred at 0 to 5 for about 4 hours and the crystals are filtered off. After recrystallization from 100 times the amount of methanol, the pure 9 (10) -bromo-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiphen-4-one, which melts at 134-135 ° C., is obtained. The microanalysis agrees with the formula CH-BrOS. According to the NMR spectrum, the bromine atom is 9 or 10 positions (presumably 10 positions).
The 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1.2-b] thiophen-4-one required as starting material is obtained, for example, from US Pat. B. as follows:
A mixture of 129 g of 9,1 0-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one.
214 g of N-bromosuccinimide, 1.2 g of benzoyl peroxide and 2000 cc of absolute carbon tetrachloride are refluxed with stirring for three hours. It is then filtered while hot and the filtrate is concentrated to 1 / the original volume. After standing for a few hours at room temperature, the crystals are filtered off and dried. This crude product is recrystallized from 7 times the amount of chloroform. In this way, the pure 9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-bjthiophen-4-one, which melts at 134-135 with decomposition. The microanalysis agrees with the formula Cl3HsBr2OS. The structure was determined with the aid of the NMR spectrum.
Example 2
9 (10) -Bromo-6-chloro
4H-benzo [4,5] cs clohepta- [1,2-b] thiophen-4-one
A mixture of 28.5 g of 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5cydohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 320 cc of methanol and 11.8 g of potassium hydroxide is refluxed for 1 hour. It is then cooled, mixed with 320 ccm of water and the crystals are filtered off. The product is washed with plenty of water and dried at 609 in a vacuum. The substance is then recrystallized from 20 times the amount of tetrahydrofuran. In this way, the pure 9 (10) -Bromo-6-chlor4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which melts at 198-200. The microanalysis agrees with the formula C13H6BrClOS. The structure was determined with the aid of the NMR and MS spectra.
The 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one required as starting material is obtained e.g. B. as follows:
A mixture of 26 g of 6-chloro-9,10-dihydro 4H-benzo [4,5cydohepta [1, 2-b] thiophen-4-one, 260 ccm of absolute carbon tetrachloride, 39 g of N-bromosuccinimide and 0.5 g of dibenzoyl peroxide is refluxed for 4 1/2 hours. The suspension is then cooled and left to crystallize at 0-5 overnight. The crystals are filtered off and absolutely suspended in 65 cc of ethanol. It is then filtered off and the crystals are washed with plenty of water. After drying at 60 <) in a vacuum, the substance is recrystallized from 20 times the amount of chloroform / petroleum ether 1: 1.
In this way the pure 6-chloro-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, which has a decomposition point of 147-1490 has.
The microanalysis agrees with the formula Cl3H7Br2ClOS.
Analogously to example 1 and 2 one obtains
9 (10) -Bromo-7-chloro-4Hbenzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one (m.p. '18-2200) 6,9 (10) -Dibromo-4H benzo [ 4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one (m.p. 177-190o)
9 (10) -Bromo-7-methoxy 4H-benzo4,5] cydohepta 1,2-b] thiophen-4-one (m.p. 182-1840)