CH533105A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoguanidin-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoguanidin-VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoguanidin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidino-Guanidin-Verbindungen. Es handelt sich dabei um Substanzen, welche gute blut drucksenkende Eigenschaften mit geringen Nebenwir kungen aufweisen.
Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um solche der Formel (I), sowie um deren ungiftige Säure additionssalze:
EMI0001.0001
(HI) In der Formel bedeuten R, R1 und R,3 Wasserstoff oder niederes Alkyl. R2 ist niederes Alkyl oder Cyclo- alkyl.
n ist eine ganze Zahl von 2 bis B.
Die neuen Verbindungen können. als Cis- und Trans isomere vorkommen, wobei beide dieser Formel nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbar sind. Da die Verbindungen ebenfalls asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten können sie auch in optisch aktiven existieren, welche wiederum gleichfalls sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen lassen. Der im vorstehenden benutzte Ausdruck niederes Alkyl gilt für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato men.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) ist dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Pyrrolidinoamin der Formel (II):
EMI0001.0009
oder ein Salz davon mit einem gegebenenfalls alkylierten 1-Guanylpyrazol, insbesondere mit 1-Guanyl-3,5-dime- thylpyrazol, oder mit einem Salz davon umsetzt.
Vorzugsweise wird das guanylierende Agens mit dem Amin oder dessen Salz in einem inerten Lösungsmittel erwähnt, wobei die Verbindung der Formel (I) entsteht.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Pyrrolidino- alkylamine können durch katalytische Hydrierung in Lösung eines entsprechenden Fyrrols der Formel hergestellt werden:
EMI0001.0015
Hierbei kann man als Katalysator z.B. Rhodium auf Aluminiumoxyd bzw. einen 5 oder 10% Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator verwenden. Falls R oder R1 andere Reste sind als ein Wasserstoffatom lassen sich durch diese Reaktion Gemische von Cis-trans-Isomeren herstellen.
Zar Herstellung der Pyrrolalkylamine der Formel (III) können verschiedene Verfahren zur Anwendung ge langen und insbesondere: (1) Umsetzung eines acetyleni- schen Chlorcarbinols ClCHR - CR2(OH) - C-CR1 oder ClCHR - CR2(OH) - CH2 - C=CH mit einem Amin NH2 - (CH2)n - NH2.
(2) Umsetzung eines acetylenischen Eiloxids der For meln
EMI0001.0019
oder
EMI0002.0000
mit einem Amin NH2-(CH2)n-NH2.
(3) Überführung eines Pyrralalkanols der Formel
EMI0002.0001
a in ein reaktives Derivat der Formel
EMI0002.0002
, worin in der letzteren Formel X ein Halogenatom oder der Rest einer Sulfonsäure insbesondere p-Toluolsulfon- säure ist und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Amin R3NH2.
Die Pyrrolidinoalkylamine der Formel (II) sind gleichfalls neue Verbindungen, wie dies auch für eine Anzahl der anderen im vorliegenden beschriebenen Zwi schenprodukte zutrifft.
Die neuen Pyrrolidinoguanidine der Formel (I) las sen sich in pharmazeutische Kompositionen einarbeiten mit geeigneten pharmazeutischen Trägern. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Excipientien, Füllstoffe, Binde mittel und steriles Waser, woraus sich Zubereitungen zur oralen parenteralen oder anderswie gearteten Ver abreichung herstellen lassen.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung von 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol- nitrat u. 1-(α-Aminoäthyl)-2,4-dimethylpyrrolidin, wur den 2¸ Stunden lang unter Rühren erwärmt. Der Über- schuss an Amin wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Wasser gelöst. Es erfolgte Überführung in das 1-(α-Guanidinoäthyl)-2,4-dimethylpyrrolidinsulfat- hydrat durch Behandlung mit einem starken Anionen austauscherharz in Form des Sulfates. Die erhaltene Lö sung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton/Wasser umkristal lisiert.
Smp. = 291 bis 292 C (Zers.). Es handelte sich um 1-(α-Guanidinoäthyl)-2,4-dimethylpyrrolidin-sulfat- -hydrat.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoguanidin- verbindungen der Formel EMI0002.0021 und ihrer ungiftigen Säureadditionssalze, wobei R, R1 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl, R= Niederalkyl oder Cycloalkyl und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, dadurch gekennzeichnet dass ein Pyrrolidinoamin der Formel EMI0002.0022 oder ein Salz davon mit einem gegebenenfalls alkylsub stituierten 1-Guanylpyrazol oder einem Salz davon um gesetzt wird. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol oder einem Salz davon arbeitet.
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