Verfahren zur Herstellung von Ketalen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketalen, und zwar von basisch substituierten Ketalen von o-Aminophenyl-arylketonen.
Diese Ketale entsprechen der allgemeinen Formel
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worin Rt Halogen, Nitro oder Trifluoromethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl (1-4 C), Hydroxyalkyl (2-3 C) oder Dialkyl (1-4 C)-aminoalkyl (2-3 C), R3 und R4 je Alkoxy (1-4 C) oder zusammen Alkylendioxy (24 C), A Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten.
Der Ausdruck Alkyl bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck Hydroxyalkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw. Unter Dialkylaminoalkylgruppen sind Alkylengruppen zu verstehen, welche ein durch zwei Alkylgruppen substituiertes Stickstoffatom tragen, wie z. B.
Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen.
Der Ausdruck Alkoxy bezeichnet eine Alkyloxygruppe wie z. B. Methoxy, Äthoxy usw. Der Ausdruck Alkylendioxy bezieht sich auf einen Rest der Formel -O-Alkylen-O-, in welchem die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist.
Sofern nicht anders angegeben, sind unter Halogen die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen ist, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet. Der Substituent R2 ist bevorzugt eine Methyl-, Hydroxy äthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe. A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halogenphenyl (insbesondere o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl, und R3 und R4 sind vorzugsweise je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen Äthylendioxy.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel
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worin Rt, R2, R3, R4, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und X für ein geschütztes Stickstoffatom steht, die Schutzgruppe abspaltet.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, d. h. eine Verbindung der Formel
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worin R1, R3, R4 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Alkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden, und erwünschtenfalls kann eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt werden.
Als Schutzgruppe eignet sich irgendeine der gebräuchlichen, unter alkalischen Bedingungen abspaltbaren Schutzgruppen, beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen, oder eine andere geeignete Acylgruppe; die Schutzgruppe kann auch mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, beispielsweise eine Phthalimido- oder Succinimidogruppe usw. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Hydrogenolyse oder durch alkalische Hydrolyse erfolgen und wird im letzteren Fall in vorteilhafter Weise z. B. so durchgeführt, dass man die Verbindung der Formel II in einem mit Wasser mischbaren polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd und dergleichen, mit wässriger Alkalilauge behandelt, beispielsweise mit 0,5-4n Natronlauge.
Temperatur und Druck sind hierbei nicht von Bedeutung; die Reaktion kann beispielsweise bei Raum- oder erhöhter Temperatur (vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches) und unter Normaldruck erfolgen, wobei die Dauer der Reaktion selbstverständlich weitgehend von der Reaktionstemperatur sowie von der Natur der abzuspaltenden Schutzgruppe und des eingesetzten alkalischen Mittels abhängt.
Eine erhaltene Verbindung der Formel Ia kann nachträglich mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyljodid usw., Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat usw., Alkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäuremethylester und dergleichen.
Als Beispiel eines Hydroxyalkylierungsmittels sei das Äthylenoxyd erwähnt. Als Dialkylaminoalkylierungsmittel verwendet man beispielsweise Dialkylaminoalkylchloride, wie Diäthylaminoäthylchlorid, Dimethylaminopropylchlorid usw., Dialkylaminoalkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren und dergleichen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit dem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel wird zweckmässig unter solchen Reaktionsbedingungen durchgeführt, bei welchen die endständige primäre Aminogruppe in der Seitenkette nicht oder nur unbedeutend angegriffen wird, mit Vorteil also unter alkalischen Bedingungen. beispielsweise in Gegenwart von Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxyden, wie Natriummethoxyd und dergleichen in einem für derartige Umsetzungen geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylform amid und dergleichen.
Temperatur und Druck sind für diese Verfahrensvariante nicht von Belang, und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, unterhalb davon oder auch bei erhöhter Temperatur erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der
Formel I sind basische Substanzen und können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorgani schen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Beispiele von anorganischen und organi schen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bil den, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure,
Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfon säure usw.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen Methoden her gestellt werden.
So gelangt man beispielsweise zu Verbindungen der Formel II. worin X eine Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, indem man ein entsprechendes Benzodiazepinderivat der Formel
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worin R1, R2, B und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäurealkylester und einem Alkanol oder Alkylenglykol umsetzt. Dabei entsteht zunächst ein entsprechendes, in 4,5-Stellung besättigtes, in 4-Stellung durch Alkoxycarbonyl und in 5-Stellung durch Alkoxy bzw. Hydroxyalkoxy substituiertes Benzodiazepinderivat, welches jedoch in vielen Fällen nicht gefasst werden kann, sondern direkt in die gewünschte offenketttige Verbindung übergeht.
Ein allfällig gefasstes 5-Alkoxy-Zwischenprodukt kann durch Behandlung mit Säure in dem vorher verwendeten oder in einem anderen Alkanol unter wasserfreien Bedingungen in die gewünschte offenkettige Verbindung übergeführt werden; auf diese Weise kann man somit Verbindungen der Formel II erhalten, worin R3 und R4 verschiedene niedere Alkoxygruppen sind.
Eine andere, allgemein anwendbare Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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worin R1, R2, R3, R4 und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-B-CH2-X V worin X obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, d. h. beispielsweise mit Carbomethoxyglycinchlorid umsetzt.
Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von den entsprechenden 2-Aminoarylketonen, indem man diese in bekannter Weise mit einem Orthoameisensäureester (z. B. Orthoameisensäuretriäthylester) in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol oder in Alkylenglykol5 umsetzt, wobei es zweckmässig ist, dass katalytische Mengen von Säure, z. B. konzentrierte Schwefelsäure, anwesend sind.
In dem erhaltenen 2-Formylaminoarylketal wird die Formylgruppe durch alkalische Hydrolyse, z. B. mit Natron- oder Kalilauge in Dimethylsulfoxyd entfernt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus; sie entfalten in dieser Beziehung eine protrahierte, d. h. langsam einsetzende und lang anhaltende Wirkung.
Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 2-Amino-4'-chlor-2' (a,a-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid, das eine LD50 von 2500 mg/kg (p.o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 8 mg/kg (p.o.). (Unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt.) Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.
Zum Beispiel zeigt das oben genannte 2-Amino-4' -chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl)-N-methyl- acetanilid eine HD50 von 15 mg/kg (p.o.), das N-[4-Chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-N-methyl- äthylendiamin eine HD50 von 30 mg/kg (p.o.) und das N-[4-Chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-N-methyläthy- lendiamin-hydrochlorid eine HD50 von 4 mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Prävarate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmezeutischen organischen oder anor ganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfor dernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg bis
5 mg/kg/Tag bevorzugt.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).
Beispiel 1
Man vermischt 10 g 7 -Chlor-5-phenyl- 1-methyl-2,3 -di- hydro-lH-1,4-benzodiazepin, 30 ml Methanol und 11,5 ml
Chlorameisensäuremethylester, rührt das Gemisch bei Raum temperatur und erhält nach 5 Minuten eine dunkelrote Lö sung. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt, mit 6 ml Tri äthylamin versetzt, während einer Stunde bei Raumtempera tur gerührt, dann mit 5 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und anschliessend während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch wiederum im Eisbad gekühlt und durch Zugabe von etwa
20 ml Trimethylamin langsam neutralisiert. Zur Aufarbei tung giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser, rührt während einer Stunde und filtriert das kristalline Pro dukt ab.
Das so erhaltene rohe Methyl-{2-[4-chlor-2-(a,a-di- methoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 128-130 .
15 g Methyl- {2-[4-chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl) N-methylanilino]-äthyl)-carbamat, 240 ml Dimethylsulfoxyd und 60 ml 2n Natronlauge werden unter Rühren auf 100" (Ölbadtemperatur) erwärmt, wobei nach kurzer Zeit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung erwärmt man unter
Rühren während 2 Stunden auf 80" (Ölbadtemperatur), giesst sie hierauf in 3500 ml Eiswasser und extrahiert mehr mals mit Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand vom Schmelzpunkt 81-85" zurückbleibt.
Das so erhaltene N-[4-Chlor-2-(a ,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-N-methyl- äthylendiamin wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, ohne dass sich der Schmelzpunkt dabei ändert.
Durch Neutralisieren der freien Base mit der äquimolaren Menge einer 0,1n Lösung von Chlorwasserstoff in abs.
Methanol erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus Methanol/Äther bei 100" unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2
Entsprechend den Angaben im Beispiel 1 erhält man aus 7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-2,3 -dihydro-1H- 1 ,4-benzo- diazepin, Äthanol und Chlorameisensäuremethylester 5-Äthoxy-7 -chlor-1,2,3,5-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl- 4H- 1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester, welcher nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 126-128" schmilzt.
Man löst 1,5 g des obigen 5-Äthoxy-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro- 1-methyl-5-phenyl-4H- 1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylesters in 20 ml absolutem Äthanol, gibt 2 ml gesättigte äthanolische Chlorwasserstofflösung zu und lässt während einer halben Stunde stehen. Hierauf wird das Gemisch mit Äther versetzt, durch Zugabe von 10 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende Methyl-{2-[4-chlor2-(a ,a-diäthoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 100 bis 1030.
Aus dem obigen Methyl-(2-[4-chlor-2-(a,a-diäthoxy- benzyl)-N-methylanilino]-äthyl)-carbamat erhält man nach den Angaben in Beispiel 1 durch Behandlung mit Natronlauge in Dimethylsulfoxyd N-[4-Chlor-2-(a,a-diäthoxy- benzyl)-phenyl]-N-methyläthylendiamin, welches aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird und dann bei 65" schmilzt.
Das nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol/Äther bei 1700 unter Zersetzung.
Beispiel 3
Zu 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 8,3 g
Orthoameisensäuretriäthylester und 15 g absolutem Äthanol gibt man einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch während 3 Wochen in einem geschlossenen
Gefäss bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung dampft man die Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert die entstandene Lösung mit wässri ger Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4'-Chlora,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidid wird aus
Petroläther und aus Äther/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei 104-106 .
6 g des obigen 4'-Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl- phenyl-o-formotoluidids werden mit 50 ml Dimethylsulf oxyd und 13 ml 28 %iger (g/g) wässriger Natronlauge wäh rend zwei Stunden unter Rühren auf 1200 erhitzt. Zur Auf arbeitung giesst man das Gemisch in 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther; der Ätherauszug wird über MgSO4 ge trocknet und eingedampft, wobei 5-Chlor-2-methylamino benzophenon-diäthylacetal als Rückstand verbleibt. Das Pro dukt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 77-80".
4,8 g N-Carbomethoxyglycin, 50 ml Methylenchlorid und 7,5 g Phosphorpentachlorid werden bei -20 (Trockeneiskühlung) gerührt, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 15 Minuten). Diese Lösung gibt man nun tropfenweise zu einem auf 0 gekühlten Gemisch von 9,6 g 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon-diäthylacetal, 50 ml Methylenchlorid und 250 ml 10 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während 15 Minuten bei 0 und anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt.
Anschliessend werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Methyl-[ { [4-chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-methyl- carbamoyl)-methyl]-carbamat als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 161-162".
14,8 g des obigen Methyl-[ { [4-Chlor-2-(a,a-diäthoxy benzyl)-phenyl]-methylcarbamoyl ethyl]-carbamats, 120 ml Dimethylsulfoxyd und 30 ml 2n Natronlauge werden während einer Stunde bei 80" gerührt. Zur Aufarbeitung giesst man das Gemisch in 200 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid; die vereinigten Methylenchloridextrakte werden 5-6mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende 2-Amino-4'-chlor 2' -(a ,a-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 158-159 .
Beispiel 4
Gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhält man aus 7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiaze- pin durch Umsetzung mit Chlorameisensäuremethylester in Äthylenglykol Methyl-(2-[4-chlor-N-methyl-2-(2-phenyl 1,3-dioxolan-2-yl)-anilino]-äthyl)-carbamat. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid) gereinigt und anschliessend aus Methanol/Wasser umkristallisiert: Schmelzpunkt 117 bis 1200.
Das erhaltene Produkt kann in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 beschrieben in N-[4-Chlor-2-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) ]-N-methyl äthylendiamin übergeführt werden; Smp. 82-84" nach Kristallisation aus Äther/Petroläther.
Beispiel 5
Nach der in Beispiel 1, erster Absatz, beschriebenen Ver fahrensweise erhält man aus 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl1H-1,4-benzodiazepin ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie an einer Kieselgel-Kolonne und Elution mittels Methylenchlorid aufgetrennt wird. Man isoliert Methyl {2-[2-(a,a-dimethoxybenzyl)-4-nitroanilino]-äthyl} -carbamat vom Schmelzpunkt 164-165 (aus Methanol) und Methyl [2-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-äthyl]-carbamat vom Schmelzpunkt 122-124 (aus Methanol).
Aus Methyl-{2-[2-(α,α-dimethoxybenzyl)-4-nitro- anilino]-äthylj-carbamat erhält man nach der in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise N-[2 (α,α-Dimethoxybenzyl)-4-nitrophenyl]-äthylendiamin, welches nach Kristallisation aus Methanol/Wasser bei 150 bis 152" schmilzt.
Beispiel 6
Aus 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1 -methyl- lH-1,4-benzodiazepin erhält man nach der in Beispiel 1, erster Absatz, beschriebenen Verfahrensweise Methyl-(2- [4-chlor-2-(o-fiuor-a,a-dimethoxybenzyl) -N-methylanilino] äthyl}-carbamat, welches aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und dann bei 124-125 schmilzt.
Aus Methyl-{2-[4-chlor-2-(o-fluor-α,α-dimethoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat erhält man nach der in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise N-[4-Chlor-2-(o-fluor-a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]- N-methyläthylendiamin, welches im IR-Spektrum bei 1057 cm-l 1 eine charakteristische Bande zeigt.
Beispiel 7
Nach Beispiel 1, erster Absatz, erhält man aus 2,3-Dihydro- 1 -methyl-7-nitro-5-phenyl- 1H- 1,4-benzodiazepin ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie an einer Kieselgel-Kolonne und Elution mittels Methylenchlorid/Essigester (10:1) aufgetrennt wird. Man isoliert Methyl-{2-[2 (a,o-dimethoxybenzyl)-N-methyl-4-nitroanilino]-äthyl- carbamat vom Schmelzpunkt 146-148 (aus Methanol) und Methyl-[2-(2-benzoyl-N-methyl-4-nitroanilino)-äthyl]- carbamat vom Schmelzpunkt 106-108 (aus Methanol).
Aus Methyl-{2-[2-(a,a-dimethoxybenzyl)-N-methyl 4-nitroanilino]-äthyl) -carbamat erhält man nach Beispiel 1, zweiter Absatz, N-[2-(a,a-Dimethoxybenzyl)-4-nitro- phenyl]-N-methyläthylendiamin, welches im IR-Spektrum bei 1110 und 1054 cm t charakteristische Banden zeigt.
Beispiel 8
Aus Phthalimidoacetylchlorid und 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal erhält man nach dem in Beispiel 3, dritter Absatz, beschriebenen Verfahren ([[4-Chlor-2-(a ,a-diäthoxybenzyl) -phenyl] -methyl- carbamoyl]-methyl)-phthalimid, welches nach Kristallisation aus Äther bei 176 schmilzt.
10 mg { [ [4-Chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]- methylcarbamoyl]-methyl)-phthalimid werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 2 Tropfen Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt 3-4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 2-Amino-4'-chlor2'-(α,α-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 156".
Beispiel 9
4,3 g [2-(2-Methylamino-5-brom-benzoyl)-pyridin, 7,5 ml abs. Äthanol, 2,6 g Orthoameisensäureäthylester und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in wässrige, eisgekühlte Natriumcarbonatlösung gegeben. Man extrahiert mit Äther, worauf die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid und dann mit 40% Essigester enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Man erhält 4'-Brom-2'-(diäthoxy-2-pyridylmethyl)-N-methylformanilid, welches aus Petroläther kristallisiert wird und dann bei 113-115 schmilzt.
Nach der in Beispiel 3, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise erhält man hieraus (5-Brom-2-methylaminophenyl)-2-pyridylketon-diäthylacetal, welches aus Petroläther kristallisiert wird und dann bei 106-108" schmilzt.
Nach der in Beispiel 3, dritter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise erhält man hieraus Methyl-([ [4-brom- 2-(diäthoxy-2-pyridyl-methyl)-phenyl]-methylcarbamoyl]methyl}-carbamat, welches aus Äther/Petroläther kristallisiert wird und dann bei 132 1340 schmilzt.
Aus Methyl-{ [[4-brom-2-(diäthoxy-2-pyridyl-methyl)- phenyl]-methylcarbamoyl]-methyl}-carbamat erhält man nach der in Beispiel 3, vierter Absatz, beschriebenen Ver fahrensweise 2-Amino-N-[4-brom-2-(diäthoxy-2-pyridyl- methyl)-phenyl]-N-methylacetamid, welches aus Äther kristallisiert wird und dann bei 148-150" schmilzt.
Beispiel 10
100 g 7-Chlor- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on, 500 ml Methylenchlorid, 50 ml Äthanol und 80 g K2CO3 werden bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 100 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, giesst hierauf das Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man isoliert 5-Äthoxy-7-chlor 1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepin- 4-carbonsäurebenzylester, welcher aus Äther/Petroläther kristallisiert und umkristallisiert wird und dann bei 210 bis 212O schmilzt.
Nach Beispiel 2, zweiter Absatz, erhält man hieraus Benzyl-{ [[4-chlor-2-(a ,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]- carbamoyl]-methyl}-carbamat, welches nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (20:1) und Kristallisation aus Äther-Petroläther bei 120 bis 123 schmilzt.
Man löst 150 mg Benzyl-{ [[4-chlor-2-(a,a-diäthoxy- benzyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl}-carbamat in 15 ml abs.
Äthanol, gibt 50 mg Palladiumkohle (5 %ig) zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach einer Stunde filtriert man die Palladiumkohle ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit 10 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert und schmilzt dann bei 124-126"; das erhaltene Produkt zeigt im IR-Spektrum charakteristische Banden bei 3414, 3294, 1677, 1527 und 1077 cm t. Laut Massenspektrum handelt es sich um 2-Amino-4'-chlor-2'-(a,a-diäthoxybenzyl)-acetanilid, welches durch die entsprechende in 4' -Stellung unsbustituierte Verbindung verunreinigt ist.
Process for the production of ketals
The present invention relates to a process for the preparation of ketals, specifically of basic substituted ketals of o-aminophenyl aryl ketones.
These ketals correspond to the general formula
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where Rt is halogen, nitro or trifluoromethyl, R2 is hydrogen, alkyl (1-4 C), hydroxyalkyl (2-3 C) or dialkyl (1-4 C) aminoalkyl (2-3 C), R3 and R4 are each alkoxy (1 -4 C) or together alkylenedioxy (24 C), A is phenyl, halophenyl or pyridyl and B is a carbonyl or methylene group.
The term alkyl denotes a straight-chain or branched hydrocarbon radical such as methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl and the like. The term hydroxyalkyl refers to alkyl groups which are substituted by a hydroxy group, such as 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc. Under dialkylaminoalkyl groups are to be understood alkylene groups which carry a nitrogen atom substituted by two alkyl groups, such as. B.
Diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl and the like.
The term alkoxy denotes an alkyloxy group such as e.g. B. methoxy, ethoxy, etc. The term alkylenedioxy refers to a radical of the formula -O-alkylene-O- in which the alkylene group is straight-chain or branched.
Unless otherwise stated, halogen is understood to mean the four halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred compounds of the formula I are those in which R1 is halogen, in particular chlorine or bromine. The substituent R2 is preferably a methyl, hydroxy ethyl or diethylaminoethyl group. A preferably denotes phenyl, o-halophenyl (especially o-fluorophenyl) or 2-pyridyl, and R3 and R4 are preferably each methoxy or ethoxy or together ethylenedioxy.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula list, characterized in that one of a compound of the formula
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where Rt, R2, R3, R4, A and B have the same meaning as in formula I and X stands for a protected nitrogen atom, splitting off the protective group.
A compound of the formula I obtained in which B is a carbonyl group and R2 is hydrogen, d. H. a compound of the formula
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in which R1, R3, R4 and A have the same meaning as in formula I can be reacted with a corresponding alkylating, hydroxyalkylating or dialkylaminoalkylating agent to prepare a compound of the formula I in which B is a carbonyl group and R2 is alkyl, hydroxyalkyl or dialkylaminoalkyl and, if desired, a compound of the formula I obtained can be converted into a salt by reaction with an inorganic or organic acid.
Any of the customary protective groups which can be split off under alkaline conditions, for example a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like, or another suitable acyl group, is suitable as the protective group; the protecting group can also form a ring with the nitrogen atom, for example a phthalimido or succinimido group, etc. The protecting group can be split off by hydrogenolysis or by alkaline hydrolysis and, in the latter case, is advantageously used, for. B. carried out so that the compound of formula II in a water-miscible polar aprotic organic solvent, such as. B. dimethyl sulfoxide and the like, treated with aqueous alkali, for example with 0.5-4N sodium hydroxide.
Temperature and pressure are not important here; the reaction can, for example, take place at room or elevated temperature (preferably at the reflux temperature of the reaction mixture) and under normal pressure, the duration of the reaction of course largely depending on the reaction temperature and the nature of the protecting group to be split off and the alkaline agent used.
A compound of the formula Ia obtained can subsequently be reacted with a corresponding alkylating, hydroxyalkylating or dialkylaminoalkylating agent. Examples of suitable alkylating agents are alkyl halides, such as methyl iodide, etc., dialkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, etc., alkyl esters of alkyl or aryl sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid methyl ester and the like.
Ethylene oxide may be mentioned as an example of a hydroxyalkylating agent. Dialkylaminoalkylating agents used are, for example, dialkylaminoalkyl chlorides such as diethylaminoethyl chloride, dimethylaminopropyl chloride, etc., dialkylaminoalkyl esters of alkyl or aryl sulfonic acids and the like. The reaction of the compound of formula Ia with the alkylating, hydroxyalkylating or dialkylaminoalkylating agent is expediently carried out under reaction conditions under which the terminal primary amino group in the side chain is not attacked or is only slightly attacked, advantageously under alkaline conditions. for example in the presence of alkali hydrides such as sodium hydride, alkali alkoxides such as sodium methoxide and the like in a solvent suitable for such reactions, such as dimethylformamide and the like.
The temperature and pressure are not important for this process variant, and the reaction can take place at room temperature, below it or at elevated temperature.
The compounds of the invention obtainable
Formula I are basic substances and can be converted into corresponding salts, in particular into pharmaceutically acceptable acid addition salts, by reaction with inorganic or organic acids by generally known methods. Examples of inorganic and organic acids which form pharmaceutically acceptable salts are hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid,
Acetic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The compounds of formula II used as starting materials can be made by various methods.
For example, compounds of the formula II in which X is an alkoxycarbonylamino group are obtained by adding a corresponding benzodiazepine derivative of the formula
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in which R1, R2, B and A have the meaning given in formula I, with an alkyl chloroformate and an alkanol or alkylene glycol. This initially produces a corresponding benzodiazepine derivative, saturated in the 4,5-position, substituted in the 4-position by alkoxycarbonyl and in the 5-position by alkoxy or hydroxyalkoxy, which, however, in many cases cannot be included, but directly into the desired open-chain compound transforms.
Any 5-alkoxy intermediate that may be formed can be converted into the desired open-chain compound by treatment with acid in the previously used alkanol or in another alkanol under anhydrous conditions; in this way it is thus possible to obtain compounds of the formula II in which R3 and R4 are different lower alkoxy groups.
Another, generally applicable method for the preparation of compounds of the formula II is that a compound of the general formula IV
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in which R1, R2, R3, R4 and A have the meaning given in formula I, with a compound of the general formula Y-B-CH2-X V in which X has the above meaning and Y stands for the acid radical of a reactive ester, d. H. for example reacted with carbomethoxyglycine chloride.
Compounds of the formula IV are obtained starting from the corresponding 2-aminoaryl ketones by treating them in a known manner with an orthoformic acid ester (e.g. triethyl orthoformate) in a lower alkanol, e.g. B. methanol or ethanol or in alkylene glycol5, it is advantageous that catalytic amounts of acid, z. B. concentrated sulfuric acid, are present.
In the obtained 2-formylaminoaryl ketal, the formyl group is removed by alkaline hydrolysis, e.g. B. removed with sodium or potassium hydroxide solution in dimethyl sulfoxide.
The compounds of the general formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts are distinguished by sedative, anticonvulsant, muscle-relaxing and / or anxiolytic properties; In this respect they develop a protracted, i.e. H. slow onset and long-lasting effect.
The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example, shows 2-amino-4'-chloro-2 '(a, a-diethoxybenzyl) -N-methylacetanilide, which has an LD50 of 2500 mg / kg (po), when tested for anticonvulsant effectiveness in the pentetrazole test based on this to the method of Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949) an APR 2.0 of 8 mg / kg (po). (APR 2.0 is the dose in mg / kg of an anticonvulsant which causes double the pentetrazole consumption compared to the untreated control group.) In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in the test on the rotating rod.
For example, the above-mentioned 2-amino-4 '-chlor-2' - (a, a-diethoxybenzyl) -N-methyl-acetanilide shows an HD50 of 15 mg / kg (po), the N- [4-chloro- 2- (a, a-dimethoxybenzyl) -phenyl] -N-methyl-ethylenediamine an HD50 of 30 mg / kg (po) and the N- [4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) -phenyl] - N-methylethylenediamine hydrochloride has an HD50 of 4 mg / kg (po).
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments for. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The dosage is based on individual requirements, but a dosage of 0.1 mg / kg to
5 mg / kg / day preferred.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius (uncorrected).
example 1
10 g of 7-chloro-5-phenyl-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 30 ml of methanol and 11.5 ml are mixed
Methyl chloroformate, the mixture is stirred at room temperature and after 5 minutes a dark red solution is obtained. This solution is cooled in an ice bath, 6 ml of triethylamine are added, the mixture is stirred at room temperature for one hour, then 5 ml of methyl chloroformate are added and the mixture is then stirred for a further hour at room temperature. The mixture is then again cooled in an ice bath and by adding about
20 ml of trimethylamine slowly neutralized. To work up, the reaction mixture is poured into 400 ml of ice water, stirred for one hour and the crystalline product is filtered off.
The crude methyl {2- [4-chloro-2- (a, a-dimethoxybenzyl) -N-methylanilino] ethyl} carbamate obtained in this way is recrystallized twice from methanol and then melts at 128-130.
15 g of methyl {2- [4-chloro-2- (a, a-dimethoxybenzyl) N-methylanilino] ethyl) carbamate, 240 ml of dimethyl sulfoxide and 60 ml of 2N sodium hydroxide solution are heated to 100 "(oil bath temperature) with stirring, after a short time a clear solution is formed.This solution is heated under
Stir for 2 hours to 80 "(oil bath temperature), then pour it into 3500 ml of ice water and extract several times with ether. The combined ethereal extracts are washed three times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated, leaving a crystalline residue with a melting point of 81-85 "remains behind.
The N- [4-chloro-2- (a, a-dimethoxybenzyl) phenyl] -N-methyl-ethylenediamine thus obtained is recrystallized from methanol / water without the melting point changing.
By neutralizing the free base with an equimolar amount of a 0.1N solution of hydrogen chloride in abs.
Methanol gives the corresponding hydrochloride which, after crystallization from methanol / ether, melts at 100 "with decomposition.
Example 2
According to the information in Example 1, 7-chloro-5-phenyl-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepine, ethanol and methyl chloroformate 5-ethoxy-7-chloro-1, 2,3,5-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-4H-1, 4-benzodiazepine-4-carboxylic acid methyl ester, which melts at 126-128 "after recrystallization from ethanol / water.
1.5 g of the above 5-ethoxy-7-chloro-1,2,3,5-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepine-4-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 20 ml of absolute ethanol , add 2 ml of saturated ethanolic hydrogen chloride solution and leave to stand for half an hour. Ether is then added to the mixture, the mixture is neutralized by adding 10% strength aqueous sodium bicarbonate solution and shaken. The organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The methyl {2- [4-chlor2- (a, a-diethoxybenzyl) -N-methylanilino] ethyl} carbamate which remains as residue is recrystallized from ethanol and then melts at 100-1030.
From the above methyl (2- [4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) -N-methylanilino] -ethyl) carbamate is obtained according to the information in Example 1 by treatment with sodium hydroxide in dimethyl sulfoxide N- [4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] -N-methylethylenediamine, which is recrystallized from ethanol / water and then melts at 65 ".
The hydrochloride of this compound prepared according to the information in Example 1 melts after crystallization from ethanol / ether at 1700 with decomposition.
Example 3
To 12 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone, 8.3 g
Triethyl orthoformate and 15 g of absolute ethanol are added to a drop of concentrated sulfuric acid and the mixture is left in a closed container for 3 weeks
Stand the vessel at room temperature. For working up, the solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in ether and the resulting solution is extracted with aqueous sodium bicarbonate solution. The ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The 4'-chlorine, a-diethoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidide remaining as residue is removed
Petroleum ether and recrystallized from ether / petroleum ether and then melts at 104-106 with decomposition.
6 g of the above 4'-chloro-a, a-diethoxy-N-methyl-phenyl-o-formotoluidide are mixed with 50 ml of dimethyl sulfoxide and 13 ml of 28% (g / g) aqueous sodium hydroxide solution during two hours while stirring 1200 heated. To work up, the mixture is poured into 300 ml of ice water and extracted with ether; the ether extract is dried over MgSO4 and evaporated, 5-chloro-2-methylamino benzophenone diethylacetal remaining as a residue. The product is recrystallized from ethanol / water and then melts at 77-80 ".
4.8 g of N-carbomethoxyglycine, 50 ml of methylene chloride and 7.5 g of phosphorus pentachloride are stirred at -20 (dry ice cooling) until a clear solution is formed (about 15 minutes). This solution is then added dropwise to a mixture, cooled to 0, of 9.6 g of 5-chloro-2-methylamino-benzophenone diethyl acetal, 50 ml of methylene chloride and 250 ml of 10% strength aqueous sodium bicarbonate solution. After the addition has ended, the solution is stirred vigorously for 15 minutes at 0 and then for one hour at room temperature.
The phases are then separated; the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated, leaving methyl [{[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] methyl carbamoyl) methyl] carbamate as a residue. The compound is recrystallized from ethanol and then melts at 161-162 ".
14.8 g of the above methyl [{[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] methylcarbamoyl ethyl] carbamate, 120 ml of dimethyl sulfoxide and 30 ml of 2N sodium hydroxide solution are heated at 80 "for one hour. For working up, the mixture is poured into 200 ml of ice water and extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time; the combined methylene chloride extracts are washed 5-6 times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated.
The 2-amino-4'-chloro 2 '- (a, a-diethoxybenzyl) -N-methylacetanilide remaining as residue is recrystallized from ethyl acetate and then melts at 158-159.
Example 4
According to the information in Example 1, methyl (2- [4-]) is obtained from 7-chloro-5-phenyl-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine by reaction with methyl chloroformate in ethylene glycol chloro-N-methyl-2- (2-phenyl 1,3-dioxolan-2-yl) anilino] ethyl) carbamate. The crude product obtained is purified by chromatography on silica gel (elution with methylene chloride) and then recrystallized from methanol / water: melting point 117 to 1200.
The product obtained can be converted into N- [4-chloro-2- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)] -N-methyl ethylenediamine in a manner analogous to that described in Examples 1 and 2 above; M.p. 82-84 "after crystallization from ether / petroleum ether.
Example 5
The procedure described in Example 1, first paragraph, gives a crude product from 2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl1H-1,4-benzodiazepine, which is separated by chromatography on a silica gel column and elution with methylene chloride becomes. Methyl {2- [2- (a, a-dimethoxybenzyl) -4-nitroanilino] ethyl} carbamate with a melting point of 164-165 (from methanol) and methyl [2- (2-benzoyl-4-nitroanilino) - are isolated ethyl] carbamate with a melting point of 122-124 (from methanol).
From methyl {2- [2 - (α, α-dimethoxybenzyl) -4-nitro-anilino] -ethylj-carbamate, according to the procedure described in Example 1, second paragraph, N- [2 (α, α-Dimethoxybenzyl) -4-nitrophenyl] -ethylenediamine, which, after crystallization from methanol / water, melts at 150 to 152 ".
Example 6
From 7-chloro-5- (o-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine, according to the procedure described in Example 1, first paragraph, methyl (2- [4 -chlor-2- (o-fluor-a, a-dimethoxybenzyl) -N-methylanilino] ethyl} -carbamate, which is recrystallized from methanol / water and then melts at 124-125.
From methyl {2- [4-chloro-2- (o-fluoro-α, α-dimethoxybenzyl) -N-methylanilino] -ethyl} carbamate, N is obtained by the procedure described in Example 1, second paragraph - [4-chloro-2- (o-fluoro-a, a-dimethoxybenzyl) -phenyl] - N-methylethylenediamine, which shows a characteristic band in the IR spectrum at 1057 cm-1.
Example 7
According to Example 1, first paragraph, a crude product is obtained from 2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine, which is obtained by chromatography on a silica gel column and elution with methylene chloride / Ethyl acetate (10: 1) is separated. Methyl {2- [2 (a, o-dimethoxybenzyl) -N-methyl-4-nitroanilino] ethyl carbamate with a melting point of 146-148 (from methanol) and methyl [2- (2-benzoyl-N methyl 4-nitroanilino) ethyl] carbamate with a melting point of 106-108 (from methanol).
From methyl {2- [2- (a, a-dimethoxybenzyl) -N-methyl 4-nitroanilino] -ethyl) carbamate, according to Example 1, second paragraph, N- [2- (a, a-dimethoxybenzyl) is obtained -4-nitro-phenyl] -N-methylethylenediamine, which shows characteristic bands in the IR spectrum at 1110 and 1054 cm t.
Example 8
From phthalimidoacetyl chloride and 5-chloro-2-methylaminobenzophenone diethylacetal, according to the process described in Example 3, third paragraph, ([[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] methyl carbamoyl] - methyl) phthalimide, which melts at 176 after crystallization from ether.
10 mg of {[[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] methylcarbamoyl] methyl) phthalimide are dissolved in 1 ml of dioxane and 2 drops of hydrazine hydrate are added. The mixture is left to stand for 3-4 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into water and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Crystallization of the residue from ether gives 2-amino-4'-chloro2 '- (α, α-diethoxybenzyl) -N-methylacetanilide with a melting point of 156 ".
Example 9
4.3 g of [2- (2-methylamino-5-bromo-benzoyl) pyridine, 7.5 ml of abs. Ethanol, 2.6 g of ethyl orthoformate and 3 drops of concentrated sulfuric acid are refluxed for 5 hours, left to stand overnight at room temperature and then poured into aqueous, ice-cold sodium carbonate solution. It is extracted with ether, whereupon the ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is placed on a silica gel column and eluted with methylene chloride and then with methylene chloride containing 40% ethyl acetate. 4'-Bromo-2 '- (diethoxy-2-pyridylmethyl) -N-methylformanilide is obtained, which is crystallized from petroleum ether and then melts at 113-115.
The procedure described in Example 3, second paragraph, gives (5-bromo-2-methylaminophenyl) -2-pyridyl ketone diethyl acetal, which is crystallized from petroleum ether and then melts at 106-108 ".
The procedure described in Example 3, third paragraph, gives methyl - ([[4-bromo-2- (diethoxy-2-pyridyl-methyl) phenyl] methylcarbamoyl] methyl} carbamate, which is obtained from ether / petroleum ether is crystallized and then melts at 132 1340.
From methyl {[[4-bromo-2- (diethoxy-2-pyridyl-methyl) -phenyl] -methylcarbamoyl] -methyl} -carbamate is obtained by the procedure described in Example 3, fourth paragraph, 2-amino N- [4-bromo-2- (diethoxy-2-pyridyl-methyl) -phenyl] -N-methylacetamide, which is crystallized from ether and then melts at 148-150 ".
Example 10
100 g of 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, 500 ml of methylene chloride, 50 ml of ethanol and 80 g of K2CO3 are stirred at room temperature and added dropwise with 100 ml Benzyl chloroformate added.
The mixture is stirred at room temperature overnight, then the mixture is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride. 5-Ethoxy-7-chloro 1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepine-4-carboxylic acid benzyl ester is isolated, which is crystallized from ether / petroleum ether and recrystallized and then melts at 210 to 212O.
According to Example 2, second paragraph, benzyl {[[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] carbamoyl] methyl} carbamate is obtained therefrom, which after chromatography on a silica gel column with methylene chloride / ethyl acetate (20: 1) and crystallization from ether-petroleum ether at 120 to 123 melts.
150 mg of benzyl {[[4-chloro-2- (a, a-diethoxybenzyl) phenyl] carbamoyl] methyl} carbamate are dissolved in 15 ml of abs.
Ethanol, 50 mg of palladium carbon (5%) are added and the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure. After one hour, the palladium carbon is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in methylene chloride. The solution is washed with 10% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
The residue is crystallized from ether / petroleum ether and then melts at 124-126 "; the product obtained shows characteristic bands in the IR spectrum at 3414, 3294, 1677, 1527 and 1077 cm t. According to the mass spectrum, it is 2-amino- 4'-chloro-2 '- (a, a-diethoxybenzyl) acetanilide, which is contaminated by the corresponding compound unsubstituted in the 4' position.