CH532580A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-2,6-methano-3-benzazocins und deren Verwendung - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des     1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-2,6-methano-3-          benzazocins    und deren Verwendung    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren     zur    Her  stellung bestimmter 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-(H oder     OH)-          2,6-methano-3-benzazocine.    Die so erhaltenen Verbindungen  besitzen wertvolle Eigenschaften und sind als Zwischenpro  dukte beispielsweise bei der Herstellung von pharmazeutischen  Präparaten geeignet.  



  Das Schweizer Patent Nr. 506 528 betrifft ein Verfahren     zur     Herstellung eines       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-(R2)-8-(Z)-          2,    6-methano-3-benzazocins  in dem R1 und R2 jeweils einen niedrig-Alkylrest und Z Was  serstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten, das dadurch  gekennzeichnet ist, dass ein       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)-          8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin     durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert wird.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten  Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsmaterialien  für diese N-Debenzylierung dienen.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren  zur Herstellung von       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)-          8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen     in denen R1 und R2 jeweils eine niedrige Alkylgruppe und Z  ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, das  sich dadurch auszeichnet, dass man ein       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4-(R1)-          1,2,5,6-tetrahydropyridin     oder dessen Salz, in dem Y ein Wasserstoffatom oder eine  niedere Alkoxygruppe ist, durch Erhitzen mit einer starken  Mineralsäure cyclisiert und wobei dann, wenn in dem einge  setzten Tetrahydropyridin Y eine niedere Alkoxygruppe war,  diese Gruppe während der Cyclisierung unter Bildung eines  Benzazocins hydrolysiert wird, in dem Z eine Hydroxygruppe  ist.

    



  Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von  nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-11-(R2)-          8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen     zur Herstellung von         1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)-          8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen.     Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-          11-(R2)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin     durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert.  



  Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmate  rial verwendeten Pyridinderivate können wie folgt hergestellt  werden:  Umsetzung des     N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhaloge-          nids    mit (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid in einer     Grignard-          Reaktion    zur Herstellung des       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-4-          (R1)-1,2-dihydropyridins;     Reduktion dieses Dihydropyridins mit Natriumborhydrid in  wässrig alkoholischer Lösung zur Erzeugung des       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-2-(R2)-4-(R1)-          1,2,5,6-tetrahydropyridins.     



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die     Cyclisie-          rung    dieses Tetrahydropyridins durch Erhitzen mit einer star  ken Mineralsäure oder äquivalent mit Aluminiumchlorid oder  einer anderen starken Lewis-Säure durchgeführt, um       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)-          11-(R2)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin     zu erhalten, wobei im Falle der Verwendung von Lewis-Säuren  dann, wenn im Ausgangsmaterial Y eine Alkoxygruppe war,  im allgemeinen im Zuge der Cyclisierung Wasser zugesetzt  wird, um die Hydrolyse der Alkoxygruppe unter Bildung einer  Hydroxygruppe zu gewährleisten.  



  Bei der erfindungsgemässen Verwendung erfolgt eine  Debenzylierung durch katalytische Hydrierung unter Bildung  von       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1)-11-(R2)-          8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin.     In der oben dargestellten Reaktionsfolge,     nämlich     1) Herstellung des Ausgangsmaterials,  2) Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens und  3) Verwendung der so erhaltenen Produkte sind die Reste       Ri    und     R2    jeweils niedrige     Alkylreste,    Y Wasserstoff oder      niedrig-Alkoxy, Z bedeutet, falls Y Wasserstoff ist, ein Was  serstoffatom und falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, eine  Hydroxyvlaruppe.  



  Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des oben  beschriebenen Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmate  rials wird das in der Natriumborhydrid-Reduktionsstufe erhal  tene Zwischenprodukt       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-          4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin     zur Bildung von       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-          4-(R    i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridin-oxalat,  bei dem es sich um ein kristallines Säureadditionssalz handelt,  mit Oxalsäure behandelt und anschliessend wird dieses Salz  isoliert und durch Behandlung mit starkem Alkali in die freie  Base umgewandelt oder vorteilhafterweise wird das Oxalat  selbst an Stelle der freien Base in der Cyclisierungsstufe des  Verfahrens verwendet.  



  Bei R1 und R-- handelt es sich um die gleichen oder verschie  dene Alkyle und sie umfassen sowohl geradkettige als auch  verzweigte Alkyle, die vorzugsweise 1--1 Kohlenstoffatome  enthalten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl  und dgl. Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, werden sowohl  geradkettige als auch verzweigte Alkyle umfasst, die vorzugs  weise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise  Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy. Isobutoxy und dgl.  



  Bei dem Halogenid in den     N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1\-pyridi-          niumhalogenid-    und den     (p-Y-Benzyl)-magnesiumhalogenid-          Reaktanten    handelt es sich normalerweise im Chlorid, Bromid  oder Jodid, wobei im ersteren Fall das bevorzugte Halogenid  Jodid und im letzteren Fall Chlorid ist.  



  Die erste Stufe des neuen Verfahrens, nach dem vorteilhaf  terweise die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen  Verfahrens hergestellt werden, umfasst die Umsetzung zwi  schen N-Benzyl-3-(R2)-4-(R1)-pyridiniumhalogenid und     (p-Y-          Benzyl)-magnesiumhalogenid    unter typischen     Grignard-Reak-          tionsbedingungen    und Isolierung des Produktes in an sich  bekannter Weise.  



  Das bei der Grignard-Reaktion erhaltene     N-Benzyl-2-(p-Y-          benzyl)-3-(R2)-4-(R1)-1,2-dihydropyridin    wird anschliessend  zu dem entsprechenden 1,2,5,6-Tetrahydropyridin reduziert.  Diese Reduktion wird üblicherweise unter Verwendung einer  wässrigen alkoholischen Lösung von Natriumborhydrid durch  geführt. Es wurde nun ein besonders vorteilhaftes Verfahren  zur Isolierung und Reinigung des Reduktionsproduktes, d. h.  des  N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2     )-          4-(R    i )-1.2, 5,6-tetrahydropyridins  gefunden. So wird zu einer Lösung des rohen     Tetrahydropyri-          dins    in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.

   Aceton, ausrei  chend Oxalsäure hinzugegeben, um die Base in ihr Oxalatsalz  umzuwandeln. Dieses kristalline Salz kann leicht in ausge  zeichneter Ausbeute isoliert werden und zur gleichen Zeit  findet eine ungewöhnlich saubere und wirkungsvolle Trennung  der erwünschten       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-          4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridinarten     des Zwischenprodukts von unerwünschten Nebenprodukten,  die von Grignard- und Reduktionsreaktionen stammen, statt.  Obwohl das so erhaltene Oxalat leicht in die gereinigte freie  Base umgewandelt werden kann, ist dies nicht notwendig. Statt  dessen ist es normalerweise bevorzugt, das Oxalat als solches  bei der erfindungsgemässen Cyclisierungsreaktion zu verwen  den.  



  Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des     erfindungs-          gemässen    Verfahrens wird das       N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)-          4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin       cyclisiert, indem man es mit einer starken Mineralsäure, bei  spielsweise 85 %-iger Phosphorsäure oder vorzugsweise kon  zentrierter Bromwasserstoffsäure oder gewünschtenfalls mit  einer starken Lewis-Säure erhitzt, um       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzvl-6-(R1)-          11-(R-,)-8-(Z)-methan-3-benzazocin     zu erhalten.

   Falls Y eine niedrig-Alkoxygruppe ist, wird diese  Gruppe gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion durch     Ental-          kyiierung    in die Hydroxygruppe umgewandelt.  



  Bei der erfindungsgemässen Verwendung kann das 3-(oder  N-)Benzyl-Cyclisierungsprodukt durch katalytische Hydrie  rung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palla  dium, N-debenzyliert, werden. wobei man     1,2,3,4,5,6-Hexahv-          dro-6-(R    i     )-          11-(R,-)-8-(Z)-2,6-methan-3-benzazocin     erhält.  



  Die folgenden Beispiele sollen das     erfindungsgemässe    Ver  fahren näher erläutern.  



  <I>Präparat I</I>  A. Eine Mischung von 30 g Natriumjodid und 120 ml Ace  ton wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Zu dieser  Mischung werden 25,3 g Benzylchlorid in einer Portion hinzu  gegeben und das Rühren wird 1     '.    Stunden lang fortgesetzt.  Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Natriumchlo  rids filtriert. Die leicht trübe Acetonlösung wird durch Kiesel  gel (Diatomeenerde) filtriert und zu dem so erhaltenen Filtrat  werden 21,4 g 3,4-Dimethylpyridin hinzugegeben. Die erhal  tene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen  gelassen und anschliessend wird der gebildete Niederschlag auf  einem Filter gesammelt und mit einer geringen Menge Aceton  gewaschen. Auf diese Art erhält man 60,5 g     N-Benzyl-3,4-          dimethyipyridiniumjodid,    F. 145-147 C.

   Eine zweite Fraktion  dieses Produkts von 3,7 g F. 137-140 C, wird aus dem Filtrat  erhalten.  



  Ein Dreihalskolben wird mit Stickstoff ausgespült und  anschliessend werden 11,0 g Magnesiumspäne, 11,0 g Magne  siumpulver und 60 ml wasserfreier Diäthyläther hineingefüllt.  Ein Jodkristall und 0,5 g p-Methoxybenzylchlorid werden zu  der Mischung hinzugegeben, die anschliessend bis zum Start  der Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen zur     Rückfluss-          temperatur    erhitzt wird. Das Erhitzen wird abgestoppt und  eine Lösung von 35,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 0,61 was  serfreiem Diäthyläther werden nach und nach zu der Reak  tionsmischung in solch einer Menge hinzugegeben, dass das  leichte Kochen am Rückfluss der Mischung aufrechterhalten  wird.

   Die Reaktionsmischung wird     11,i,    Stunden lang gerührt  und am Rückfluss gekocht und anschliessend zur Entfernung  von überschüssigem Magnesium filtriert. Zum Filtrat gibt man  portionsweise 45,7 g N-Benzvl-3,4-dimethylpyridiniumjodid.  Ein cremeorgangefarbiger gummiartiger halbfester Stoff schei  det sich sofort aus der Lösung ab. Die Mischung wird 1     /_     Stunden gerührt und am Rückfluss gekocht, während dieser  Zeit verändert sich das gummiartige Material in ein beinahe  farbloses Öl. Diese Reaktionsmischung wird, nachdem sie über  Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, mit einer  Lösung von 14,0g     Ammoniumchlorid    in 200 ml Wasser ver  mischt.

   Nach halbstündigem Rühren der Mischung wird aus  dem anfänglich ausgeschiedenen gummiartigen Material ein  schwach gelber Feststoff. Dieser Feststoff wird durch Filtration  entfernt. Die ätherische Schicht des Filtrats wird von der     wäss-          rigen    Schicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen und  anschliessend wird der Äther unter vermindertem Druck ent  fernt, um 57,5 g Ölrückstand zu ergeben. Dieses Produkt ist       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl        )-3,4-          dimethyl-1,2-dihydropyridin.     



  B. 57,5 g des so erhaltenen  N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-      dimethyl-1,2-dihydropyridin  werden mit 165 ml Methylalkohol vermischt und die erhaltene  Lösung, in der einiges Material in Suspension verbleibt, wird  während der Zugabe einer Lösung von 3,9g     Natriumborhy-          drid    in 50 ml Wasser in feinem Strom berührt. Die Reaktions  mischung wird     anschliessend    19 Stunden lang bei Raumtempe  ratur gerührt. Der Methylalkohol wird aus der Reaktionsmi  schung unter vermindertem Druck abdestilliert und die ver  bleibende wässrige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert.

    Die ätherische Lösung wird abgetrennt und viermal extrahiert:  zweimal mit einer Lösung von 8,0 g 85 %-iger Phosphorsäure  in 150 ml Wasser, und einmal mit einer Lösung von 1,5 g     85%-          iger    Phosphorsäure in 100 ml Wasser, und schliesslich mit  100 ml Wasser. Diese 4 Extrakte werden vereinigt und durch  Zugabe von 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung stark  alkalisch gemacht und anschliessend mehrmals mit     Diäthyl-          äther    extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt,  über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird  unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Auf diese Art erhält  man 32,5g Ölrückstand, bei dem es sich um rohes       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-          dimethyl=1,2,5,6-tetrahydropyridin     handelt.  



  C. Die rohe so erhaltene Tetrahydropyridin-Base wird zu  einer Lösung von 9,1g wasserfreier Oxalsäure in 100 ml Ace  ton     hinzugegeben.    Ein Niederschlag fällt sofort aus. Die  Mischung wird gekühlt und filtriert und der gesammelte Fest  stoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem Aceton  gewaschen und bei     61 C    unter vermindertem Druck getrock  net. Auf diese Art werden 31,2 g       N-Benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-          tetrahydropyridin-oxalat     als weisser kristalliner Feststoff, der bei     153-158 C    schmilzt,  erhalten.

      <I>Beispiel 1</I>  Eine Mischung von 53,8 g       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-          dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat    (erhalten nach  Präparat 1), 144 ml Eisessig und 285 ml 62%-ige Bromwasser  stoffsäure wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reak  tionsmischung wird anschliessend unter vermindertem Druck  eingeengt, wobei ein rotbrauner Gummirückstand erhalten  wird. 800 ml Isopropylalkohol werden hinzugegeben und die  erhaltene Mischung wird erhitzt und zum     Aufbrechen    des  gummiartigen Rückstands gerührt. Hierbei bildet sich eine  unvollständige Lösung, die eine beträchtliche Menge eines  schwach rosa ungelöst bleibenden Feststoffs besitzt. Die  Mischung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen  von näherungsweise 250 ml eingeengt.

   Die eingeengte  Mischung wird eine Stunde gekühlt und     anschliessend    filtriert,  um einen blassrosa Niederschlag zu sammeln. Der so gesam  melte Feststoff wird mit einem geringen Volumen an kaltem  Isopropylalkohol gewaschen und bei 65-C unter vermindertem  Druck getrocknet. Dieses Produkt, welches 35,8g wiegt und  bei 130-250 C schmilzt, wird in 450 ml kochendem wasser  freien Äthylalkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird  leicht gekühlt, mit 550 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt.  und über Nacht in einem Kühlschrank     gekühlt.    Der Feststoff,  welcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt und bei 65 C  unter vermindertem Druck getrocknet.

   Auf diese Art erhält  man 23,7 g       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11-          dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin     in Form eines schwach rosa Feststoffes, der bei     259-262 C     schmilzt.  



  Verwendung:  Eine Lösung von 11,8 g         1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11-          dimethyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin     in 150 ml Dimethylformamid wird unter Verwendung von  Wasserstoff bei einem Druck von 800 pounds pro sq. inch  (56 kg/cm2) bei 50-55 C in Gegenwart von 0,3 g eines     10%-          igen    Palladium/Aktivkohle-Katalysators katalytisch     N-debenzy-          liert.    Die Hydrierung ist nach 3 Stunden beendet, wobei die  theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wurde.

   Der  Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird  durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf ein Volu  men von näherungsweise 60 ml eingeengt, gekühlt, mit etwa  150 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd verdünnt wie  derum gekühlt. Der Feststoff, welcher ausfällt, wird auf einem  Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 65 C unter  vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Art erhält man 6 g       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-8-          hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin     in Form eines schwachgrünen Feststoffes, der bei     234-235 C     schmilzt.

      Präparat Il  Arbeitet man ähnlich wie in Präparat 1 beschrieben, jedoch  unter Verwendung von N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridin an  Stelle des N-Benzyl-3,4-dimethylpyridins, so erhält man zuerst  N-Benzyl-3-methyl-4-äthylpyridiniumjodid, F. 130-133 C.  Wenn man 30,5 g dieses Produkts mit dem Grignard-Reagens  umsetzt, wie es aus 24,8 g p-Methoxybenzylchlorid in 64 ml  wasserfreiem Diäthyläther, 6,9g Magnesiumspänen und 6,9 g  Magnesiumpulver in wasserfreiem Diäthyläther hergestellt  wurde, so erhält man 36,5 g       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-4-          äthyl-1,2-dihydropyridin     als bernsteinfarbenes Öl.

   Reduktion einer Lösung dieses Pro  duktes in 105 ml Methylalkohol mit einer Lösung von 2,5 g  Natriumborhydrid in 12,5 ml Wasser ergibt 16,4 g       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-          4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin     in Form eines dicken Öls. Diese Base wird mit 4,4 g wasser  freier Oxalsäure in 50 ml Aceton umgesetzt, um 13,3 g des  Oxalatsalzes der Base in Form nahezu weisser Kristalle, Fp.  143,5-146C zu erhalten.

      <I>Beispiel 2</I>  Es werden 115,7 g des nach Präparat II hergestellten       N-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3-methyl-          4-äthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalats     mit 136 ml 62%-iger Bromwasserstoffsäure und 68 ml Eisessig  40 Stunden lang am Rückfluss gekocht und gerührt, man  erhält so     °9,3    g       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-äthyl-          11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin     in einer ersten Fällung, Fp. 290-293 C und in einer zweiten  Fällung dieses Produktes, Fp. 295-300-C werden durch Aufar  beiten der Mutterlauge 14,0 g erhalten. Das so erhaltene  Produkt kann zur Debenzylierung unter Verwendung von Was  serstoff herangezogen werden.

   Hierzu werden 69,3 g des  Produktes bei einem Wasserstoff-Druck von 27,3 kg/cm2 bei  60 C eine Stunde lang behandelt und es ergeben sich 33,9 g       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-äthyl-          11-methyl-8-hydroxy-2,6-methan-3-benzazocin,     Fp. 265-269 C. Eine weitere Fraktion dieses Produktes wird  aus der Mutterlauge gewonnen.  



  Präparat III  A. Eine Mischung von 20,6 g 3,4-Dimethylpyridin, 32,9 g       Benzylbromid    und 120 ml     Isopropylalkohol    wird 3 Stunden  lang zur Erzeugung von 51,0 g     N-Benzyl-3,4-dimethylpyridini-          umbromid,        Fp.        202-204 C,    am Rückfluss gekocht.      Eine Lösung von 12,7 g Benzylchlorid in 70 ml wasser  freiem Diäthyläther wird portionsweise zu 2,7 g Magnesium  spänen in 50 ml Diäthyläther mit einer solchen Geschwindig  keit     hinzugegeben,    dass die Reaktionsmischung unter     Rück-          fluss    gehalten wird.

   Das erhaltene Grignard-Reagens wird  nach und nach in eine gut gerührte, am Rückfluss kochende  Suspension von 16,7g N-Benzyl-     3,4-dimethylpyridiniumbro-          mid    in 100 ml Diäthyläther geschüttet. Falls nötig wird Dampf       angewendet,    um 3 Stunden unter Rückfluss zu halten. Die  Reaktionsmischung wird in eine gut gerührte Eis.     Wasser-          Mischung    geschüttet, die 10Q Ammoniumchlorid enthält. Die  organische Schicht der resultierenden Mischung wird abge  trennt und die     wässrige    Phase wird in mehreren Extraktionen  mit insgesamt -111 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherex  trakte werden vereint und zu 18,1 g eines Öles eingeengt.

   Bei  diesem Stoff handelt es sich um rohes     N,2-Dibenzyl-3,4-dime-          thyl-1,2_-dihydropyridin.     



  B. Das so erhaltene rohe     N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2-          dihydropyridin    wird in 6.1 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst  und zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von  1.3G Natriumborhydrid in 6,-1 ml Wasser hinzugegeben. Die  Reaktionsmischung wird insgesamt 6 Stunden ohne äussere  Erwärmung oder Kühlung gerührt und anschliessend bei  Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der Alkohol  wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück  stand wird mit einer     Mischung    von     :10    ml Wasser und 50 ml  Diäthyläther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt  und die wässrige Schicht wird mit 30 ml Diäthyläther extra  hiert. Dieser Extrakt wird mit der ursprünglichen ätherischen  Schicht vereint.

   Um 16,9 g rohes  N,2-Dibenzyl- 3.4-dimethyl-1,2.5,6-tetrahydropyridin  in Form eines Öls zu erhalten, wird der Äther abgedampft.  C. Das so erhaltene rohe  N,2-Dibenzy1- 3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin  wird in 52 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung wird eine  Lösung von 8,06 g Oxalsäuredihydrat in -10 ml Aceton hinzu  gegeben. Die Abscheidung der Kristalle aus der Mischung  erfolgt schnell. Der erhaltene Brei wird über Nacht bei     3^C    in  einem Eisschrank aufbewahrt. Der kristalline Niederschlag  wird gesammelt, mit     .10    ml kaltem     (0 C)    Aceton gewaschen  und über Nacht in einem Vakuumofen bei     60,C    getrocknet.

    Auf diese Art werden 13? g       N.2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-          tetrahydropyridin-oxalat,     Fp. 172-176 C, erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  D. Eine     :Mischung    von 18     g          N,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-          tetrahydropyridin-oxalat    y  hergestellt nach Präparat III und 114 ml 48 %-iger Bromwas  serstoffsäure wird allmählich auf Rückflusstemperatur erhitzt.  Die Lösung ist bei 155C vollständig. Wenn Feststoffe anfan  gen aufzutreten. ist es notwendig, die Temperatur um etwa 5 C  unter die Rückflusstemperatur zur Verhinderung des Schäu  mens zu senken. Das Erhitzen auf 112-122 C wird insgesamt  12 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi  schung auf     10,C    wird der in ihr enthaltene Feststoff auf einem  PoIvpropylenfilterstoff gesammelt und mit 80 ml kaltem Was  ser gewaschen.

   Der feuchte Filterkuchen wird in     .10    ml am  Rückfluss kochendem Isopropylalkohol angeteigt. Der Brei  wird auf<B>5,C</B> gekühlt, filtriert und der gesammelte Feststoff  wird mit 20 ml kaltem (5- C) Isopropylalkohol gewaschen und  anschliessend über Nacht in einem Vakuumofen bei     60 C     Getrocknet. Auf diese Art werden 12,6 g  1, 2, 3,-l.,     5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11-          dimethyl-2,6-methan-3-benzazocin-hydrobromid,     Fp. 285-287- C, erhalten.

      Eine Lösung von     64.-'    g  1.2.     3.4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6,11-          dimethyl-2.6-methan-3-benzazocin-hydrobromid     in 600 ml Dimethylformamid wird nur Debenzylierung verwen  det, in dem man sie während einer Stunde unter     Verwendung     von Wasserstoff bei einem Druck von -10-50 pounds per  square inch (2,8-3,5 kg, cm-) bei -15-70 C in Gegenwart von  0,65 Q 60%-igem Palladiumchlorid und 5,9 g Aktivkohle  katalytisch N-debenzyliert. Der Katalysator wird durch Filtra  tion entfernt, wobei zusätzlich 200 ml Dimethylformamid als  Waschflüssigkeit verwendet werden.

   Das Lösungsmittel wird  von dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und  der so erhaltene zurückbleibende Sirup wird in     Isopropylalko-          hol    gelöst, gekühlt und durch Zugabe von 12,6 ml konzentrier  tem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. (Falls das Endpro  dukt direkt als freie Base gewünscht wird. löst man vorzugs  weise lieber als über das Hemihydrobromidsalz, wie es weiter  unten beschrieben wird, zu gehen, den Siruprückstand in Was  ser und macht die Lösung durch Zugabe einer Natriumhydro  xydlösung an Stelle von Ammoniumhydroxyd basisch.) Der  erhaltene Brei wird über Nacht bei 3 C in einem Eisschrank  gekühlt und anschliessend filtriert.

   Der so gesammelte kristal  line Feststoff wird mit 20 ml kaltem (3"C) Isopropylalkohol,  gefolgt von 20 ml Pentan. gewaschen und bei 60 C in einem  Vakuumofen getrocknet. Auf diese Art erhält man 27,9 g       1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-          methan-3-benzazocin-hemihydrobromid        (C@aH;##N    1 ' HBr).  Das Filtrat wird zur Trockne     eingeengt,    wobei eine dicke nicht  zu rührende Masse übrigbleibt. Diese wird in 20 ml Wasser  gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml 35%-iger  wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und in  mehreren Extraktionen mit -10 ml Diäthyläther extrahiert.

   Die  Ätherextrakte werden über Natriumhydroxyd-Tabletten  getrocknet. das Lösungsmittel wird entfernt und der Rück  stand wird unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert.  Die bei 126-130 C bei 0,3-0,5 mm Hg siedende Fraktion  besitzt einen n25 C 1,5600, Z 22,7 und wiegt 12,6 g. Dieses  Produkt ist  l,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl  2,6-methan-3-benzazocin.  Das oben erhaltene       1.2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-          methan-3-benzazocin-Hemihydrobromid    (27,9 g)  wird durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit  12 ml 35 %-iger wässriger Natriumhydroxydlösung in die freie  Base umgewandelt. Auf diese Art werden weitere<B>21,3</B> G der  freien Base erhalten. Gesamtausbeute an freier Base 33.9 Q.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 1,2.3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R ! )- 11-(Rz)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen, in denen R1 und R_ jeweils eine niedere Alkylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Benzvl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oder dessen Salz, in dem Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist, durch Erhitzen mit einer starken '.Mineralsäure cyclisiert und wobei dann, wenn in dem einge setzten Tetrahydropyridin Y eine niedere Alkoxygruppe war,

   diese Gruppe während der Cyclisierung unter Bildung eines Benzazocins hvdrolvsiert wird, in dem Z eine Hvdroxvgruppe ist. UNTERANSPRCCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass das N-Benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R2)- 4-(R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Form seines kristallinen #xalatsalzes verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzazocine der angegebe nen Formel herstellt, in denen jede der Gruppen R1 und R2 Methyl und Z Hydroxy ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder.

   Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzazocine der angegebe nen Formel herstellt, in denen R1 Äthyl, R2 Methyl ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzazocine der angegebe nen Formel herstellt, in denen jede der Gruppen R1 und R= Methyl und Z Wasserstoff ist. PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch I hergestellten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1)- 11-(R2)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6-(R1 ) 11-(R_)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocinen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2, 3,4, 5,6-Hexahydro-3-benzyl-6-(R1 ) 11-(R_)-8-(Z)-2,6-methano-3-benzazocin durch katalytische Hydrierung N-debenzyliert.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes</I> (iir <I>geistiges Eigentum</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Defini tion der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbe reich des Patentes massgebend ist.