CH530960A

CH530960A - Verfahren zur Herstellung von 3-(N-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino)-1-phenyl-propanon-(1) und dessen Säureadditionssalzen

Info

Publication number: CH530960A
Application number: CH443172A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Milkowski; Werner Dr Stuehmer; V Eickstedt Klaus-Wolf Dr Prof
Original assignee: Kali Chemie Ag
Priority date: 1968-12-06
Filing date: 1969-11-11
Publication date: 1972-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 3 -[N-(2-Hydroxy-3 -phenoxypropyl) arnino] -1-phenyl- propanon-(1) und dessen Säureadditionssalzen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-[N-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]-1-phenyl-propanon-(1) von der Formel I
EMI1.1
und dessen Säureadditionssalze.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen Keto-phenoxyamino-alkohols ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hy droxy-3 -phenoxy-propylamin (II)
EMI1.2
mit Phenylvinylketon, intermediär hergestellt aus ss-Chlorpropiophenon und Kaliumacetat, vorzugsweise bei höherer Temperatur, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und das auf diese Weise erhaltene 3-[N-(2-Hydroxy-3-phenoxy propyl)-amino]-1-phenyl-propanon(1) (I) zweckmässig aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionsverbindung isoliert und durch Behandeln mit geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol oder Aceton, und Umkristallisation aus Äthanol reinigt.

Dieses Ergebnis war nicht vorauszusehen und ist deshalb auch besonders überraschend, weil vergleichsweise die nach der Literatur bekannten Mannich-Kondensationen mit primären Aminen oft zu einem schwer entwirrbaren Gemisch der verschiedensten Verbindungen führen [Houben, Band XI/1, Seite 734 (1957)].

Der neue Keto-phenoxy-aminoalkohol zeichnet sich bei geringer Toxizität und guter enteraler Resorption durch eine gute zentraldämpfende Wirkung bei gleichzeitiger Wirkung auf den Kreislauf und das vegative Nervensystem aus. Es stellt ein blutdrucksenkendes Mittel mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem dar. Die LDso an der Albino Maus (Stamm NMRI, männliche Tiere im Gewicht von 18 bis 20 g) betrug nach der Gabe per os 308 (237 bis 400) mg/ kg Körpergewicht. Am wachen Hund (Beagle) wurde eine blutdrucksenkende Wirkung mit 2,2 mg/kg Körpergewicht per os nachgewiesen. Eine mehrstündige Wirkung wurde mit 3,2 mg/kg Körpergewicht per os am wachen Hund (Beagle) beobachtet. Aus den tierexperimentellen Ergebnissen geht die gute therapeutische Breite der Substanz hervor.

Die Substanz wirkt bei Hochdruckpatienten nach der peroralen Gabe blutdrucksenkend. Die therapeutische Anwendung der Substanz beim Menschen kann in Form von Tabletten, die mit den üblichen Begleitsubstanzen hergestellt worden sind, erfolgen.

Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des Verfahrens der Erfindung mitgeteilt.

Beispiel
6,74 gss-Chlorpropiophenon wurden mit 5 g wasserfreiem Kaliumacetat 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und die erhaltene Lösung zu 6,72 g 2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamin (II) vom Schmelzpunkt 89 bis 93" C, gelöst in Methanol, getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionslösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas ein Hydrochlorid ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Isopropanol nachgewaschen. Anschliessend wurde der Niederschlag mit Methanol aufgekocht, das Gelöste vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Trockenrückstand wurde mit Aceton aufgekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Nichtgelöste abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Es zeigte nach dem Kristallisieren einen Schmelzpunkt von 134 bis 138 C und gab keine Schmelzpunktdepression mit einem auf andere Weise erhaltenen 3 [N-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]- 1 -phenyl-pro panon-(l)-hydrochlorld (1).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von 3-[N-(2-Hydroxy-3 phenoxy-propyl)-amino]-1-phenyl-propanon-(1) der Formel EMI2.1 und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamin mit Phenylvinylketon, intermediär hergestellt aus ss-Chlor-propiophenon und Kaliumacetat, umsetzt.

II. 3 -[N-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-amino]- 1- phenyl-propanon-( 1) und dessen Säureadditonssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionspartner bei höherer Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 3-[N-(2 Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-amino]-1 -phenyl-propanon (1) als Säureadditionssalz isoliert und gegebenenfalls durch Behandeln mit geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Aceton, und Umlösen aus Äthanol reinigt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in die freie Base oder deren Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureadditionssalz das Maleinat ist.

5. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 1.

6. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 2.

7. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 3.

8. Verbindung nach Patentanspruch II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 4.