CH536302A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-. 3-Phenylpropyl-, 3-Cyanopropyl- oder l-Adamantylgruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, indem man 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol der Formel II als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen der allgemeinen Formel III, worin X Halogen bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensiert, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Man versetzt die Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin, und erwärmt während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundäre Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches. gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand entweder ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet oder auch zur Aufarbeitung in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid od.
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol usw., gelöst und alkalisch, z.B. mittels 2N Natriumhydroxid, ausgeschüttelt werden. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B.
über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
Gemäss einer anderen Ausführungsform kann das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol der Formel III als Lösung bzw. Suspension seines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden, z.B. als Natriumsalz. Diese Lösung bzw. Suspension kann wie folgt hergestellt werden:
1) 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol wird z.B. mit einer äquimolaren wässerigen Alkalimetallhydroxid- oder Ammoniaklösung bei Raum- oder leicht erhöhter Tem peratur gerührt oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. beispielsweise in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt.
2) Nach einer anderen Variante verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethoxyäthan.
3) Nach einer weiteren Variante wird das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen Äther wie Dioxan, durch Zugabe von wässeriger Alkalimetallhydroxid- oder Ammoniaklösung oder von einer Lösung eines Alkalimetallalkoholats in einem niederen Alkanol in das entsprechende Salz übergeführt, welches - je nach seiner Löslichkeit in dem betreffenden Lösungsmittel - durch Filtration bzw. Eindampfen des Gemisches isoliert und hierauf in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkanole, Benzol, Dimethyläther, gelöst bzw. suspendiert werden kann.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol-Salzes versetzt man nun bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z.B. 500) mit 1-10 Äquivalenten Epihalohydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2-24 Stunden, bei Raumoder erhöhter Temperatur weiter.
Das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol ist in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden inerten organischen Lö sungsinittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca.
2-24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels. z.B. einer anorganischen Base, z.B.
eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat. oder einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der allgemeinen Formel IV, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die saure wässerige Phase alkalisch stellt, z.B. mit wässeriger Alkalihydroxidlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampft.
Die so erhaltenen Indolderivate der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essig ester, niedere Alkanole usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Indol-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharma kodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden Wirkung von Adrenalin, und führen an der narkotisierten Katze zu einer starkem Hemmung der durch Isoproterenol [-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino- äthanols bedingten Tachycardia und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren und können deshalb zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen eingesetzt werden. Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 bis 400 mg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säuren additionssalze allein oder in entsprechenden Arzneifor- men, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker. Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukt benötigte Verbindung der Formel II ist neu.
Sie kann hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert und das entstandene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel katalytisch hydriert.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel werden bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid cyclische oder offenkettige Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet; die Reduktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, das so erhaltene Reaktionsprodukt z.B. mit einer Natriumsulfatlösung zersetzt und das so erhaltene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Bei der katalytischen Reduktion verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole, wie Äthanol oder Essigsäureäthylester.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, worin R'2 niederes Alkyl bedeutet, können durch Veresterung der 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B.
mit Diazomethan, niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure usw., hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1
4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2 -hydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxy-.
bethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml Dioxan und 20 ml Cyclopropylamin aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten weinsauren Phasen mit 5N Natriumhydroxid alkalisch. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. von 137-140 .
Keller' sche Farbreaktion (0,2 mg): dunkelblau-violett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): stumpfviolett.
4 Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112-114 aus Benzol/Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp.
109-111 , aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithium aluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2 -hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin tert.
Pentylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Äthanol/ Aceton/Essigester in Kristallen vom Smp. 123-1290.
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braunviolett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett.
Beispiel 3 4-2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy-2 -hydroxy methylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin 3-Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester. Smp. 126-127 .
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braun.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): hell-violett.
Beispiel 4 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydrnxyprnpoxy] - -2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin l-Adamantylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Äthanol. Smp. 199-201 .
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): violett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett-dunkelblau.
Beispiel 5
4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxyrnethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 137-140 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2- -hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 123-1290 nach Kristallisation aus Äthanol/Aceton/Essigester.
Beispiel 7 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy -2 -hydrnxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 126-127 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 8 4-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxymethylindol
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Epichlorhydrin, 4-Hydroxy-2- hydroxymethylindol und Methylamin die Titelverbindung (Smp. 136 bis 1380).
PATENTANSPRUGIl
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, tert.Pentyl-,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1Beispiel 1 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2 -hydroxymethylindol Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxy-.bethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml Dioxan und 20 ml Cyclopropylamin aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten weinsauren Phasen mit 5N Natriumhydroxid alkalisch. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. von 137-140 .Keller' sche Farbreaktion (0,2 mg): dunkelblau-violett.Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): stumpfviolett.4 Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112-114 aus Benzol/Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp.109-111 , aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithium aluminiumhydrid in siedendem Dioxan.Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2 -hydroxymethylindol Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin tert.Pentylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Äthanol/ Aceton/Essigester in Kristallen vom Smp. 123-1290.Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braunviolett.Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett.Beispiel 3 4-2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy-2 -hydroxy methylindol Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin 3-Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester. Smp. 126-127 .Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braun.Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): hell-violett.Beispiel 4 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydrnxyprnpoxy] - -2-hydroxymethylindol Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin l-Adamantylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Äthanol. Smp. 199-201 .Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): violett.Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett-dunkelblau.Beispiel 5 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxyrnethylindol Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.Smp. 137-140 nach Kristallisation aus Essigester.Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2- -hydroxymethylindol Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 123-1290 nach Kristallisation aus Äthanol/Aceton/Essigester.Beispiel 7 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy -2 -hydrnxymethylindol Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin.Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 126-127 nach Kristallisation aus Essigester.Beispiel 8 4-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxymethylindol Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Epichlorhydrin, 4-Hydroxy-2- hydroxymethylindol und Methylamin die Titelverbindung (Smp. 136 bis 1380).PATENTANSPRUGIl Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, tert.Pentyl-,3-Pentyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Cyanopropyl- oder l-Adamantylgruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-hy droxymethylindol der Formel II als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen der allgemeinen Formel III, worin X Halogen bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensiert, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
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