Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Naphthylessigsäuren der Formeln:
EMI1.1
in welchen R2 für Methyl oder Äthyl steht, R3 niederes Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und R4 und R5 jeweils für niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für eine Hydroxy-, Äther- oder Thioäthergruppe steht, der andere die gleiche Gruppe oder niederes Alkyl, Fluor, Chlor oder eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechend substituierten Alkylester hydrolysiert.
Die Verfahrensprodukte sind Derivate der 2-Naphthylessigsäure, einer Verbindung, die durch die folgende Formel gekennzeichnet werden kann:
EMI1.2
Die arabischen Zahlen und der Buchstabe a zeigen die im vorliegenden Patent in der Nomenklatur der 2-Naphthylessigsäurederivate verwendeten Stellungsbezeichnungen.
Die Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirkungen aus und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündung, Schmerzen, Pyrexia und Pruritus sowie von damit verbundenen Erkrankungen.
Die Bezeichnung niederes Alkyl bedeutet verzweigte oder geradekettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
Die Bezeichnung niederes Alkoxy bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffäthergruppe mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw. Die Bezeichnung Alkoxymethyloxy bedeutet mit einer Alkoxygruppe substituierte Methyläthergruppen; typische Alkoxymethyloxygruppen umfassen Methoxymethyloxy, Äthoxymethyloxy, Isopropoxymethyloxy usw.
Die Bezeichnung niederes Alkylthio bedeutet gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffthioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen einschliesslich Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio usw. Die Bezeichnung Alkoxymethylthio bedeutet mit einer Alkoxygruppe substituierte Methylthio äthergruppen, wie z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio, 2-Propoxymethylthio usw
Die hier verwendete Bezeichnung hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe umfasst die üblicherweise in der Technik verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder deren Salzen hergeleitet sind. Die Bezeichnung Kohlenwasserstoffcarbonsäuren umfasst sowohl substituierte als unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren.
Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Mass an ungesättigten Bindungen (einschliesslich aromatischer Bindungen) enthalten; sie können von geradekettiger, verzweigtkettiger oder cyclischer Struktur sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie z. B. Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffgrundstruktur bzw. -kette gebunden sind.
Typische, übliche, hydrolysierbare Ester umfassen gemäss vorliegender Definition das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat; Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Bicyclo-[2.2.2]-octyl- carboxylat, Glycolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Aminoacetat, N,N-Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ss-Chlorpropionat usw.
Die hier verwendete Bezeichnung Äther umfasst die in der Technik üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffatomen und oxoheterocyclischen Kohlenwasserstoffen mit 3-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind. Diese Kohlenwasserstoffe sind gesättigt oder ungesättigt und sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Alkylthiogruppen usw., substituiert. Typische Oxyäther umfassen somit Alkoxy, Difluormethoxy, Alkoxymethyloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy usw.
Die hier verwendete Bezeichnung Thioäther umfasst die in der Technik üblicherweise verwendeten Gruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind. Diese Kohlenwasserstoffe sind gesättigt oder ungesättigt und sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Halogengruppen usw., substituiert. Typische Thioäther umfassen somit Alkylthio, Difluormethylthio, Alkoxymethylthio usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zur Herstellung entsprechender Amide verwendet werden, die sich von Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Methyl äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, Morpholin, Isopropylamin, Anilin, N-Methylcyclopentylamin usw. ableiten. Die Amide werden hergestellt, indem man die erhaltene Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Beispielsweise kann man durch Behandlung der Naphthylessigsäure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. zum entsprechenden Säurechlorid gelangen und dieses dann mit einem Überschuss von Ammoniak oder eines Amins versetzen.
Die Salze können in üblicher Weise aus pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Basen hergestellt werden, einschliesslich Metallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium usw. sowie organische Aminsalze, wie Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin usw.
Von den Verbindungen der obigen Formeln I und II werden solche bevorzugt, in welchen R3 für Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Acetoxy, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy, 4' -Methoxytetrahydro- pyran-4' -yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio steht; und R4 und R5 jeweils Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Acetoxy, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy, 4' -Methoxytetrahydropyran- 4'-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio bedeuten;
vorausgesetzt, dass, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4' -yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio steht, der andere die identische Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor oder Acetoxy bedeutet.
Die als Enantiomorphe vorliegenden 2-Naphthylessigsäuren der Formeln I und II können als Mischungen von Enantiomorphen oder als einzelne (aufgetrennte) Enantiomorphe verabreicht werden. Die optischen Isomeren können durch übliche Mittel, z. B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Herstellung der diastereomeren Salze der 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin oder Chinin, und Trennung der Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Die getrennten diastereomeren Salze werden zur Erzielung der entsprechenden, optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäurederivate mit Säuren gespalten. In manchen Fällen kann ein Enantiomorph eine stärkere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als das andere zeigen.
Die obigen Verbindungen sind therapeutisch äusserst wertvoll zur Behandlung verschiedener, durch Schmerzen gekennzeichneter Krankheitserscheinungen, wie post-operative Zustände, post-traumatische Zustände, post-Partum Zustände, Dysmenorrhea, Verbrennungen, arthritische Erkrankungen, Gicht, Quetschungen, Lacerationen, Neuralgien, Neuritis und Kopfschmerzen. Wo die obigen Erkrankungen Entzündungen, Pyrexia und Pruritis, verbunden mit Schmerzen, umfassen, sind die Verbindungen bei Säugetieren zur Behebung dieser Begleiterscheinungen sowie der Haupterkrankung geeignet. Die Verbindungen jedoch sind auch geeignet zur Behandlung von Entzündungen, Pyrexia, Pruritis und anderer Syndrome derselben per se, wie sie z.
B. aus allergischen Reaktionen, rheumatoiden Arthritiden, Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, Bakterien- und Virusinfektionen, Lacerationen, Quetschungen, Schürfungen und Wunden stammen.
Die bevorzugte orale Verabreichung ermöglicht die Verwendung einer zweckmässigen täglichen Dosis, die entsprechend dem Mass der Erkrankung eingestellt werden kann.
Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,01 bis 20 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht des Säugetieres verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 0,5 bis 5 mg Körpergewicht pro Tag an. Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Präparat durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Trägers gebildet. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Stärke, Glucose, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Talkum, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Äthanol usw.
Diese Präparate nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. an. Weiterhin können diese Verbindungen in Verbindung mit anderen medizinischen Mitteln bzw. Medikamenten verabreicht werden, was von dem besonderen, zu behandelnden Krankheitsbild abhängt.
Die Ausgangsprodukte können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine solche verwendet 5-substituierte 1-Tetralone und kann durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden:
EMI2.1
Die Verbindungen der Formel A, nämlich 1-Tetralonderivate, werden mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von 1 oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-1-tetralone erhitzt.
Die letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem a-Halogenessigsäureester, wie Äthyl-a-bromacetat, Methyla-jodacetat usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy carbonyl-2-(alkoxycarbonatmethyl) -1 -tetralone behandelt.
Die letzteren werden mit wässriger Säure, wie z. B. wässrigen Mischungen von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., zur Bildung der entsprechenden 2-(Carboxymethyl)-1-tetralone hydrolysiert und decarboxyliert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-Katalysators usw. zur Bildung der entsprechenden 1-Hydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro- 2-naphthylessigsäuren reduziert, die durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw., zur Bildung der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylessigsäuren hydriert werden.
Diese Verbindungen werden durch übliche Mittel, z. B. mit einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid, verestert und dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle als Katalysator auf Temperaturen von 1800 C und mehr zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester dehydriert.
Die letzteren Verbindungen werden zu den entsprechenden Verbindungen der Formel B, nämlich den 2-Naphthylessigsäuren, hydrolysiert, und zwar durch übliche Hydrolyse, z. B durch Behandlung mit einer wässrigen, methanolischen, obigen Natriumhydroxydlösung.
Im obigen Verfahren werden zur Herstellung der entsprechenden, disubstituierten 2-Naphthylessigsäuren der folgenden Formel D auch disubstituierte Tetralone der Formel C verwendet:
EMI3.1
wobei R4 und RS die obige Bedeutung haben.
Durch Behandlung der 2-Alkoxycarbonyl-1 -tetralon- derivate (hergestellt durch das oben beschriebene Verfahren) mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat usw., können die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(a-alk oxycarbonylalkyl)- 1 -tetralon-derivate erhalten werden.
Diese Verbindungen können, wie oben beschrieben, zur Erzielung der entsprechenden 2-Naphthyl-a-alkyl-essigsäurederivate hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert und dehydriert werden.
Die 1-Tetralone der Formeln A und C sind entweder bekannt, oder sie können unmittelbar aus substituierten Naphthalinen durch übliche, bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren können z. B. substituierte Naphthaline mit 2molaren Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinkatalysators zur Erzielung des entsprechenden, substituierten Tetralins reduziert werden (Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt). Dann kann das substituierte Tetralin mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8n-Schwefelsäure zur Bildung der entsprechenden, substituierten 1-Tetralone oxydiert werden. Vor dem obigen Verfahren sind freie Hydroxygruppen und Thiogruppen vorzugsweise durch Verätherung zu schützen. Diese Gruppen können nach Beendigung des Verfahrens durch wässrige, saure Hydrolyse regeneriert werden.
Die zur Herstellung der Tetralone von Formel A und C verwendeten Naphthaline können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI3.2
in welchen R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben.
Die Naphthaline der Formeln E und F sind entweder bekannt, oder sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So können z. B. 1,2-dialkylsubstituierte Naphthaline, die Naphthaline der Formel B, in welcher R4 und R5 Alkyl bedeuten, aus dem entsprechenden 2-Alkyl-1-tetralon oder 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt werden, indem man letztere mit einem Äquivalent eines Alkylmagnesiumbromids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dialkyl-3,4-dihydronaphthalins behandelt, das durch Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dialkylnaphthalins dehydriert wird.
Die Reduktion von 2-Alkyl-1-tetralon oder 1-Alkyl-2-tetralon mit Natriumborhydrid und anschliessende Dehydrierung liefert das entsprechende 2-Alkyl-1 -hydroxynaphthalin oder 1-Al- kyl-2-hydroxynaphthalin. Durch Erhitzen dieser Hydroxynaphthaline mit einem Alkylmercaptan unter Druck auf etwa 180"C können die entsprechenden Alkylthionaphthaline erhalten werden; diese können durch übliche Mittel hydrolysiert werden. Diese Thio- und Hydroxyalkylnaphthaline können durch übliche Verfahren veräthert und verestert werden.
Durch Behandlung von 2-Alkyl-1-tetralonen oder 1-Alkyl2-tetralonen mit Phosphorpentachlorid und anschliessende Dehydrierung durch Erhitzen zum Rückfluss mit 2,3-Dichlor5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) in Xylol können die entsprechenden 2-Alkyl-1-chlornaphthaline und 1-Alkyl2-chlornaphthaline erhalten werden. Ein 1-Alkyl-2-fluornaphthalin kann aus einem 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt werden, indem man letzteres mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Hydroxyverbindung reduziert und diese mit 1-(N,N-Diäthylamino)-2-chlor- 1,1 ,2-trifluoräthan in Methylenchlorid behandelt. Das erhaltene 1-Alkyl-2-fluortetralin kann isoliert und durch Erhitzen zum Rückfluss mit DDQ in Xylol zur Erzielung des 1-Alkyl-2-fluornaphthalins dehydriert werden.
In ähnlicher Weise kann 2-Alkyl-1-fluornaphthalin aus dem entsprechenden 2-Alkyl-1-tetralon hergestellt werden. Durch die obigen Verfahren können die anderen substituierten Naphthaline aus anderen bekannten unsubstituierten und substituierten 1- oder 2-Tetralonen hergestellt werden.
Nach einer anderen Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte werden substituierte 2-Tetralone mit 1 oder mehreren Äquivalenten eines 1 -Alkoxycarbonylalkyliden- triphenylphosphorans, wie 1-Methoxycarbonyläthylidentri- phenylphosphoran, in einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff zur Bildung des entsprechenden substituierten 2,2-( 1 -Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins behandelt. Letzteres liefert nach Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator auf eine Temperatur zwischen 175-225 C den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester.
Dazu kann der 1 -Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoran-Reaktions- teilnehmer hergestellt werden, indem man Triphenylphosphin mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-bromacetat, Äthyl-a-jodpropionat usw., in Benzol oder Diäthyl äther und anschliessend durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzt.
Im unmittelbar oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II können substituierte 2-Tetralone der folgenden Formeln verwendet werden:
EMI3.3
in welchen R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die substituierten 2-Tetralone der Formeln G und H sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. ein 2-Tetralon hergestellt werden, indem man das entsprechende 1-Tetralon mit Butylnitrit in Äther behandelt und das erhaltene 2-Oximino-1-tetralon mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure zur Bildung des entsprechenden substituierten 2-Acetylimino-2-tetralons verestert.
Der Acetyliminosubstituent wird im allgemeinen mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium zu einem Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann kann die Ketogruppe mit Natriumborhydrid zu einer Hydroxygruppe reduziert werden.
Das substituierte 2-Acetylamino-1-hydroxyamino-1-hydroxy- tetralin kann dann mit Eisessig in Anwesenheit von konz.
Schwefelsäure zur Bildung des entsprechenden substituierten 2-Tetralons der Formel G oder H behandelt werden.
Vorzugsweise werden die Ausgangsmaterialien nicht direkt mit Trifluormethyl, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Alkoxymethyloxy, Alkoxymethylthio, Tetrahydropyran2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2' -yloxy oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy substituiert, sondern diese Gruppen werden als eine der abschliessenden Stufen in das 2-Naphthalinessigsäurederivat eingeführt.
Die Einführung des Alkylsubstituenten in der anstellung (bezüglich der Essigsäurekette) zur Erzielung der Ausgangsprodukte erfolgt nach der Herstellung der a-unsubsituierten 2-Naphthylessigsäurederivate in oben beschriebener Weise.
Die Einführung der a-Alkylsubstituenten kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI4.1
wobei R3 die obige Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel J werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Ätherlösungsmittel und dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel J, nämlich den 2-Naphthyl-a-alkylessigsäureesterderivaten, behandelt.
Die a-Alkylsubstituenten können in ähnlicher Weise in andere, in der C-5- und 6-Stellung disubstituierte 2-Naphthylessigsäurederivate eingeführt werden. Vorher werden aber Hydroxygruppen und Thiogruppen verestert, und Carboxygruppen werden verestert, um sie gegen einen Angriff während des Verfahrens zu schützen. Diese geschützten Gruppen können nach dem Verfahren durch Hydrolyse regeneriert werden.
Bei der Herstellung der Ausgangsprodukte werden Hydroxy, veresterte Hydroxygruppen, Alkoxymethyloxy, Difluormethoxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, 4' -Alkoxytetrahydropyran-4" -yloxy, Alkoxymethylthio und Difluormethylthio vorzugsweise nach der Einführung der Substituenten in der a-Stellung der 2-Naphthylessigsäure eingeführt.
Die Hydroxy- und Thiogruppen können durch übliche Verfahren veräthert werden, z. B. durch Behandlung mit Natriumhydrid und dann mit einem Alkylbromid, oder einem Alkoxymethylchlorid in Dimethylformamid; oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem Ätherlösungsmittel usw.
Die Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2' -yl- oxy- oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxygruppen enthaltenden Verbindungen können aus dem entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureester durch Behandlung mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Alkoxydihydropyran, wie z. B. 4-Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt werden. Die 4-Alkoxydihydropyrane werden hergestellt, indem man 4-Oxotetrahydropyran mit einem Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators behandelt und das erhaltene 4,4-Dialkoxytetrahydropyran dann in Anwesenheit einer Säure zum entsprechenden 4-Alkoxydihydropyran pyrolysiert.
Die Hydroxygruppen können durch übliche Mittel, z. B.
durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid in Pyridin, verestert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Eine Mischung aus 18 g 5-Methoxy-1-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Natriumhydrid und 200 cm3 Toluol wurde 5 Stunden auf 60 C erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm3 ln-Salzsäure angesäuert und dann mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die 5-Methoxy-2-äthoxycarbonyl- 1-tetralon enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur behandelt, dann wurden 20 Äthyl-a-bromacetat zugefügt; die Mischung wurde dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der 5-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonylmethyl)-1-tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 6n-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurde die Rückflussmischung eingedampft. Der 5-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1-tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Erhitzen mit 8 g Natriumborhydrid in 200 cm3 Äthanol reduziert; dann wurde die Mischung mit 100 cm3 3n-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 5-Methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in Essigsäure mit lmolarem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit von 300 mg 5 %igem Palladium-auf-Bariumsulfat hydriert; dann wurde die Mischung filtriert und eingedampft.
Der 5-Methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 200 cm3 Diäthyläther mit 4 g Diazomethan verestert. Die Mischung wurde mit Essigsäure verdünnt und eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g 10 %igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung auf 200 C für die Dauer von 6 Stunden dehydriert Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cm3 Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat.
In ähnlicher Weise wurde Methyl-6-methyl-5-fluor-2-naphthylacetat, Methyl-6-methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chlor-6-methyl-2-naphthylacetat, Methyl-5 ,6 -dichlor-2-naphthylacetat, Methyl-5-fluor-6-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-methoxy-6-fluor-2-naphthylacetat, Methyl-5 ,6-dimethyl-2-naphthylacetat, Methyl-5,6-dimethoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-methyl-6-chlor-2-naphthylacetat, Methyl-5-methyl-2-n aphthylacetat, Methyl-5-methylthio-2-naphthylacetat, Methyl-5-fluor-2-naphthylacetat und Methyl-5-chlor-2-naphthylacetat hergestellt aus 5-Fluor-6-methyl- 1-tetralon, 5-Methoxy-6-methyl- 1 -tetralon, 5-Chlor-6-methyl- 1-tetralon,
5,6-Dichlor- 1-tetralon, 5-Fluor-6-methoxy-1 -tetralon, 5-Methoxy-6-fluor- 1-tetralon, 5,6-Dimethyl-l-tetralon, 5,6-Dimethoxy-l-tetralon, 5-Chlor-6-methoxy- 1 -tetralon, 5-Methyl-6-chlor- 1 -tetralon, 5-Methyl-1-tetralon, 5-Methylthio- 1-tetralon, 5-Fluor- 1 -tetralon bzw.
5-Chlor-1 -tetralon.
b) Zu einer Lösung aus 1 chemischen Äquivalent Triphenylphosphin in 30 cm3 Benzol wurde 1 chemisches Äquivalent Äthyl-2-brom-n-propionat zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das unlösliche Material gewonnen und zu 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. 1 Äquivalent Natriummethoxyd wurde zugefügt und die Mischung bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Das so hergestellte Wittig-Reagenz wurde zu 1 chemischen Äquivalent 5-Methyl2-tetralon zugefügt und die erhaltene Mischung bis zur beendeten Reaktion, was mittels eines Chromatoplats angezeigt wurde, auf Temperaturen zwischen 150-200 C erhitzt. Die kühle Reaktionsmischung wurde mit Hexan verrieben und das kristalline Triphenylphosphinoxyd abfiltriert.
Das 5 -Methyl 2,2-(1'-carbäthoxyäth- 1 ',1' -yliden) -tetralon enthaltende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 5% Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator (100 mg pro g Ester) 5 Stunden auf 180"C erhitzt; so wurde Äthyl5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetat erhalten.
Beispiel 1
Eine Suspension aus 1 g Äthyl-5-methoxy-2-naphthyla-methylacetat in 60 cm3 Methanol wurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 6 cm3 Wasser behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, in Eis abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 5Methoxy-2-naphthyl-a-methylesigsäure, die aus Aceton : Hexan umkristallisiert wurde.
Mit den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nach dem obigen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-Methyl-2-naphthylessigsäure, 5-Äthyl-2-naphthylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthylessigsäure, 5-Chlor2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methyl-2-naphthyla-methylessigsäure, 5-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 5-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-5-methyl-2-naphthylacetat, 2,5 g Natriumhydrid und 150 cm3 1,2-Dimethoxy äthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehengelassen, dann mit Äthanol und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben Methyl-5-methyl2-naphthyl-a-methylacetat. Dieses Derivat wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydrolysiert und ergab 5-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
Durch Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid im obigen Verfahren wurde 5-Methyl-2-naphthyla-äthylessigsäure hergestellt.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäure-methylestern hergestellt: 2-Naphthyl-a-methylessigsäure, 1-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5,6-Dimethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Äthyl-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Trifluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Isopropyl-2-naphthyl-a-m ethylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methoxymethylen-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Äthylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure,
5-Methyl-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5,6-Dimethyl-2-naphthyl- -methylessigsäure und 5,6-Dichlor-3 -methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 26 g 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 200 cm3 Eisessig und 2 cm3 48%der Bromwasserstoffsäure wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.
Beispiel 4
5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure wurde zu einer Mischung aus 150 cm3 Dioxan und 150 cm3 wässrigem 20%igem Natriumhydroxyd zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 65" C erhitzt und mit Chlordifluormethan gesättigt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen, wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde.
Dann wurde die abgekühlte Reaktionsmischung durch Zugabe von wässriger ln-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyl äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5-Difluormethoxy-2-naphthyla-methylessigsäure.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 4 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Methanol wurden 24,6 g 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure zugefügt und die Mischung dann eingedampft, wodurch Natrium-(5-methoxy-a-methyl-2-naphthyl)-acetat erhalten wurde.
Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Lysin, Coffein oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-, Triäthylamin-, Lysin-, Coffein- oder Procainsalz der 5-Methoxy-2-naphthyla-methylessigsäure erhalten.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 2,2 g 5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 50 cm3 Essigsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden bei 50 C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, Wasser wurde zugefügt und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert; dieser wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so wurde 5-Acetoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 2,3 g der Enantiomorphen von 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 2,9 g Cinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt und dann bis zur beendeten Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2n-Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten ein Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure (die optische Drehung wurde durch Polarimetrie bestimmt).
Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger, verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert; so wurde das andere Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
Beispiel 8
Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50 cm3 Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 5-Methoxy2-naphthyl-a-methylessigsäure und 450 cm3 Benzol zugefügt.
Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden gerührt, auf 0 C abgekühlt, und es wurden 19 g Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehen gelassen .und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zu 75 cm3 Benzol zugefügt und nach 8 Stunden mit Ammoniak gesättigt und diese Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 5 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid.
Wurde im obigen Verfahren der Ammoniak durch Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Äthylpiperazin ersetzt, so erhielt man: N-Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Dimethyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Diäthyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -pyrrolidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -piperidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -morpholin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl)-piperazin bzw.
N-(5 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -4' -äthyl piperazin.
PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthylessigsäuren der Formeln:
EMI6.1
in welchen R2 für Methyl oder Äthyl steht, R3 niederes Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und R4 und R5 jeweils für niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für eine Hydroxy-, Äther- oder Thioäthergruppe steht, der andere die gleiche Gruppe oder niederes Alkyl, Fluor, Chlor oder eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Alkylester hydrolysiert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandlung mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeutet und R4 und R5 jeweils Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeuten, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio steht, der andere die gleiche Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor oder Chlor bedeutet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Alkoxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch saure Hydrolyse, beispielsweise mittels Bromwasserstoffsäure in Eisessig, in entsprechende freie Hydroxyverbindungen überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Verätherung in entsprechende Äther überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit Alkalien in entsprechende Alkalimetallsalze überführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Veresterung in entsprechende Acyloxyverbindungen überführt.
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The present invention relates to a process for the preparation of new 2-naphthylacetic acids of the formulas:
EMI1.1
in which R2 represents methyl or ethyl, R3 represents lower alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxy, a hydrolyzable esterified hydroxyl group or an ether or thioether group and R4 and R5 each represent lower alkyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, a hydrolyzable esterified one Hydroxy group or an ether or thioether group, where, when one of the substituents R4 and R5 is a hydroxy, ether or thioether group, the other is the same group or lower alkyl, fluorine, chlorine or a hydrolyzable esterified hydroxy group.
The process according to the invention is characterized in that an appropriately substituted alkyl ester is hydrolyzed.
The products of the process are derivatives of 2-naphthylacetic acid, a compound which can be characterized by the following formula:
EMI1.2
The Arabic numerals and the letter a show the position designations used in the present patent in the nomenclature of the 2-naphthylacetic acid derivatives.
The compounds are distinguished in particular by anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antipruritic effects and are therefore suitable for the treatment of inflammation, pain, pyrexia and pruritus and of diseases associated therewith.
The term lower alkyl means branched or straight chain hydrocarbon groups with 6 or fewer carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
The term lower alkoxy means a straight or branched chain hydrocarbon ether group having 6 or fewer carbon atoms, including methoxy, ethoxy, 2-propoxy, propoxy, butoxy, 3-pentoxy, etc. The term alkoxymethyloxy means methyl ether groups substituted with an alkoxy group; typical alkoxymethyloxy groups include methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy, isopropoxymethyloxy, etc.
The term lower alkylthio means straight or branched chain hydrocarbon thioether groups with 6 or fewer carbon atoms including methylthio, ethylthio, propylthio, 2-propylthio, 2-butylthio, pentylthio, 3-hexylthio, etc. The name alkoxymethylthio means such as methylthio ether groups substituted with an alkoxy group. B. methoxymethylthio, ethoxymethylthio, 2-propoxymethylthio, etc.
The term hydrolyzable esterified hydroxyl group used here includes the hydrolyzable ester groups customarily used in industry, preferably those derived from hydrocarbon carboxylic acids or their salts. The term hydrocarbon carboxylic acids includes both substituted and unsubstituted hydrocarbon carboxylic acids.
These acids can be completely saturated or contain varying degrees of unsaturated bonds (including aromatic bonds); they can be straight-chain, branched-chain or cyclic in structure and preferably contain 1-12 carbon atoms. Furthermore, they can by functional groups, such as. B. hydroxyl groups, alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, acyloxy groups with up to 12 carbon atoms, nitro, amino, halogen groups, etc., which are bound to the hydrocarbon base structure or chain.
Typical, customary, hydrolyzable esters include, according to the present definition, the acetate, propionate, butyrate, valerate, caproate, enanthate, caprylate, pelargonate, acrylate, undecenoate; Phenoxy acetate, benzoate, phenyl acetate, trimethyl acetate, tert-butyl acetate, trimethyl hexanoate, cyclohexyl acetate, cyclopentyl propionate, adamantoate, bicyclo [2.2.2] octyl carboxylate, glycolate, methoxy acetate, hemisuccinate, hemiadipate, aminoacetate, diethyl, N, hemiadipate, aminoacetate , ss-chloropropionate etc.
The term ether used here includes the ether groups commonly used in technology, preferably those derived from straight, branched, cyclic and aromatic hydrocarbons with 1-12 carbon atoms and oxoheterocyclic hydrocarbons with 3-12 carbon atoms. These hydrocarbons are saturated or unsaturated and are optionally substituted with groups such as hydroxy, alkoxy, halogen, alkylthio groups and so on. Typical oxyethers thus include alkoxy, difluoromethoxy, alkoxymethyloxy, tetrahydrofuran-2'-yloxy, tetrahydropyran-2'-yloxy, 4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, etc.
The term thioether as used here encompasses the groups commonly used in the art, preferably those derived from straight, branched, cyclic and aromatic hydrocarbons having 1-12 carbon atoms. These hydrocarbons are saturated or unsaturated and are optionally substituted with groups such as hydroxy, alkoxy, alkylthio, halogen, and the like. Typical thioethers thus include alkylthio, difluoromethylthio, alkoxymethylthio, etc.
The compounds prepared according to the invention can be used for the preparation of corresponding amides which are derived from ammonia, methylamine, ethylamine, methyl ethylamine, dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-ethylpiperazine, morpholine, isopropylamine, aniline, N-methylcyclopentylamine, etc. . The amides are prepared by reacting the resulting carboxylic acid or a reactive functional derivative thereof with ammonia or a primary or secondary amine. For example, by treating the naphthylacetic acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc., the corresponding acid chloride can be obtained and this can then be mixed with an excess of ammonia or an amine.
The salts can be prepared in a conventional manner from pharmaceutically acceptable, non-toxic bases, including metal salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum etc. and organic amine salts such as triethylamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, arginine, histidine, caffeine , Procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamine, etc.
Of the compounds of the above formulas I and II, preference is given to those in which R3 represents fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, acetoxy, methoxy, difluoromethoxy, methoxymethyloxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4 '-yloxy, methylthio , Difluoromethylthio or methoxymethylthio; and R4 and R5 each represent fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, acetoxy, methoxy, difluoromethoxy, methoxymethyloxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, methylthio, difluoromethylthio or methoxymethylthio;
provided that when one of the substituents R4 and R5 is methoxy, difluoromethoxy, methoxymethyloxy, 4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, methylthio, difluoromethylthio or methoxymethylthio, the other is the identical group or methyl, ethyl, isopropyl, fluorine, chlorine or acetoxy means.
The 2-naphthylacetic acids of the formulas I and II present as enantiomorphs can be administered as mixtures of enantiomorphs or as individual (separated) enantiomorphs. The optical isomers can be converted by conventional means, e.g. B. Selective biological decomposition; or by preparing the diastereomeric salts of the 2-naphthylacetic acid derivatives with an alkaloid, such as cinchonidine or quinine, and separating the diastereomers by fractional crystallization. The separated diastereomeric salts are cleaved with acids to obtain the corresponding optical isomers of the 2-naphthylacetic acid derivatives. In some cases, one enantiomorph can exhibit stronger anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and antipruritic activity than the other.
The above compounds are therapeutically extremely valuable for the treatment of various disease symptoms characterized by pain, such as post-operative conditions, post-traumatic conditions, post-partum conditions, dysmenorrhea, burns, arthritic diseases, gout, contusions, lacerations, neuralgia, neuritis and headaches . Where the above diseases include inflammation, pyrexia, and pruritis associated with pain, the compounds are useful in mammals for relieving these concomitants as well as the main disease. The compounds, however, are also useful for the treatment of inflammation, pyrexia, pruritis and other syndromes thereof per se, as e.g.
B. from allergic reactions, rheumatoid arthritis, bone fractures, toothache, bacterial and viral infections, lacerations, bruises, abrasions and wounds.
The preferred oral administration enables the use of an appropriate daily dose which can be adjusted according to the degree of the disease.
Usually a daily dose of 0.01 to 20 mg of active compound per kg of body weight of the mammal is used. Most diseases respond to treatment at a dose of 0.5 to 5 mg body weight per day. For such oral administration a pharmaceutically acceptable, non-toxic preparation is formed by the incorporation of any of the carriers normally used. Suitable pharmaceutical carriers include the non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers such as starch, glucose, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, gelatin, malt, rice, flour, lime, silica gel, magnesium carbonate, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, talc, dried skimmed milk, glycerin, propylene glycol, water, ethanol, etc.
These preparations take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release formulations, etc. Furthermore, these compounds can be administered in conjunction with other medical agents or medicaments, depending on the particular clinical picture to be treated.
The starting products can be produced by various methods. One such uses 5-substituted 1-tetralones and can be represented by the following reaction sequence:
EMI2.1
The compounds of formula A, namely 1-tetralone derivatives, are with 2 or more equivalents of a dialkyl carbonate such as diethyl carbonate in the presence of 1 or more equivalents of an alkali metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, etc., in a hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, heptane , Isooctane, benzene, toluene, xylene, etc., are heated to form the corresponding 2-alkoxycarbonyl-1-tetralone.
The latter are treated with an alkali metal hydride in a hydrocarbon solvent; then the products obtained are treated with an α-haloacetic acid ester such as ethyl-a-bromoacetate, methyl-iodoacetate, etc., to form the corresponding 2-alkoxy carbonyl-2- (alkoxycarbonate methyl) -1-tetralones.
The latter are treated with aqueous acid, e.g. B. aqueous mixtures of hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc., hydrolyzed and decarboxylated to form the corresponding 2- (carboxymethyl) -1-tetralone. The latter are reduced with a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, or with one equivalent of hydrogen in the presence of a platinum catalyst, etc. to form the corresponding 1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acids, which by treatment hydrogenated with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum, palladium, etc. to form the corresponding 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acids.
These compounds are made by conventional means, e.g. B. with an alkanol in the presence of boron trifluoride, esterified and then dehydrated by heating with palladium charcoal as a catalyst to temperatures of 1800 C and more to form the corresponding 2-naphthylacetic acid ester.
The latter compounds are hydrolyzed to the corresponding compounds of the formula B, namely the 2-naphthylacetic acids, by customary hydrolysis, e.g. B by treatment with an aqueous, methanolic, sodium hydroxide solution above.
In the above process, disubstituted tetralones of the formula C are also used to prepare the corresponding, disubstituted 2-naphthylacetic acids of the following formula D:
EMI3.1
where R4 and RS have the above meaning.
By treating the 2-alkoxycarbonyl-1-tetralone derivatives (prepared by the method described above) with an alkali metal hydride and then with an α-halocarboxylic acid ester such as methyl α-bromopropionate, etc., the corresponding 2-alkoxycarbonyl-2- ( a-alk oxycarbonylalkyl) -1-tetralone derivatives are obtained.
As described above, these compounds can be hydrolyzed, reduced, hydrogenated, esterified and dehydrogenated to obtain the corresponding 2-naphthyl-a-alkyl-acetic acid derivatives.
The 1-tetralones of the formulas A and C are either known or they can be prepared directly from substituted naphthalenes by customary, known processes. In one method, for. B. substituted naphthalenes with 2 molar equivalents of hydrogen in the presence of a platinum catalyst to achieve the corresponding, substituted tetralin (hydrogenation of the unsubstituted ring is favored). The substituted tetralin can then be oxidized with chromium trioxide in glacial acetic acid or 8N sulfuric acid to form the corresponding substituted 1-tetralones. Before the above process, free hydroxyl groups and thio groups are preferably to be protected by etherification. After the process has ended, these groups can be regenerated by aqueous, acidic hydrolysis.
The naphthalenes used to make the tetralones of Formula A and C can be represented by the following formulas:
EMI3.2
in which R3, R4 and R5 have the above meaning.
The naphthalenes of the formulas E and F are either known or they can be prepared by customary processes. So z. B. 1,2-dialkyl-substituted naphthalenes, the naphthalenes of the formula B, in which R4 and R5 are alkyl, are prepared from the corresponding 2-alkyl-1-tetralone or 1-alkyl-2-tetralone by adding the latter with one equivalent treated an alkyl magnesium bromide in an ether to form the corresponding 1,2-dialkyl-3,4-dihydronaphthalene, which is dehydrated by heating with palladium-on-charcoal as a catalyst to form the corresponding 1,2-dialkylnaphthalene.
The reduction of 2-alkyl-1-tetralone or 1-alkyl-2-tetralone with sodium borohydride and subsequent dehydrogenation gives the corresponding 2-alkyl-1-hydroxynaphthalene or 1-alkyl-2-hydroxynaphthalene. By heating these hydroxynaphthalenes with an alkyl mercaptan under pressure to about 180 "C, the corresponding alkylthionaphthalenes can be obtained; these can be hydrolyzed by conventional means. These thio- and hydroxyalkylnaphthalenes can be etherified and esterified by conventional methods.
By treating 2-alkyl-1-tetralones or 1-alkyl2-tetralones with phosphorus pentachloride and subsequent dehydration by heating to reflux with 2,3-dichloro5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) in xylene, the corresponding 2 -Alkyl-1-chloronaphthalenes and 1-alkyl2-chloronaphthalenes are obtained. A 1-alkyl-2-fluoronaphthalene can be prepared from a 1-alkyl-2-tetralone by reducing the latter with sodium borohydride to the corresponding hydroxy compound and this with 1- (N, N-diethylamino) -2-chloro-1,1 , 2-trifluoroethane treated in methylene chloride. The 1-alkyl-2-fluorotetralin obtained can be isolated and dehydrogenated by heating to reflux with DDQ in xylene to give the 1-alkyl-2-fluoronaphthalene.
Similarly, 2-alkyl-1-fluoronaphthalene can be prepared from the corresponding 2-alkyl-1-tetralone. By the above procedures, the other substituted naphthalenes can be prepared from other known unsubstituted and substituted 1- or 2-tetralones.
According to another method for preparing the starting materials, substituted 2-tetralones with 1 or more equivalents of a 1-alkoxycarbonylalkylidene triphenylphosphorane, such as 1-methoxycarbonylethylidene-triphenylphosphorane, in an ether or aromatic hydrocarbon to form the corresponding substituted 2,2- (1 - Alkoxycarbonylalkylidene) tetraline. The latter gives the corresponding 2-naphthylacetic acid ester after heating with palladium-on-animal charcoal as a catalyst to a temperature between 175-225 ° C.
For this purpose, the 1-alkoxycarbonylalkylidene-triphenylphosphorane reactant can be prepared by adding triphenylphosphine with an α-halocarboxylic acid ester, such as methyl α-bromoacetate, ethyl α-iodopropionate, etc., in benzene or diethyl ether and then treating with a base, such as sodium hydride.
In the process described immediately above for the preparation of the compounds of the formulas I and II, substituted 2-tetralones of the following formulas can be used:
EMI3.3
in which R3, R4 and R5 have the meaning given above.
The substituted 2-tetralones of the formulas G and H are known and can be prepared by known processes. So z. B. a 2-tetralone can be prepared by treating the corresponding 1-tetralone with butyl nitrite in ether and esterifying the 2-oximino-1-tetralone obtained with acetic anhydride in acetic acid to form the corresponding substituted 2-acetylimino-2-tetralone.
The acetylamino substituent is generally reduced to an acetylamino substituent with hydrogen in the presence of palladium. Then the keto group can be reduced to a hydroxyl group with sodium borohydride.
The substituted 2-acetylamino-1-hydroxyamino-1-hydroxy tetralin can then with glacial acetic acid in the presence of conc.
Sulfuric acid to form the corresponding substituted 2-tetralone of formula G or H.
The starting materials are preferably not substituted directly with trifluoromethyl, difluoromethoxy, difluoromethylthio, alkoxymethyloxy, alkoxymethylthio, tetrahydropyran2'-yloxy, tetrahydrofuran-2'-yloxy or 4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, but these groups are substituted in one of the final stages introduced the 2-naphthaleneacetic acid derivative.
The introduction of the alkyl substituent in the position (with regard to the acetic acid chain) to obtain the starting products takes place after the preparation of the α-unsubstituted 2-naphthylacetic acid derivatives in the manner described above.
The introduction of the a-alkyl substituents can be illustrated by the following reaction scheme:
EMI4.1
where R3 has the above meaning.
The compounds of Formula J are treated with an alkali metal hydride in an ether solvent and then with an alkyl halide such as methyl iodide to form the corresponding compounds of Formula J, namely the 2-naphthyl-α-alkyl acetic acid ester derivatives.
The α-alkyl substituents can be introduced in a similar manner into other 2-naphthylacetic acid derivatives which are disubstituted in the C-5- and 6-positions. Before that, however, hydroxyl groups and thio groups are esterified, and carboxy groups are esterified to protect them against attack during the process. These protected groups can be regenerated by hydrolysis according to the process.
In the preparation of the starting materials, hydroxyl, esterified hydroxyl groups, alkoxymethyloxy, difluoromethoxy, tetrahydrofuran-2'-yloxy, tetrahydropyran-2'-yloxy, 4'-alkoxytetrahydropyran-4 "-yloxy, alkoxymethylthio and difluoromethylthio are preferably added after the introduction of the substituents a-position of 2-naphthylacetic acid introduced.
The hydroxy and thio groups can be etherified by conventional methods, e.g. By treatment with sodium hydride and then with an alkyl bromide, or an alkoxymethyl chloride in dimethylformamide; or by treatment with a diazoalkane or an alkanol in the presence of boron trifluoride in an ether solvent, etc.
The compounds containing tetrahydrofuran-2'-yloxy, tetrahydropyran-2'-oxy- or 4'-alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy groups can be obtained from the corresponding hydroxy-2-naphthylacetic acid ester by treatment with dihydrofuran, dihydropyran or 4-alkoxydihydropyran, such as B. 4-methoxydihydropyran, be prepared in the presence of an acid catalyst. The 4-alkoxydihydropyrans are prepared by treating 4-oxotetrahydropyran with an alkanol in the presence of an acid catalyst and then pyrolyzing the 4,4-dialkoxytetrahydropyran obtained in the presence of an acid to give the corresponding 4-alkoxydihydropyran.
The hydroxyl groups can be removed by conventional means, e.g. B.
by heating with an acid anhydride in pyridine.
The following examples illustrate the present invention.
Preparation of the starting materials a) A mixture of 18 g of 5-methoxy-1-tetralone, 60 g of diethyl carbonate, 2.5 g of sodium hydride and 200 cm3 of toluene was heated to 60 ° C. for 5 hours. Then it was cooled, acidified by adding 200 cm3 of 1N hydrochloric acid and then extracted with benzene. The extracts were combined, washed neutral with water and dried over sodium sulfate. The mixture containing 5-methoxy-2-ethoxycarbonyl-1-tetralone was treated with 2.5 g of sodium hydride at room temperature, then 20 ethyl-a-bromoacetate were added; the mixture was then left to stand at room temperature for 12 hours, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue containing 5-methoxy-2-ethoxycarbonyl-2- (ethoxycarbonylmethyl) -1-tetralone was refluxed in 200 cm 3 of 6N hydrochloric acid for 24 hours, then the reflux mixture was evaporated. The residue containing 5-methoxy-2- (carboxymethyl) -1-tetralone was reduced by heating with 8 g of sodium borohydride in 200 cm3 of ethanol; then the mixture was acidified with 100 cm3 of 3N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue containing 5-methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acid was hydrogenated in acetic acid with 1 molar equivalent of hydrogen in the presence of 300 mg of 5% palladium-on-barium sulfate; then the mixture was filtered and evaporated.
The residue containing 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylacetic acid was esterified with 200 cm 3 of diethyl ether with 4 g of diazomethane. The mixture was diluted with acetic acid and evaporated. The esterified residue was dehydrated by adding 1 g of 10% palladium-on-animal charcoal and heating the resulting mixture to 200 ° C. for 6 hours. The cooled mixture was diluted with 200 cm3 of chloroform, filtered and evaporated to give methyl-5 methoxy-2-naphthyl acetate.
Similarly, methyl 6-methyl-5-fluoro-2-naphthyl acetate, methyl 6-methyl-5-methoxy-2-naphthyl acetate, methyl 5-chloro-6-methyl-2-naphthyl acetate, methyl-5, 6-dichloro-2-naphthyl acetate, methyl 5-fluoro-6-methoxy-2-naphthyl acetate, methyl 5-methoxy-6-fluoro-2-naphthyl acetate, methyl-5, 6-dimethyl-2-naphthyl acetate, methyl 5,6-dimethoxy-2-naphthyl acetate, methyl 5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl acetate, methyl 5-methyl-6-chloro-2-naphthyl acetate, methyl 5-methyl-2-naphthyl acetate, methyl -5-methylthio-2-naphthyl acetate, methyl-5-fluoro-2-naphthyl acetate and methyl-5-chloro-2-naphthyl acetate prepared from 5-fluoro-6-methyl-1-tetralone, 5-methoxy-6-methyl- 1-tetralone, 5-chloro-6-methyl-1-tetralone,
5,6-dichloro-1-tetralone, 5-fluoro-6-methoxy-1-tetralone, 5-methoxy-6-fluoro-1-tetralone, 5,6-dimethyl-1-tetralone, 5,6-dimethoxy l-tetralone, 5-chloro-6-methoxy-1-tetralone, 5-methyl-6-chloro-1-tetralone, 5-methyl-1-tetralone, 5-methylthio-1-tetralone, 5-fluoro-1 - tetralon or
5-chloro-1-tetralone.
b) 1 chemical equivalent of ethyl 2-bromo-n-propionate was added to a solution of 1 chemical equivalent of triphenylphosphine in 30 cm3 of benzene and the mixture was refluxed for 24 hours. Then the reaction mixture was filtered and the insoluble material was recovered and added to 50 cc of tetrahydrofuran. 1 equivalent of sodium methoxide was added and the mixture stirred until a solution was formed. The Wittig reagent prepared in this way was added to 1 chemical equivalent of 5-methyl2-tetralone and the mixture obtained was heated to temperatures between 150-200 ° C. until the reaction had ended, which was indicated by means of a chromatoplate. The cool reaction mixture was triturated with hexane and the crystalline triphenylphosphine oxide was filtered off.
The filtrate containing 5-methyl 2,2- (1'-carbäthoxyäth- 1 ', 1' -ylidene) tetralone was concentrated in vacuo and the residue was treated with 5% palladium-on-charcoal as a catalyst (100 mg per g ester) Heated to 180 ° C. for 5 hours; this gave ethyl 5-methoxy-2-naphthyl-α-methyl acetate.
example 1
A suspension of 1 g of ethyl 5-methoxy-2-naphthyla-methyl acetate in 60 cm3 of methanol was treated with a solution of 1 g of potassium carbonate in 6 cm3 of water. The mixture was refluxed for 1 hour, cooled in ice and diluted with water. The solid that formed was filtered off, washed with water and dried to give 5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetic acid, which was recrystallized from acetone: hexane.
The following compounds were prepared using the above process with the appropriate starting compounds: 5-methyl-2-naphthylacetic acid, 5-ethyl-2-naphthylacetic acid, 5-chloro-2-naphthylacetic acid, 5-chloro-2-naphthyl-a-methylacetic acid, 5- Methyl-2-naphthyla-methyl-acetic acid, 5-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid and 5-ethoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid.
Example 2
25 g of methyl iodide were added to a mixture of 22 g of methyl 5-methyl-2-naphthyl acetate, 2.5 g of sodium hydride and 150 cm3 of 1,2-dimethoxy ethane. The reaction mixture was left to stand for a few hours, then diluted with ethanol and then with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give methyl 5-methyl2-naphthyl-a-methyl acetate. This derivative was hydrolyzed according to the procedure described in Example 1 to give 5-methyl-2-naphthyl-α-methyl acetic acid.
By using ethyl iodide in place of methyl iodide in the above procedure, 5-methyl-2-naphthyla-ethyl acetic acid was prepared.
The following were prepared in a similar manner from the corresponding methyl 2-naphthyl acetic acid: 2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 1-methyl-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 5-fluoro-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 5-methoxy- 2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5,6-dimethylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5-ethyl-2-naphthyl-a-ethyl acetic acid, 5-chloro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5-methyl 6-fluoro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5-fluoro-6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 5-ethoxy-2-naphthyl-a-methyl-acetic acid, 5-trifluoromethyl-2-naphthyl-a- methyl acetic acid, 5-isopropyl-2-naphthyl-amethyl acetic acid, 5-chloro-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5-methoxymethylene-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5-methylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5 -Ethylthio-2-naphthyl-a-methyl acetic acid,
5-methyl-6-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 5,6-dimethyl-2-naphthyl-methyl acetic acid and 5,6-dichloro-3-methyl-2-naphthyl-a-methyl acetic acid.
Example 3
A mixture of 26 g of 5-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 200 cm3 of glacial acetic acid and 2 cm3 of 48% hydrobromic acid was refluxed for 2 hours. The mixture was diluted with 1 liter of water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 5-hydroxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid.
Example 4
5-Hydroxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was added to a mixture of 150 cm3 of dioxane and 150 cm3 of aqueous 20% sodium hydroxide. The mixture obtained was heated to 65 ° C. and saturated with chlorodifluoromethane. The mixture obtained was left to stand for 2 hours, with chlorodifluoromethane being continuously introduced.
The cooled reaction mixture was then acidified by adding aqueous 1N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 5-difluoromethoxy-2-naphthyla-methyl acetic acid.
Example 5
To a solution of 4 g of sodium hydroxide in 500 cm3 of methanol, 24.6 g of 5-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid were added and the mixture was then evaporated, whereby sodium (5-methoxy-a-methyl-2-naphthyl) acetate was obtained.
By using potassium hydroxide, diethylamine, lysine, caffeine or procaine instead of sodium hydroxide in the above process, the potassium, triethylamine, lysine, caffeine or procaine salt of 5-methoxy-2-naphthyla-methylacetic acid was obtained.
Example 6
A mixture of 2.2 g of 5-hydroxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid, 50 cm3 of acetic anhydride and 100 mg of p-toluenesulfonic acid was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The mixture was evaporated, water was added and the mixture was extracted with diethyl ether; this was washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus 5-acetoxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was obtained.
Example 7
A mixture of 2.3 g of the enantiomorphs of 5-methoxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid, 2.9 g of cinchonidine and 50 cm 3 of methanol was stirred for 2 hours and then left to stand until crystallization was complete. The crystals were filtered off and washed with methanol. The crystals were recrystallized from methanol, filtered, washed and dried. The pure crystals were added to 60 cm3 of 0.2N hydrochloric acid, the mixture obtained was stirred for 2 hours and then extracted with diethyl ether. The extracts were combined, washed neutral with water, dried over sodium sulphate and evaporated to give an enantiomorph of 5-methoxy-2-naphthyl-a-methyl acetic acid (the optical rotation was determined by polarimetry).
The filtrates from the above filtrations were acidified with aqueous, dilute hydrochloric acid and the product was isolated by extractions with diethyl ether; in this way the other enantiomorph of 5-methoxy-2-naphthyl-α-methyl acetic acid was obtained.
Example 8
A suspension of 2.4 g of sodium hydride and 50 cm3 of benzene was added to a mixture of 23 g of 5-methoxy2-naphthyl-a-methyl acetic acid and 450 cm3 of benzene.
The mixture obtained was stirred for 4 hours, cooled to 0 C, and 19 g of oxalyl chloride were added; after the addition the mixture was left to stand for 4 hours and then evaporated. The residue was added to 75 cm3 of benzene and, after 8 hours, saturated with ammonia and this mixture was evaporated. The residue was taken up in methylene chloride, washed neutral with water, dried, filtered and evaporated to give 5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamide.
If in the above process the ammonia was replaced by methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine and 4-ethylpiperazine, the following was obtained: N-methyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamide, N, N-dimethyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamide, N-ethyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamide, N, N-diethyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamide, N- (5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -pyrrolidine, N- (5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -piperidine, N- (5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl ) -morpholine, N- (5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -piperazine or
N- (5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -4'-ethyl piperazine.
PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of 2-naphthylacetic acids of the formulas:
EMI6.1
in which R2 represents methyl or ethyl, R3 represents lower alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, hydroxy, a hydrolyzable esterified hydroxyl group or an ether or thioether group and R4 and R5 each represent lower alkyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, a hydrolyzable esterified one Hydroxy group or an ether or thioether group, where if one of the substituents R4 and R5 is a hydroxy, ether or thioether group, the other is the same group or lower alkyl, fluorine, chlorine or a hydrolyzable esterified hydroxy group, characterized in that that a corresponding alkyl ester is hydrolyzed.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the hydrolysis is carried out by treatment with an aqueous alkali metal hydroxide solution.
2. The method according to claim I, characterized in that R3 is methyl, ethyl, isopropyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, methylthio or difluoromethylthio and R4 and R5 are each methyl, ethyl, isopropyl, fluorine, chlorine, methoxy, difluoromethoxy , Methylthio or difluoromethylthio, where, if one of the substituents R4 and R5 is methoxy, difluoromethoxy, methylthio or difluoromethylthio, the other is the same group or methyl, ethyl, isopropyl, fluorine or chlorine.
3. The method according to claim I, characterized in that obtained process products substituted with an alkoxy group are converted into corresponding free hydroxy compounds by acid hydrolysis, for example using hydrobromic acid in glacial acetic acid.
4. The method according to claim I, characterized in that obtained process products substituted with a hydroxyl group are converted into corresponding ethers by etherification.
5. The method according to claim I, characterized in that obtained process products are converted into corresponding alkali metal salts by reaction with alkalis.
6. The method according to claim I, characterized in that obtained process products substituted with a hydroxyl group are converted into corresponding acyloxy compounds by esterification.
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