Verfahren zur Herstellung von Acylaminophenolalkanolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminophenolalkanolen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Y den Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, und R' Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es ist bekannt, dass therapeutisch wirksame Hydroxylphenolalkanolamine im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen Fällen ist der rasche Abbau erwünscht. Es gibt aber Kreislauferkrankungen, die einer Therapie mit weniger schnell abklingenden Pharmaka bedürfen.
Erfindungsgemäss wurde nun festgestellt, dass die bisher unbekannten Verbindungen
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wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac einen Acylrest bedeuten, für eine solche Therapie hervorragend geeignet sind. So war anfangs das N-Acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol zwar im Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol praktisch nicht pressorisch wirksam. Es war daher überraschend, dass N-Acetyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol im Schellongtest am Menschen nach oraler Gabe bestimmte hypotone Zustände günstig beeinflusste; therapieresistente Hypotoniker liessen schon 24 bis 36 Stunden nach Beginn der Behandlung eine Kreislaufstabilisierung erkennen.
Die am Menschen gefundene günstige Beeinflussung hypotoner Zustände konnte später auch tierexperimentell nachgewiesen werden, als es gelang, durch i.m.-Verabfol- gung von 1,25 mg Reserpin pro kg Katze 24 Stunden vor Versuchsbeginn die Empfindlichkeit der Methode so weit zu steigern, dass die pressorische Wirkung von N-Acetyl-1 (3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und -2-äthylamino äthanol im Bereich von 2,5 mg bis hinab zu 0,1 mg pro kg Katze, i. v., gemessen werden konnte. Gegenüber äquimolaren Dosen der nicht acetylierten Grundkörper war der sofort einsetzende Druckanstieg flacher; das Wirkungsmaximum betrug zwar nur 50% der durch den Grundkörper erzielbaren Blutdruckerhöhung; die Wirkungsdauer war jedoch auf das Doppelte verlängert.
Weiterhin wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass auch Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel
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in der R und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und in der R' eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen ist, ebenfalls vorteilhafte therapeutische Eigenschaften hinsichtlich einer Langzeitwirkung aufweisen.
Von besonderem Vorteil ist, dass die Toxizität dererfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wesentlich geringer ist als die der verwandten, nicht N-acylierten in der Therapie gebräuchlichen Sympathicomimetica.
So ergab die Bestimmung der akuten Toxizität von N Acetyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthynol bei Auswertung nach Behrens und Ermittlung der Regressionsgrade i. v.
bis 500 mg/kg Maus (NMR I, Hannover, N =10 Tiere) keine Letalität, i. p. LD 50=875 mg/kg, p. os bis 9000 mg/kg eine maximale Letalität von 30%, während die entsprechenden LD-50-Werte für die acetylfreie Verbindung i. v. bei 24 mg/kg, i. p. bei 235 mg/kg und p. os unter 500 mg/kg lagen.
Die bei hervorragender Wirkung auf den Kreislauf gegenüber bekannten Verbindungen erhöhte Verträglichkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet für die Therapie einen wesentlichen Fortschritt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren der eingangs genannten Art, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Amine der allgemeinen Formel
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in der R und R' die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie oder bei erhöhter Temperatur partiell N-acyliert.
Zu den erfindungsgemäss umzusetzenden Aminen gehören beispielsweise 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und m-Hydroxy-norephedrin. Als Säurehalogenide finden unter anderen Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- und Nicotinylchlorid, aber auch Propionylbromid Verwendung. Im Rahmen der Erfindung zu verwendende Anhydride sind bei spielsweise Essig-, Bernstein-, Malein-, Glutar- und Benzoesäureanhydrid. Als Ester können Propion-, Benzoe-, Nicotin-, Pivalin-, Chinolin-2-carbon- oder Theophyllin-7-essigsäuremethyl- bzw. äthylester und viele andere eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung der Säurehalogenide oder Anhydride in Pyridinlösung können statt der Amine der Formel II auch deren Säureadditionssalze wie Hydrochloride oder -bromide zur Reaktion gebracht werden. Bei der Umsetzung von Carbonsäureestern wird zur quantitativen Umsetzung vorzugsweise ein Überschuss an Ester eingesetzt. Setzt man die Amine dagegen mit Säurehalogeniden um, so ist zur Erzielung einheitlicher Reaktionsprodukte das Arbeiten mit molaren Mengen in der Kälte zweckmässig. Die Kondensation von Aminen mit Carbonsäuren führt man zweckmässig in inerten Lösungsmitteln durch, die mit Wasser nicht mischbar sind, und führt das Reaktionswasser durch azeotrope Destillation ab. Die Kondensation mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid wird in Alkoholen, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin oder anderen Lösungsmitteln vorgenommen.
Zum Schutze der 3-Hydroxygruppe am Phenylring bei der N-Acetylierung, kann es u. U. vorteilhaft sein, von einer an der 3-Hydroxy-Gruppe durch einen Benzylrest oder einen anderen leicht abspaltbaren Rest maskierten Verbindung auszugehen, diese zu acylieren und anschliessend die Schutzgruppe durch schonende Reaktion, z.B. hydrogenolytisch, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle wieder abzuspalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 N-Pivaloyl-l-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wurden in 20 Minuten 12,1 g Pivaloylchlorid zugetropft. Es wurde noch zwei Stunden bei 250 C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit 0,05 Mol Soda und 25 ml Wasser durchgearbeitet und erneut zur Trockne gebracht, worauf dem Rückstand das gebildete Amid mit Alkohol entzogen wurde. Zur Abtren nung nicht umgesetzter Ausgangsverbindung wurde der Eindampfrückstand in n-Butanol gelöst und mehrfach mit Phosphatpuffer (pH 8) ausgeschüttelt. Die im Butanol enthaltene
Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab
11,8 g (50% d.
Th.) N-Pivaloyl-1-('-hydroxyphenyl)-2 aminoäthanol in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117 C, die sich als dünnschichtchromatographisch einheitlich erwiesen.
Analyse für C13H19N03 (MG=237,3): Nberechnet = 5,93 % Ngefunden = 5,95%
Beispiel 2 N-Acetyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
56,9 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydro- chlorid wurden in 150 ml Pyridin gelöst und unter Rühren bei 20 C innerhalb zwei Stunden 30,6 g Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde zur Trockne ein geengt, der Rückstand mit 31,8 g wasserfreier Soda und
100 ml Wasser gelöst und erneut eingedampft. Der Rück stand wurde dreimal mit 250 ml Isopropanol extrahiert; die vereinigten Extrakte ergaben nach Eindampfen 52,4 g festen
Rückstand. Dieser wurde zweimal aus Isopropanol umkri stallisiert und ergab 31,0 g (52 % d.
Th.) dünnschichtchroma tographisch einheitliches N-Acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2- aminoäthanol vom Schmelzpunkt 118-119" C.
Analyse für C1JI13N03 (MG= 195,2):
Nberechnet = 7,18 % Ngefunden = 7,08 %
Beispiel 3
N-Propionyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
16,4 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohy- drat wurden in 35 g Propionsäurepropylester 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropa nol-Essigester umkristallisiert. Man erhielt 12,1 g (58% d. Th.) N-Propionyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-amino- äthanol vom Schmelzpunkt 112-114" C.
Analyse für CllH15N03 (MG =209,25): Nberechnet=6,690/0 Ngefunden = 6,68%
Beispiel 4 N-Acetyl-1-(3 -hydroxyphenyl)-2-aminopropanol
1,67 g l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanol wurden mit 20 ml Essigsäure-n-butylester 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wurde an Kieselgel mit Benzol/Methanol (4 + 1) chromatographiert. Die Haupt fraktion ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und ergab nach Kristallisation aus Aceton/Äther 0,88 g (42% d. Th.) N-Acetyl-1-(3 '-hydroxyphenyl)-2-aminopropanol vom Schmelzpunkt 115-1160 C.
Analyse für C11H15NO3 (MG = 209,3) Nberechnet = 6,69% Ngefunden = 6,52 %
Beispiel 5 N-Succinoyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
8,55 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat wurden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5 g Bernsteinsäureanhydrid, gelöst in 100 ml Aceton, vermischt. Nach einstündigem Stehen wurde die Mischung noch 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Anreiben mit Essigsäure äthylester. Zur Analyse wurde nochmals aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 12,1 g (96% d.
Th.) N-Succinoyl-1 (3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 133-134 C in Form weisser Kristalle, die in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich waren.
Analyse für C12HlsNo3 (MG=253,3): Nberechnet= 5,53% Ngefunden=S,79%
Beispiel 6 N-Maleinyl-1-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 17,1 g 1-(3' Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat mit 9,8 g Maleinsäureanhydrid umgesetzt. Man kristallisierte aus Methanol um und erhielt 12,1 g N-Maleinyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 181-183 C (Zers.). Die Substanz löste sich in niederen Alkoholen und wässriger Bicarbonatlösung.
Analyse für C12H1aNO5 (MG=251,2): Nb0rechnet = 5,58% Ngefunden = 5,48%
Beispiel 7 N-Nicotinoyl-l-(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
17,1 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat wurden mit 50 g Nicotinsäuremethylester verschmolzen und vier Stunden bei 1600 C gerührt. Dann wurde überschüssiger Nicotinsäureester weitgehend im Vakuum abde stilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst, drei mal mit Äther ausgeschüttelt und erneut zur Trockne gebracht. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Benzol/Methanol (4 + 1) chromatographiert und ergab als Hauptfraktion 12,5 g (48% d.
Th.) N-Nicotinoyl-1-(3'hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 146 bis 148 C, das zur Analyse aus Äthanol/Äther umkristalli siert wurde.
Analyse für C14H14N203 (MG=258,3): Nberechnet = 10,85 % Ngefunden = 10,58%
Beispiel 8 N-Theophyllin-7 -acetyl- 1 -(3' -hydroxyph enyl) -2-amino- äthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 25,2 g Theophyllin-7-essigsäuremethylester wurden im Rundkolben geschmolzen und bei aufgesetztem Steigrohr zwei Stunden auf 120 bis 125 C gehalten. Nach Erkalten wurde der kristalline Kuchen aus reichlich Methanol umgelöst. Es wurden 22,7 g (61% d. Th.) N-Theophyllin-7-acetyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol in Form weisser, dünnschichtchromatographisch einheitlicher Kristalle vom Schmelzpunkt 210-212 C erhalten.
Analyse für C17H19N505 (MG =373,4): Nberechnet=18,78% Ngefunden=18,42%
Beispiel 9 N-B enzoyl-l-(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
8,55 g 1-(3' -Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-mono- hydrat und 6,1 g Benzoesäure wurden unter Zusatz von einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Xylol unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht. Nach Abscheidung von etwa 2 ml Wasser war die Reaktion beendet. Man zog Xylol im Vakuum weitgehend ab, nahm in Methylenchlorid auf, wusch dreimal mit Wasser und engte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Essig säureäthylester umkristallisiert.
Man erhielt 11,4 g N-Ben zoyl- 1 -(3' -hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 149-150 C. Die Substanz bildete farblose Kristalle, die in Wasser, Säuren und Alkalien unlöslich und in niederen Alkoholen leicht löslich waren.
Analyse für C1sHlsNo3 (MG =257,3): Nberechnet = 5 ,45 % Ngefunden = 5 ,24 %
Beispiel 10 N-B enzoyl-l-(3' -hydroxyphenyl) -2-aminoäthanol
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 12,2 g Benzoesäure wurden in 100 ml Pyridin gelöst, und bei -10" C wurden 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise eingetragen. Im Verlauf von fünf Stunden liess man auf Raumtemperatur erwärmen und saugte vom Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt in 72 zeiger Ausbeute N-Benzoyl-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, das in Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Analyse mit der gemäss Beispiel 9 erhaltenen Substanz identisch war.
Beispiel 11 N-Acetyl-(3 -hydroxyphenyl) -2-äthylaminoäthanol
11,8 g 3'-Hydroxyphenyl-2-äthylaminoäthanol werden in 150 ml Essigsäure-n-butylester 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wird über eine Kolonne gebildetes n-Butanol als Azeotrop abdestilliert. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Neben 22% der Ausgangsverbindung werden 8,2 g N-Ace tyl-(3' -hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol (56% d. Th.) erhalten. Schmelzpunkt: 109 bis 110"C (aus Essigester).
Analyse für C12Hl7NO3 (MG=223,3): Ngefunden = 6,23 % Nberechnet= 6,28 %
Diese Verbindung kann ebenso auch durch Umsetzung des Ausgangsamins mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten werden.
Process for the preparation of acylaminophenolalkanols
The invention relates to a process for the preparation of acylaminophenolalkanols of the general formula
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in which R is hydrogen or a lower alkyl having one to four carbon atoms, Y is the acyl radical of an aliphatic saturated or unsaturated mono- or dicarboxylic acid, an aromatic or heterocyclic carboxylic acid, and R 'is hydrogen or a straight or branched lower alkyl group having two to four carbon atoms .
It is known that therapeutically active hydroxylphenolalkanolamines are broken down into inactive compounds rather quickly in the organism. In many cases, rapid degradation is desirable. But there are circulatory diseases that require therapy with less rapidly resolving pharmaceuticals.
According to the invention it has now been found that the previously unknown compounds
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where R is hydrogen or lower alkyl with one to four carbon atoms and Ac is an acyl radical, are excellently suited for such a therapy. Initially, N-acetyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol was practically non-pressure-effective in animal experiments on cats orally and parenterally, in contrast to 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol. It was therefore surprising that N-acetyl-1 - (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol in the Schellong test on humans had a positive effect on certain hypotonic states after oral administration; Therapy-resistant hypotensive patients showed that the circulation was stabilized as early as 24 to 36 hours after the start of treatment.
The favorable influence on hypotonic states found in humans could later also be demonstrated in animal experiments, when it was possible to increase the sensitivity of the method by im administration of 1.25 mg reserpine per kg cat 24 hours before the start of the experiment Effect of N-acetyl-1 (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol and -2-äthylaminoethanol in the range from 2.5 mg down to 0.1 mg per kg of cat, i. v., could be measured. Compared to equimolar doses of the non-acetylated base bodies, the pressure increase that started immediately was flatter; the maximum effect was only 50% of the increase in blood pressure attainable by the basic body; however, the duration of action was doubled.
Furthermore, it was found according to the invention that acylaminophenol alkanols of the general formula
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in which R and Ac have the meaning given above and in which R 'is a straight or branched lower alkyl group with two to four carbon atoms, likewise have advantageous therapeutic properties with regard to a long-term effect.
It is particularly advantageous that the toxicity of the compounds prepared according to the invention is significantly lower than that of the related, non-N-acylated sympathomimetics commonly used in therapy.
The determination of the acute toxicity of N acetyl-1 - (3 '-hydroxyphenyl) -2-aminoethynol in the evaluation according to Behrens and determination of the regression degrees i. v.
up to 500 mg / kg mouse (NMR I, Hanover, N = 10 animals) no lethality, i. p. LD 50 = 875 mg / kg, p. os up to 9000 mg / kg a maximum lethality of 30%, while the corresponding LD-50 values for the acetyl-free compound i. v. at 24 mg / kg, i.d. p. at 235 mg / kg and p. os were below 500 mg / kg.
The increased tolerance of the compounds prepared according to the invention compared to known compounds, while having an excellent effect on the circulatory system, represents a significant advance in therapy.
The present invention relates to a process of the type mentioned at the outset, which is characterized in that amines of the general formula
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in which R and R 'have the meaning given above for formula (I), or their acid addition salts with reactive derivatives of the carboxylic acids mentioned or with the corresponding free carboxylic acids with the addition of dehydrating agents, such as or partially N-acylated at elevated temperature.
The amines to be reacted according to the invention include, for example, 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol and m-hydroxy-norephedrine. Acetyl, butyryl, benzoyl and nicotinyl chloride, but also propionyl bromide, are used as acid halides. In the context of the invention to be used anhydrides are for example acetic, succinic, maleic, glutaric and benzoic anhydride. As esters, propionic, benzoin, nicotine, pivaline, quinoline-2-carbon or theophylline-7-acetic acid methyl or ethyl ester and many others can be used.
When converting the acid halides or anhydrides in pyridine solution, their acid addition salts, such as hydrochlorides or hydrobromides, can also be reacted instead of the amines of the formula II. When converting carboxylic acid esters, an excess of ester is preferably used for quantitative conversion. If, on the other hand, the amines are reacted with acid halides, it is advisable to work with molar amounts in the cold in order to achieve uniform reaction products. The condensation of amines with carboxylic acids is expediently carried out in inert solvents which are immiscible with water, and the water of reaction is removed by azeotropic distillation. The condensation with the aid of dicyclohexylcarbodiimide is carried out in alcohols, methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridine or other solvents.
To protect the 3-hydroxy group on the phenyl ring during N-acetylation, it can u. It may be advantageous to start from a compound masked on the 3-hydroxy group by a benzyl radical or another easily cleavable radical, to acylate it and then to remove the protective group by a gentle reaction, e.g. hydrogenolytically, to be split off again in a manner known per se with hydrogen in the presence of palladium carbon.
The preparation of the compounds according to the invention is explained in more detail in the examples below.
Example 1 N-pivaloyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
15.3 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol were dissolved in 150 ml of pyridine. While stirring and cooling with ice, 12.1 g of pivaloyl chloride were added dropwise over the course of 20 minutes. The mixture was stirred for a further two hours at 250 ° C. and then brought to dryness in vacuo. The residue was worked through with 0.05 mol of soda and 25 ml of water and again brought to dryness, whereupon the amide formed was removed from the residue with alcohol. To remove unreacted starting compound, the evaporation residue was dissolved in n-butanol and extracted several times with phosphate buffer (pH 8). The contained in butanol
Substance was recrystallized from ethyl acetate and resulted
11.8 g (50% d.
Th.) N-pivaloyl-1 - ('- hydroxyphenyl) -2 aminoethanol in the form of white crystals with a melting point of 115-117 ° C., which were found to be uniform by thin-layer chromatography.
Analysis for C13H19N03 (MW = 237.3): Ncalculated = 5.93% Nfound = 5.95%
Example 2 N-Acetyl-1- (3 '-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
56.9 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol hydrochloride were dissolved in 150 ml of pyridine, and 30.6 g of acetic anhydride were added dropwise with stirring at 20 ° C. over the course of two hours. After standing overnight, the mixture was concentrated to dryness, the residue with 31.8 g of anhydrous soda and
Dissolve 100 ml of water and evaporate again. The residue was extracted three times with 250 ml of isopropanol; the combined extracts gave 52.4 g of solid after evaporation
Residue. This was recrystallized twice from isopropanol and gave 31.0 g (52% d.
Th.) Thin-layer chroma tographically uniform N-acetyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol with a melting point of 118-119 "C.
Analysis for C1JI13N03 (MG = 195.2):
N calculated = 7.18% N found = 7.08%
Example 3
N-propionyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
16.4 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol monohydrate were stirred under reflux in 35 g of propionate for 24 hours. It was then concentrated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from isopropanol / ethyl acetate. 12.1 g (58% of theory) of N-propionyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-amino-ethanol with a melting point of 112-114 "C. were obtained.
Analysis for CllH15N03 (MW = 209.25): Ncalculated = 6.690 / 0 N found = 6.68%
Example 4 N-Acetyl-1- (3-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol
1.67 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol were refluxed with 20 ml of n-butyl acetate for 12 hours. After concentration to dryness, it was chromatographed on silica gel with benzene / methanol (4 + 1). The main fraction is uniform according to thin-layer chromatography and, after crystallization from acetone / ether, gave 0.88 g (42% of theory) of N-acetyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminopropanol with a melting point of 115-1160 C.
Analysis for C11H15NO3 (MW = 209.3) Ncalculated = 6.69% Nfound = 6.52%
Example 5 N-Succinoyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
8.55 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol monohydrate were dissolved in 100 ml of acetone and mixed with 5 g of succinic anhydride, dissolved in 100 ml of acetone. After standing for one hour, the mixture was refluxed for a further 30 minutes and then brought to dryness. The oily residue crystallized on trituration with ethyl acetate. For analysis, it was recrystallized again from acetone. Yield: 12.1 g (96% of theory)
Th.) N-Succinoyl-1 (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol with a melting point of 133-134 ° C. in the form of white crystals which were easily soluble in water, methanol and ethanol.
Analysis for C12HlsNo3 (MW = 253.3): Ncalculated = 5.53% Nfound = S, 79%
Example 6 N-Maleinyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
In the same way as in Example 5, 17.1 g of 1- (3 'hydroxyphenyl) -2-aminoethanol monohydrate were reacted with 9.8 g of maleic anhydride. The product was recrystallized from methanol and 12.1 g of N-maleinyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol of melting point 181-183 ° C. (decomp.) Were obtained. The substance dissolved in lower alcohols and aqueous bicarbonate solution.
Analysis for C12H1aNO5 (MW = 251.2): Nb0 calculated = 5.58% N found = 5.48%
Example 7 N-Nicotinoyl-1- (3 '-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
17.1 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol monohydrate were fused with 50 g of methyl nicotinate and stirred at 1600 ° C. for four hours. Excess nicotinic acid ester was then largely distilled off in vacuo. The residue was dissolved in 250 ml of water, extracted three times with ether and again brought to dryness. The evaporation residue was chromatographed on silica gel with benzene / methanol (4 + 1) and gave the main fraction 12.5 g (48% of theory).
Th.) N-nicotinoyl-1- (3'hydroxyphenyl) -2-aminoethanol with a melting point of 146 to 148 C, which was recrystallized from ethanol / ether for analysis.
Analysis for C14H14N203 (MW = 258.3): Ncalculated = 10.85% N found = 10.58%
Example 8 N-Theophylline-7-acetyl-1 - (3 '-hydroxyphenyl) -2-amino-ethanol
15.3 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol and 25.2 g of theophylline-7-acetic acid methyl ester were melted in a round bottom flask and kept at 120 to 125 ° C. for two hours with the riser tube attached. After cooling, the crystalline cake was redissolved from plenty of methanol. 22.7 g (61% of theory) N-theophylline-7-acetyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol were obtained in the form of white, thin-layer chromatographically uniform crystals with a melting point of 210-212 ° C.
Analysis for C17H19N505 (MW = 373.4): Ncalculated = 18.78% Nfound = 18.42%
Example 9 N-Benzoyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
8.55 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol monohydrate and 6.1 g of benzoic acid were refluxed with the addition of a drop of concentrated sulfuric acid in 200 ml of xylene with the interposition of a water separator. After about 2 ml of water had separated out, the reaction had ended. Most of the xylene was stripped off in vacuo, taken up in methylene chloride, washed three times with water and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from ethyl acetate.
11.4 g of N-benzoyl- 1 - (3 '-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol with a melting point of 149-150 ° C. were obtained. The substance formed colorless crystals which were insoluble in water, acids and alkalis and easily soluble in lower alcohols were.
Analysis for C1sHlsNo3 (MG = 257.3): Ncalculated = 5.45% Nfound = 5.24%
Example 10 N-Benzoyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol
15.3 g of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol and 12.2 g of benzoic acid were dissolved in 100 ml of pyridine, and 20.6 g of dicyclohexylcarbodiimide were added in portions at -10 "C. Over the course of five hours the mixture was heated to room temperature and the dicyclohexylurea was filtered off with suction. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was recrystallized from ethyl acetate. N-benzoyl-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol, which had a melting point of Mixed melting point and analysis with the substance obtained according to Example 9 was identical.
Example 11 N-Acetyl- (3-hydroxyphenyl) -2-ethylaminoethanol
11.8 g of 3'-hydroxyphenyl-2-ethylaminoethanol are refluxed in 150 ml of n-butyl acetate for 16 hours. During this time, n-butanol formed is distilled off as an azeotrope via a column. It is then brought to dryness in vacuo and the residue is purified by column chromatography.
In addition to 22% of the starting compound, 8.2 g of N-Ace tyl (3 '-hydroxyphenyl) -2-ethylaminoethanol (56% of theory) are obtained. Melting point: 109 to 110 "C (from ethyl acetate).
Analysis for C12Hl7NO3 (MW = 223.3): N found = 6.23% N calculated = 6.28%
This compound can also be obtained by reacting the starting amine with acetic anhydride in pyridine.