Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 3-Cyanopropyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht. jedoch nicht Wasserstoff bedeuten kann, wenn R1 für die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl- oder Cyclopropylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, im folgenden kurz als Verbindung der Formel II bezeichnet, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1200 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formeln II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlorbzw. Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit.
z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum. kann der Rückstand (Gemisch der Verbindung der Formel II a und Ilb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich: die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Da Epihalohydrine Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, dessen Zusammenstellung von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Bei Verwendung in Verfahren a) liefern beide Verbindungstypen jedoch das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden kann, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchführbar ist.
Die Verbindungen der Formel IVa, worin R2, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sind neu und können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel V, worin R2' obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann man Verbindungen der Formel VI, worin R2, obige Bedeutung besitzt, nach Wolff-Kishner bzw. nach Modi fikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B.
Huang-Minlon-Verfahren) reduzieren.
Die Verbindungen der Formel VI kann man z.B. erhalten, indem man 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in absoluter ätherischer Lösung, mit Verbindungen der Formel VII, worin R2" für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Diazo-Verbindungen zu den entsprechenden 2-Acylindolen reduziert, beispielsweise mittels Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls zusätzlich mit Hilfe von Zinkstaub in Eisessig.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,001 bis 0,6 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminäthanol] - bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen -Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
R 2 i C 2 VII .21 2
Beispiel
2-Äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
7,5 g 2-Athyl-4-hydroxyindol, 50 ml Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 7 g des verbleibenden Rückstandes in 30 ml Isopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 23 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die verbleibenden salzsauren Extrakte werden mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft u. der Rückstand aus Äthanol kristallisiert (Smp. 123 bis 1250).
Das als Ausgangsmaterial benützte 2-Äthyl-4-hydroxyindol wird wie folgt hergestellt:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird in absoluter ätherischer Lösung mit Diazomethan zum 4-Benzyloxy-2-diazoacetylindol (Smp. 1870, Zers., aus Äther) umgesetzt, dieses wird in Chloroform mittels 57%iger Jodwasserstoffsäure zum 2- Acetyl - 4 - benzyloxyindol (Smp. 186 bis 1880, aus Essigester) reduziert und hieraus nach Wolff-Kishner mit Hydrazinhydrat/Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol das 2-Äthyl-4-benzyloxyindol (Smp.
138 bis 1400, aus Äther/Petroläther) hergestellt. Durch katalytische Entbenzylierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5SO Pd auf Aluminiumoxid) wird schliesslich das 2-Äthyl-4-hydroxyindol als öl erhalten.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I, in which R1 is the methyl, ethyl, isopropyl, propyl, sec-butyl, tert-butyl, tert. Pentyl, 3-pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-cyanopropyl or 3-phenylpropyl group and R2 stands for hydrogen, the methyl or ethyl group. but cannot be hydrogen if R1 is the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl or cyclopropyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula IIa in which R2 has the above meaning, or compounds of the formula IIb in which X is fluorine, chlorine, bromine or iodine and R2 has the above meaning, or a mixture of the compounds of the formula IIa and IIb, hereinafter referred to for short as the compound of the formula II, is reacted with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and, if desired, the compounds of the formula I thus obtained are converted into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The preparation of the new compounds of formula I can e.g. be carried out as follows:
The reaction of the compounds of the formula II with compounds of the formula III is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, and takes about 2 to 24 hours. The reaction temperature can be between 20 and 1200; reflux is preferably used at the boiling point.
The compounds of the formula I thus obtained can be worked up and purified by known methods.
The compounds of the formula II required as starting materials are new and can be prepared by adding compounds of the formula IV, in which R2 has the above meaning, as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins in which the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine , implements. The implementation can e.g. be carried out as follows:
According to one embodiment, the compounds of formula IV in the presence of a base with an excess of epihalohydrin, preferably epichloro or. Epibromohydrin, mixed and for a long time.
e.g. 2 to 10 hours, preferably with stirring, heated e.g. at the boiling point of the solution.
The bases can e.g. secondary amines can be used, preferably piperidine, but also morpholine, pyrrolidine or dimethylamine. Even small amounts of added base are sufficient to achieve good yields. Instead of secondary amines, however, e.g. tertiary amines such as triethylamine, pyridine or other organic bases can also be used.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated, if appropriate in vacuo. the residue (mixture of the compound of the formula IIa and IIb) can be further processed directly without further purification.
The compounds of the formula IV are sensitive to oxidation in a strongly alkaline medium: the measures described above are therefore preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. in a nitrogen atmosphere.
Since epihalohydrine molecules have two reactive sites, a mixture of the compounds of the formulas IIa and IIb is obtained, the composition of which depends on the reaction conditions. When used in process a), however, both types of compound provide the same end product, which is why a separation of the mixture can be dispensed with, although it can be carried out easily (e.g. chromatographically).
The compounds of the formula IVa, in which R2 is the methyl or ethyl group, are new and can be obtained by debenzylation by known processes, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, from compounds of the formula V, in which R2 'has the above meaning.
To prepare the compounds of the formula V, compounds of the formula VI, in which R2 has the above meaning, can be prepared according to Wolff-Kishner or according to modifications and improvements of this process (e.g.
Huang Minlon method).
The compounds of formula VI can e.g. obtained by adding 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid chloride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in absolute ethereal solution, with compounds of the formula VII in which R2 "is hydrogen or the methyl group, and the diazo compounds obtained are reduced to the corresponding 2-acylindoles, for example by means of hydriodic acid, optionally additionally with the aid of zinc dust in glacial acetic acid.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies.
In the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, they show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.001 to 0.6 mg / l.
In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- - dihydroxyphenyl) -2 - isopropylamineethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic receptors. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.02 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but in no way restrict its scope, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
R 2 i C 2 VII .21 2
example
2-ethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
7.5 g of 2-ethyl-4-hydroxyindole, 50 ml of epichlorohydrin and 2 drops of piperidine are heated to the boil for three hours. The excess epichlorohydrin is distilled off under reduced pressure and 7 g of the remaining residue is taken up in 30 ml of isopropylamine and 50 ml of dioxane and heated to boiling for 23 hours.
It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is extracted between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The remaining hydrochloric acid extracts are made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phases are dried over magnesium sulfate, evaporated and. the residue crystallizes from ethanol (melting point 123 to 1250).
The 2-ethyl-4-hydroxyindole used as starting material is produced as follows:
4-Benzyloxyindole-2-carboxylic acid chloride is reacted in absolute ethereal solution with diazomethane to form 4-benzyloxy-2-diazoacetylindole (melting point 1870, decomposition, from ether) - benzyloxyindole (m.p. 186 to 1880, from ethyl acetate) and from this, according to Wolff-Kishner, with hydrazine hydrate / potassium hydroxide in diethylene glycol, 2-ethyl-4-benzyloxyindole (m.p.
138 to 1400, from ether / petroleum ether). Catalytic debenzylation in the presence of a palladium catalyst (5SO Pd on aluminum oxide) finally gives 2-ethyl-4-hydroxyindole as an oil.