CH498860A - Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo(4,3-a)pyridin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo(4,3-a)pyridin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo [4,3-ajpyridin-Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo[4,3-a]pyridin-Deri vaten der Formel I
EMI1.1
in der R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Carbalkoxy oder Carboxamidogruppe bedeutet.
Die Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch ihre antimikrobielle Wirkung aus.
Die Herstellung der neuen Nitrofurane erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel II
II
EMI1.2
worin X Wasserstoff, eine OH- oder eine NH2-Gruppe bedeutet, einer Ringschlu ssreaktion unterwirft.
Die Durchführung der Ringschlussreaktion kann dabei, wie folgt, vorgenommen werden: a) Dehydrierung von 5-Nitrofurfurol-pyridyl-(2)-hydro- zonen der Formel III
III
EMI1.3
b) Dehydratisierung von 5-Nitrofuroyl-(2)-pyridyl-(2) -hydraziden der Formel IV
IV
EMI1.4
c) durch Erhitzen von Amidrazonen der Formel V
V
EMI1.5
gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak-abspaltenden Mitteln. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Carboxylgruppe bedeutet, können ge gebenenfalls nachträglich in die Carbalkoxy- oder Carboxamidoderivate übergeführt werden.
Der Ringschluss durch Dehydrieren der Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Bleitetraacetat (bzw. Mennige) in Eisessig oder Benzol oder Eisen-III-chlorid in Äthanol. Grundsätzlich können aber auch andere Oxydationsmittel eingesetzt werden.
Der Ringschluss durch Dehydratisieren der Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen mit einem wasserabspaltenden Mittel wie Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol.
Als Ammoniak abspaltende Mittel für die Cyclisierung der Amidrazone der Formel V eignen sich insbesondere Säuren, Säureanhydride und Säurehalogenide; jedoch kann man auch durch einfaches Erhitzen der Verbindungen der Formel V in hochsiedenden inerten Lösungsmitteln zu den Substanzen der Formel I gelangen.
Die-nachträgliche Überführung der Carboxylgruppe in die Carbalkoxy- oder Carboxamidogruppe kann nach an sich bekannten Veresterungs- und Amidierungsmethoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids mit niederen Alkoholen oder Ammoniak. Weiterhin kann man die Substanzen der Formel I, in denen R eine Carboxylgruppe darstellt, einem üblichen, über die Isocyanate verlaufenden Säureabbau unterwerfen (beispielsweise durch Erhitzen der Säureazide nach Curtius), wobei man je nach dem verwendeten Lösungsmittel (inertes Solvens oder Säuren bzw. Acylanhydrid) zu den Amino- oder Acylaminoverbindungen gelangt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formel III werden zum Beispiel durch Kondensation von 5-Nitrofurfurol mit 2-Hydrazinopyridinen hergestellt. Die Substanzen der Formel IV erhält man zweckmässig durch Umsetzung von 5-Nitrofuroylchlorid mit 2-Hydrazinopyridinen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol) bei erhöhter Temperatur.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.
Beispiel I 3-[5-Nitrofrryl-(2)] -s-triazolo[4 - 3-a]pyridin Variante A:
9,28 g S-Nitrofurfurol-pyridyl-(2)-hydrazon in 800 ml Eisessig werden unter Rühren mit 18,0 g Bleitetraacetat versetzt. Es wird 1 Stunde bei 550C weitergerührt, dann das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit Wasser angerieben und nach dem Absaugen nachgewaschen. Die Ausbeute beträgt 9,0 g 3-[5-Nitrofuryl-(2)J-s-triazolo[4,3-a]pyridin (97% d.Th.), Fp. 266-2700C. Durch Umkristallisieren aus Dioxan werden 4,98 g vom Fp. 275-2770C erhalten.
In analoger Weise erhält man die folgenden in der Tabelle I zusammengestellten Verbindungen: TABELLE I
EMI2.1
Ausbeute R Fp. Ausbeute (%d.Th.) 6-CH5 2330 C 65 7-CH, > 3000 C 43 8-CHs 2480 C 80 5-C1 186-1890 C 93 6-NO2 2940 C 85 8-NO2 2670 C 95 6-COOH > 3000 C 77
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazone der Formel III werden auf folgende Weise hergestellt:
23,4 g 5-Nitrofurfurol in 200 ml Äthanol werden zur Lösung von 16,3 g 2-Hydrazino-pyridin in 200 ml Äthanol gegeben. Das Produkt fällt sofort aus.
Man erhält 23,0 g (67% d.Th.) 5-Nitrofurfurol-pyridyl-(2)-hydrazon vom Fp. 209-211 0C (Zers.): nach Umkristallisieren aus Dioxan schmilzt die Verbindung bei 211-2120C (Zers.).
In analoger Weise erhält man die folgenden in Tabelle II zusammengestellten Ausgangsstoffe:
TABELLE II
EMI2.2
Ausbeute R Fp. (% d. Th.) 5-CHs 1080 C (Zers.) 53 4-CHs 2160 C (Zers.) 77 3-CHs 192 C (Zers.) 75 6-C1 2320 C 61 5-NO2 2270 C * 83 3-NO2 2480 C (Zers.) 85 5-COOH ab 2900 C (Zers.) ** 84 * kristallisiert aus DMF mit 1 Mol Kristall-DMF ** Herstellung in verd. Essigsäure Variante B:
1,16 g 5-Nitrofurfurol-pyridyl-(2)-hydrazon werden mit 2,7 g Eisen-III-chlorid-hexahydrat in 100 ml Äthanol 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 0,26 g (23% d.Th.) 3 -[5-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo[4,3-ajpyridin, Fp. 2740C.
Variante C:
1,0 g 5-Nitrofuroyl-(2)-pyridyl-(2)-hydrazid wird mit 10 ml Phosphoroxychlorid 2· Std. am Rückfluss erhitzt.
Der nach dem Abziehen des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum zurückbleibende Rückstand wird mit Natriumbicarbonat-Lösung in die Base übergeführt.
Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 0,1 g (11% d.Th.) 3-[5-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo-[4,3-a]pyridin vom Fp. 2750C erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Nitrofuroyl -(2)-pyridyl-(2)-hydrazid wird wie folgt hergestellt:
Zur Lösung von 10,9 g 2-Hydrazinopyridin in 30 ml trockenem Pyridin werden 17,5 g 5-Nitrofuroylchlorid gelöst in 50 ml trockenem Pyridin bei Raumtemperatur unter Rühren eingetragen. Es wird auf 1000C erhitzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Nach dem Absaugen wird reichlich mit Wasser nachgewaschen.
Man erhält braune Kristalle, die bei 2100C unter Zersetzung schmelzen.
Variante D:
1,0 g 5-Nitrofuroyl-(2)-pyridyl-(2)-hydrazid werden mit 6 ml Acetanhydrid 3 Std: am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Äther angerieben. Man erhält 0,86 g (94% d.Th.) rohes 3-[5-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo[4,3-a]pyridin, Fp.
271 0C. Zur Analyse wird aus Dioxan umkristallisiert.
Variante E:
14,1 g Pyridyl-(2)-nitrofuramidrazon-hydrochlorid werden mit 176 ml Acetanhydrid zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Acetanhydrid und Äther gewaschen; Ausbeute: 6,0 g (52% d.Th.) gelbe Kristalle vom Fp. 2760C.
Zum gleichen Produkt gelangt man durch Kochen des Amidrazons bzw. seines Hydrochlorids in 2N-Salzsäure, 50'50iger Essigsäure, Acetanhydrid oder Nitrobenzol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyridyl-(2)-nitrofuramidrazonhydrochlorid wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Suspension von 22,0 g Nitrofuran -iminocarbonsäure-äthylester-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird die Lösung von 10,9 g 2-Hydrazinopyridin in 50 ml Methanol gegeben. Man lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit Methanol nach und erhält 27,7 g (98% d.Th.) rote Kristalle vom Fp. 231-2320C (Zers.).
Beispiel 2
3-[5-Nitrofuryl-(2)j-s-triazolo[4,3-ajpyridin-6- -carbonsäuremethylester
13,5 g 3-[5-Nitrofuryl-(2)j-s-triazolo[4,3-aipyridin-6- -carbonsäure werden mit 150 ml Thionylchlorid 8 Std.
am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand in Benzol suspendiert und dann mit 100 ml Methanol versetzt.
Es wird 1 Stunde bei 55"C gerührt, nach dem Erkalten abgesaugt, der Rückstand mit Natriumacetat-Lösung neutralisiert und zunächst reichlich mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen.
Ausbeute: 8,8 g (61% d.Th.) gelbe Kristalle, Fp. 2082090C.
Beispiel 3 3-[S-Nifrofuryl-(2)]-s-tflazolo[4,3-a]pyridin- -carbonsäureamid
13,5 g 3-[5-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo[4,3-a]pyridin-6- -carbonsäure werden wie im Beispiel 2 beschrieben mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt und in wasserfreiem Äther suspendiert. Durch Einleiten von Ammoniak-Gas erhält man das Amid in einer Ausbeute von 12,8 g (94% d.Th.); grünlich-gelbe Kristalle vom Fp.
2850C (Zers.).
Beispiel 4
6-A mino-3-[5-nitrofuryl-(211 -s-triazol[4,3-a]pyridin
2,7 g 3-[3-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo[4,3-a]pyridin-6- -carbonsäure werden wie in Beispiel 2 beschrieben in das Säurechlorid übergeführt. Man suspendiert den Rückstand in 100 ml Aceton und gibt eine Lösung von 0,68 g Natriumazid in 1,7 ml Wasser unter Rühren zu. Der Niederschlag, welcher aus stark verunreinigtem Säureazid besteht, wird abgesaugt.
Man versetzt das Filtrat mit Wasser und erhält so 1,7 g (57% d.Th.) 3-[5-Nitro furyl-(2)]-s-triazolo[4,3-a]pyridin-6-carbonsäureazid, gelbe Kristalle vom Fp. 140-1450C (Zers.). 1,50 g des so erhaltenen 3-[5-Nitrofuryl-(2)]-s-triazolo[4,3-ajpyridin-6- -carbonsäureazids werden in einem Gemisch Dioxan -Wasser (2:1) solange erhitzt, bis die Stickstoff-Entwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand mit Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, in 2N-Salzsäure gelöst und durch Neutralisieren wieder gefällt. Ausbeute 0,12 g (10% d.Th.) rote Kristalle, die sich ab 2700C dunkel und ab 2800C schwarz färben, ohne zu schmelzen.
In analoger Weise erhält man durch Erhitzen des Carbonsäureazids in Acetanhydrid das 6-Acetamino-3 -[5-nitrofuryl-(2)] -s-triazolo-[4,3-a]pyridin in Form von grünlich-gelben Kristallen, welche sich ab 2700C braun färben und bei 3100C zersetzen.
Beispiel 5 5-MetLyl-3-[5-nitrofurul-(211 -s-mazolo[4,3]pyridin
14,8 g 5-Nitrofuroyl-(2)-6-methyl-pyridyl-(2)-hydrazid werden mit 90 ml Phosphoroxychlorid 4 Std. am Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abziehen des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum verbleibende Rückstand wird mit Natriumbicarbonat-Lösung in die Base übergeführt. Durch Umkristallisieren aus Eisessig und Umfällen aus 2n-Salzsäure/Natriumbicarbonat erhält man 1,1 g gelbe Kristalle vom Fp. 170-1720C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Nitrofuroyl -(2)-6-methylpyridyl-(2)-hydrazid wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 12,3 g 2-Hydrazino-6-methyl -pyridin in Benzol tropft man eine benzolische Lösung von 17,6 g Nitrofuroylchlorid zu. Es wird 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und der Rückstand mit Natriumacetatlösung neutralisiert. Man erhält so 23,5 g (90% d.Th.) 5-Nitrofuroyl-(2)-6-methyl-pyridyl-(2)-hydrazid, Fp. 235-237 C.
Beispiel 6
5-Carbx?-3-[5-nitrofrlryl-(2)1 -s-tria;olo[4,3-a]pyridin
2,76 g Nitrofurfurol-6-carboxy-pyridyl-(2)-hydrazon (Fp. 245-2460C) werden in 30 ml Eisessig gelöst und unter Rühren mit 4,59 g Bleitetraacetat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Std. bei 550C.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Eisessig und Äther nachgewaschen. Ausbeute: 1,4 g (51% d.Th.) gelbe Kristalle, Fp. > 300oC.
In analoger Weise erhält man mit 46% Ausbeute aus Nitrofurfurol-4-carboxy-pyridyl-(2)-hydrazon (Fp.
2750C) das 7 - Carboxy- 3 - [5-nitrofuryl-(2)]-s-triazolo- -[4,3 -a]pyrid in; gelbe Kristalle vom Fp. > 3000C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazone gewinnt man durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol mit 2-Hydrazinopyridin-6-carbonsäure bzw. 2-Hydrazino-pyridin-4-carbonsäure in 50%iger Essigsäure bei Raumtemperatur.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von s-Triazolo[4,3-ajpyri- din-Derivaten der Formel I EMI4.1 in der R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Carbalkoxy- oder Carboxamidogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II (11) EMI4.2 in der X Wasserstoff, eine OH- oder eine NH-Gruppe bedeutet, einer Ringschlussreaktion unterwirft.UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitrofurfurol-pyridyl-(2) -hydra- zon der Formel III (III) EMI4.3 dehydriert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitrofuroyl-(2)-pyridyl-(2)-hydrazid der Formel IV (IV) EMI4.4 dehydratisiert.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidrazon der Formel V (V) EMI4.5 gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak abspaltenden Mitteln, erhitzt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Carboxylgruppe bedeutet, nachträglich in die Carbalkoxy- oder Carboxamidoderivate überführt.
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