CH483451A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines   Penicillins    der Formel
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 und der nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, durch Acylierung von 6-Amino-penicillansäure (6-APA) oder eines neutralen Salzes hiervon (z. B. das Natrium-oder   Triäthylaminsalz)    mit etwa einer äquimolaren Menge einer Säure der Formel
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 oder eines Acylierungsderivats davon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa-50    C    bis etwa 50    C.    Die Verfahrensprodukte sind die 6- (3'  Methyl-4'-furazanacetamido)-penicillansäure    und die pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Salze hiervon.



   Die neuen synthetischen Verbindungen sind als antibakterielle Mittel, als Nahrungszusätze für Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und andere Tiere, sowie für Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere von Salmonellen hervorgerufenen Infektionskrankheiten wertvoll.



   Antibakterielle Penicilline erwiesen sich bei der Therapie von Infektionen auf Grund gram-positiver oder gram-negativer Bakterien sehr wirksam, jedoch sind nur wenige gegen beide wirksam, sehr wenige sind in Kon  zentrationen    unterhalb 1, 0 mcg/ml wirksam und keins ist bei der praktischen Anwendung gegen Infektionen sehr wirksam, die durch Salmonella, z. B. S. enteritidis, verursacht wurden.



   Diese Nachteile weisen die Verfahrensprodukte nicht auf. Die neuartigen Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung sind sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien einschliesslich den beständigen Stämmen wirksam. Ferner sind die Penicilline gegen über gram-positiven und gram-negativen Bakterienwirksam. Sie werden ebenfalls bei oraler Verabreichung an Menschen und Tiere in wirksamer Weise absorbiert.



   Die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze der Säuren der Formel I umfassen Metallsalze, wie das Natrium-, Kalium-,   Calcium-und Aluminiumsalz,    das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine wie den Trialkylaminen, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin,   N-Benzyl-ss-phenäthylamin,      1-Ephenamin,    N,   N'-Dibenzyläthylendiamin,    Dehydroabietylamin, N,   N'-      bis-Dehydroabietyläthylendiamin,    N-Niederalkylpiperidine, z. B.   N-Athylpiperidin,    und andere Amine, welche zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.



   Die Acylierungsderivate der Säure der Formel II wie vorstehend angegeben, welche für die Acylierung von   6-Amino-penicillansäure    geeignet sind, sind allgemein bekannt und umfassen die entsprechenden   Säure-    halogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride (und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt wurden, wie die niederen aliphatischen Monoester von Kohlen säure, Alkyl-und Arylsulfonsäuren und   Diphenylessig-    säure), aktiven Ester (z. B. den   p-Nitrophenylester,    den 2, 4-Dinitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester), und aktiven Thioester (z. B. mit Thiophenol oder Thioessigsäure).

   Ausserdem kann die freie Säure selbst mit 6-Amino-penicillansäure gekuppelt werden, nachdem zunächst diese freie Säure mit N,   N'-Dimethylchloro-      formiminiumchlorid    (vgl.   britische Patentschrift 1008170    und Novak und Weichet, Experientia,   XXI/6,    360 [1965]) umgesetzt wurde, oder durch die Verwendung von Enzymen oder eines   N, N-Carbonyldiimidazols    oder eines N,   N'-Carbonyltriazols    (vgl.

     südafrikanische    Patentschrift 63/2684) oder durch die Verwendung eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (insbesondere N,   N'-Di-    cyclohexylcarbodiimid,   N, N'-Diisopropylcarbodiimid    oder   N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinäthyl)-carbodiimid      (vgl.    Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 [1955]). Es kann auch ein   Alkynylamin-Reaktionsmittel    (vgl. R. Buijle und H. G. Viehe, Angewandte Chemie, International Edition 3, 582 [1964]), ein Ketenimin-Reaktionsmittel (vgl. C. L. Stevens und   M.    E. Monk,   J.   



  Amer. Chem. Soc. 80, 4065   [1958]    oder ein Isoxazolium  salz-Reaktionsmittel    (vgl. R. B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010   [1961])    verwendet werden. Ein anderes Äquivalent für die p Nitrophenyl-und 2, 4-Dinitrophenylester ist ein entsprechendes Azolid, d.   h.    ein Amid der entsprechenden Säure, wobei der Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings mit wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, d. h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate.

   Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird N,   N'-carbonyldiimidazol    mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten   Lösungs-    mittel zur Bildung des Carbonsäureimidazolids in   prak-    tisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Koh  lendioxyd    und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imida  zolid      isolierv v, rerden, jedoch ist    das nicht wesentlich.



  Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der Penicilline angewandten Arbeitsweisen sind in der Technik allgemein bekannt.



   Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines derartigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan,   Dimethylform-    amid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B.

   Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und   Dialkyläther    von   Athylengly-    kol oder   Diäthylenglykol.    In einigen Fällen kann es   wiinschenswert    sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel wie Benzol zu einer Lösung eines Salzes von 6-Amino-penicillansäure in einem   wäs-    serigen organischen Lösungsmittel (z.   B.    Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen aufweisen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängt. Bei Verwendung eines Zweiphasen Reaktionsmediums wird natürlich vorzugsweise kräftig gerührt.



   Obgleich die Acylierung über einen weiten Bereich von   etwa-50  C bis +50  C durchgeführt    werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa   -10  C    und   15  C.   



   Herstellung von Ausgangsmaterialien
Das Ringsystem der Struktur
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 hat die Bezeichnung 1, 2,   5-Oxadiazin    oder Furazan, wobei die Atome in der angegebenen Weise numeriert sind.



   Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendete 3-Methyl-4-furazanessigsäure wird beispielsweise in der nachstehend angegebenen Weise aus 3-Methyl-4-furazancarbonsäure hergestellt, welche ihrerseits gemäss der Literatur, z. B. Berichte 28, 70, 71 (1895) durch Oxydation von im Handel erhältlichem 3,   4-Dimethyl-1,    2, 5oxadiazin hergestellt wird.



   Die nachstehend und im Beispiel angegebenen Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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  I.   3-Methyl-4-furazancarbonsdure   
Siehe Berichte 28, 70, 71 (1895).



     II. 3-Methyl4-furazancarbonylchlorid   
Eine Mischung von 50 g (0,39 Mol) 3-Methyl-4furazancarbonsäure, 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 4 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Produkt destillierte bei   70  C/0,    25 mm Hg unter Bildung von 57 g   (100  /o)    3  Methyl-4-furazancarbonylchlorid.   



  III. 3-Methyl-4-furazanessigsäure
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von etwa 0, 25-0, 3 Mol Diazomethan in 500 ml Ather wurden tropfenweise 14, 65 g (0, 1 Mol)   3-Methyl-4-furazancar-    bonylchlorid in 100 ml trockenem Ather über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Anschliessend wurde das Eisbad entfernt und eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der   Ather    unter einem Vakuum entfernt, wobei ein 01   zurückblieb,    das nicht weiter gereinigt wurde.



   Anschliessend wurde das   01    in 70 ml Benzylalkohol und 70 ml   N,    N-Dimethylanilin   1    Stunde lang auf 182 C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt die Stickstoffentwicklung   aufhorte.    Dann wurde die Mischung auf   20  C gekühlt    und mit 500 ml Ather verdünnt. Anschliessend wurden drei   300-ml-6nHCl-Extrakte    entnommen und verworfen. Nach einer Waschung mit 300 ml Wasser wurde die Atherlösung bei   22  C    unter verringertem Druck   ZU    einem   il    eingedampft. Dieses   bl    wurde anschliessend 16 Stunden in 80 ml konz. Salzsäure und 80 ml Eisessig auf dem Wasserbad erhitzt.

   Die Mischung wurde gekühlt und der pH-Wert mit   20"/piger    wässeriger NaOH auf 8 eingestellt. Es wurden drei 600-mlAtherextrakte entnommen und verworfen. Die wässerige Phase wurde gekühlt und mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und danach mit Salz gesättigt. Drei 300-ml Atherextrakte wurden danach entnommen, vereinigt und zu einem Öl eingedampft. Das   01    wurde durch Zugabe mehrerer Anteile Benzol und Entfernung derselben unter verringertem Druck getrocknet. Danach kristallisierte das   01    beim Kühlen und wurde unter Bildung von 6, 6 g 3-Methyl-4-furazanessigsäure, F   =      83-84  C,    aus Toluol umkristallisiert.



   Analyse   (CgHeNsOg) :    berechnet : C 42, 25% H 4,   23 O/o    N 19, 98   O/o    gefunden : C 42,   81  /o H 4, 38  /o    N 19,   79 O/o   
Beispiel
Zu 0, 590 g (0, 00415 Mol) 3-Methyl-4-furazanessigsäure wurden 3 ml Thionylchlorid gegeben und die Mischung 20 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige   SOC12    wurde danach unter verringertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer zuvor hergestellten, kräftig gerührten Lösung von 1, 08 g (0, 005 Mol) 6 Amino-penicillansäure, 1, 68 g (0, 020 Mol) Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 5 ml Aceton bei-5  C gegeben.

   Die Mischung wurde unter Entfernung des Eis Salzbades   1    Stunde gerührt und anschliessend mit 10   ml    Wasser verdunnt ; das Aceton wurde unter verringertem   Druck bei 22  C    entfernt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit einem 30-ml-Anteil Ather extrahiert und anschliessend mit 20 ml   Ather    beschichtet, gekühlt und mit   40"/piger    H2PO4 auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Ätherextrakt wurde danach mit drei 20-ml-Anteilen Wasser gewaschen und 10 Minuten über Magnesiumsulfat getrocknet. Die   Atherlösung    wurde anschliessend filtriert und das   MgSO4    mit drei 5-ml-AnteilenAther gewaschen.

   Das mit   denAblaugen    vereinigte Filtrat wurde mit 2, 5 ml   50"/oigem Kalium-2-äthyl-    hexanoat in n-Butanol behandelt und gekratzt. Es wurden 500 mg von mit Aceton gewaschenem und unter einem Vakuum getrocknetem   Kalium-6- (3'-methyl-4'-      furazanacetamido)-penicillanat    erhalten, das sich bei 202-203 C zersetzte. Die Infrarot-und   kemmagneti-    schen   Resonanzanalysen    stimmten mit der gewünschten Struktur überein.



   Analyse   (CH, 5N405S.    K) : berechnet : C 41, 27% H 4,   00 O/o    N 14,   81 O/o     *gefunden :   C 41, 27 /o H 3, 91 /o    N 14,   54 O/o    *Korrigiert für 2,   95"/o HaO    bestimmt durch Karl-Fischer-Methode
Diese Verbindung zeigte M. I. C-Werte von etwa 3, 1   mcg/ml    gegenüber S. typhosa und Kl. pneumoniae und von etwa 0, 8   mcg/ml    gegenüber S.   enteritidis.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI4.1 und der nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6 Amino-penicillansäure oder ein neutrales Salz hiervon mit etwa einer äquimolaren Menge einer Säure der Formel EMI4.2 oder eines Acylierungsderivats davon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa-50 C bis etwa 50 C acyliert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Acylierungsmittel in Form eines aktiven Esters, aktiven Thioesters, Säurehalogenids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids, Säureazids oder die freie Säure selbst in Gegenwart eines Carbodiimid-Reaktionsmittels verwendet.