Verfahren zur Herstellung einer neuen Dithiocarbonsäure und deren Salze
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen a, a'-Dithio-dika- pronsäure sowie deren Metall- und Aminsalze.
Dieses besteht darin, dass man a-Mercaptokapronsäure oder deren funktionelle S-Derivate oxydiert.
Funktionelle S-Derivate von a-Mercaptokapronsäure sind beispielsweise deren Thiosulfat mit der Gruppe-S-SO3', deren Rhodanid mit der Gruppe -S-CN oder deren Xanthogenat mit der Gruppe -S-CS-O-ALkyl.
Das bevorzugte Verfahren besteht in der Oxydation von a-Mercaptokapronsäure.
Als Oxydationsmittel können an sich beliebige starke Oxydationsmittel verwendet werden, wie Halogene, bestehend aus Chlor, Brom, Jod oder Wasserstoffperoxyd, Chromate, Permanganate.
Die Halogene werden vorzugsweise in alkalischer Lösung als Hypohalogenite angewandt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in wässeriger Lösung durchgeführt.
Beispiel 1 a,a'-Dithio-dikapronsäure
56 g a-Mercaptokapronsäure werden in einer Lösung aus 300 cm3 Wasser und 44 g Natriumhydroxyd aufgelöst (Lösung I).
58 g Jod und 100 g Kaliumjodid werden in etwa 1100 cm3 Wasser gelöst (Lösung II).
Lösung II wird unter Rühren zu der Lösung I getropft. Gegen Ende des Eintropfens von Lösung II wird in kurzen Abständen die Anwesenheit von Mercaptogruppen nachgewiesen, bespielsweise mit Hilfe des Natriumnitroprussid-Testes.
Es wird so lange Lösung II zugetropft, bis dieser Test eben negativ ausfällt. Die Reaktionslösung wird nun durch Zusatz von ca. 140 cm3 12 0/obiger Salzsäure angesäuert, wobei sich die gebildete a,a'-Dithio-dika- pronsäure als Öl ausscheidet. Sie wird mit Äther extraktiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand, bestehend aus 52 g (98 0/o) roher, a,a'-Dithio-dikapronsäure, wird im Vakuum destilliert. a,a'-Dithio-dikapronsäure siedet unter 0,15 mm Druck bei 185-189 C.
Ausbeute: 44,1 g, das sind 88 O/o der Theorie.
Äquivalentgewicht: berechnet: 147,21; gefunden: 146,6 und 147,4. cr,a'-Dithio-dikapronsäure ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in wässerigen Alkalien und Aminen und in praktisch allen organischen Lösungsmitteln.
Beispiel 2
Natriumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure
40 g a,a'-Dithio-dikapronsäure (0,15 Mol) werden in 60 cm3 5 normaler wässeriger Natriumhydroxyd Lösung aufgelöst und genau neutralisiert. Die so erhaltene Salzlösung wird vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit viel Isopropanol versetzt. Das Na-Salz scheidet sich als Gallerte aus. Es wird abzentrifugiert und getrocknet.
Analyse berechnet für CX2H2OO4S2Nas (338,40) C : ber. : 42,95 /o ; gef.: 42,81 O/o.
S: ber.: 18,95 O/o; ges. : 19,19 O/o.
Das Natrium-a,a'-dithio-dikapronat beginnt sich, ohne zu schmelzen, bei ca. 260 C zu zersetzen. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol.
Beispiel 3
Calciumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure
40 g a,a'-Dithio-dikapronsäure (0,15 Mol) werden mit 60 cm3 5 normaler Natronlauge neutralisiert (pH 7,2). Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 16,6 g Calciumchlorid in 70 cm3 Wasser einlaufen gelassen. Das neutrale Calcium-a, a'-dithio-kapronat fällt aus. Es wird abgenutscht, mit wenig Wasser und mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Menge: 39,1 g.
Analyse: berechnet für C12H2004S2Ca (332,48) ca. ber.: 12, O/o; gef.: 12,39 O/o.
Dieses Calciumsalz beginnt sich beim Erhitzen bei ca. 200 C zu zersetzen, ohne zu schmelzen.
Löslichkeit: in Wasser von 20 C = 1-2g/100cm3. in Methanol von 200 C = 1,2 g/100 cm3.
Beispiel 4
Saures Cholinsalz von a, a'-Dithio-dikapronsäure
77 g a, a'-Dithio-dikapronsäure werden in 200 cm3 Methanol gelöst und mit 80 0/obiger wässeriger Cholinhydrogen-carbonat-Lösung neutralisiert, wobei pro 1 Mol a, a'-Dithio-dikapronsäure 1 Mol Cholin-hydrogen-carbonat erforderlich ist. Die entstandene Lösung wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit Benzol versetzt und durch azeotrope Destillation entwässert.
Die so erhaltene trockene Lösung wird verdampft.
Der Eindampfrückstand wird in wenig Aceton gelöst und bei-25 C kristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so ca. 70 g saures Cholinsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure vom Schmelzpunkt 94950 C.
Analyse: berechnet für Ct7H33N03S2 (397,58) C: ber.: 51,35 0/0; gef.: 51,140/0 und 51,720/0 N: ber.: 3,52 0/o; gef.: 3,60 0/0.
S: ber.: 16,13 O/o; gef.: 16,09 /o.
Es wurde gefunden, dass sich die a,a'-Dithio-dika- pronsäure und deren Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze als Leberschutztherapeutika vorzüglich eignen.
Die heute oft unphysiologische Lebensweise, welche durch unzweckmässige und ungeeignete Nahrungsaufnahme gekennzeichnet ist, sowie der Alkoholismus führen zu einem starken Anstieg insbesondere der chronischen Leberkrankheiten.
Heute verwendet man zur Behandlung dieser Leberkrankheiten in erster Linie Corticosteroide, die Prednisone und Prednisolone, Cystein, Methionin oder Leberhydrolysate. Neben ungenügender therapeutischer Wirkung können diese Behandlungen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.
Corticosteroide können Ulcusblutungen und verschiedene Stoffwechselstörungen und besonders auch Leberzellnekros en verursachen. Die Leberhydrolysate können ebenfalls Leberzellnekrosen verursachen.
In neuerer Zeit wurden auch Vitamine, insbesondere der B-Gruppe zu Behandlungen von Leberkrankheiten angewandt. Aber auch diese Präparate zeigen eine ungenügende Wirkung. Auch die verschiedentlich angewandte Lebertherapie mit 6,8-Thioctinsäure (Liponsäure), Glutaminsäure, Arginin und Ornithin hat einer kritischen Nachprüfung nicht standgehalten. Vergleiche Mohnike, Zeitschrift für ärztliche Fortbildung 1963, 57, Seite 565.
Es besteht also nach wie vor ein dringendes Bedürfnis an wirksamen Leberschutzpräparaten. Das Auffinden eines gut verträglichen Leberschutzpräparates mit nachweisbar hoher Aktivität bildet eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes und stellt daher eine wertvolle Erfindung dar.
Wie im folgenden gezeigt wird, wurde gefunden, dass a,a'-Dithio-dikapronsäure sowie deren Salze vergleichsweise überlegene Leberschutzpräparate darstellen, welche sich durch hervorragende Verträglichkeit und Wirksamkeit auszeichnen.
Verträglichkeit
Diese ist optimal. Sie ist derjenigen der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung, der a-Mercapto-kapronsäure, um Grössenordnungen überlegen.
Präparat Nr. Name Mittlere Letaldosis DL 50 bei der Maus per los intravenös la Calciumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure 8 g/kg 1b Cholinsalz von a, a'-Dithio-dikapronsäure 6,1 g/kg le Natriumsalz von a,a'-Dithio-dikapronsäure 7,5 glkg 950 mg/kg Vergleichspräparat o-Mercaptokapronsäure 0,56 g/kg 56 mg/kg
Therapeutische Wirkung
Die leberschützende Wirkung der durch das erfindungsgemässe Verfahren erhältlichen a,a'-Dithio-dika- pronsäure wurde mit bekannten Leberschutzmitteln verglichen.
Die Wirkung der Präparate wurde nach der Methode von Eger, Arzneimittelforschung 7, Seite 601 (1957), an der lebenden, mit Allylalkohol geschädigten Rattenleber durch Bestimmung der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-Werte (GOT) des Blutes ermittelt.
Unter dem schädigenden Einfluss des Allylalkohols werden die Transaminase-Werte des Blutes der Versuchstiere erhöht. Gleichzeitig wird bei der makroskopischen Untersuchung der Leber eine Parenchymschädigung sichtbar, welche durch weissliche Einlagerungen im Lebergewebe gekennzeichnet ist.
Auch Leberschädigungen durch Vergiftungen, Hepatitis oder andere krankhafte Zustände sind ausnahmslos mit einem Enzym-Anstieg im Serum, im besonderen mit einem Anstieg der (GOT) verbunden.
Das Ausmass der Leberschädigung verläuft parallel zum Enzymspiegel, welcher daher als Messwert für die Schädigung dient.
Die leberschützende Wirkung der Versuchspräparate wird aus der geringeren Erhöhung der Transaminase-Werte gegenüber der Kontrollgruppe sichtbar. Je geringer die Steigerung der Transaminase-Werte ist, um so wirksamer ist das Präparat.
Kurativ-Versuche mit dem Natriumsalz von a,a'-Dithio- dikapronsäure (Präparat Nr. I) nach Schädigung mit
Allylalkohol.
Im Vergleich mit einigen vorbekannten, strukturell vergleiehbaren, chemisch einheitlichen Verbindungen.
EMI3.1
<tb>
<SEP> GOT-Werte <SEP> in <SEP> mUIml <SEP> Toxizität
<tb> <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 0 <SEP> r;W <SEP> 2 <SEP> :2
<tb> <SEP> :2
<tb> <SEP> > 2
<tb> Präparat <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> 56,2 <SEP> 44,2 <SEP> - <SEP> 21,4 <SEP> 7,5
<tb> a-Mercaptokapron
<tb> säure <SEP> 49,6 <SEP> 186,4 <SEP> + <SEP> 275,5 <SEP> 0,56
<tb> 6,8-Thioctinsäure <SEP> 50,3 <SEP> 87,9 <SEP> + <SEP> 74,8 <SEP> 2,1
<tb> Cystin <SEP> 45,4 <SEP> 103,3 <SEP> + <SEP> 127,8 <SEP> 8,0
<tb> Kontrolle <SEP> 40,9 <SEP> 117,4 <SEP> + <SEP> 187 <SEP>
Die mit dem erfindungsgemäss erhaltenen Präparat behandelten Tiere zeigten bei den vorstehenden Vergleichsversuchen gegenüber den mit a-Mercaptokapronsäure, 6,8-Thioctinsäure und Cystin behandelten Tieren und den Kontrollen durchwegs die niedrigsten GOT-Enzym-Spiegel.
Die erfindungsgemäss erhaltene a,a'-Dithio-dika- pronsäure ist, wie die obigen Daten ausweisen, ein maximal verträgliches, sehr wirksames Leberschutzpräparat.
Process for the preparation of a new dithiocarboxylic acid and its salts
The present invention relates to a process for the preparation of the new α, α'-dithio-dikacid and its metal and amine salts.
This consists in oxidizing α-mercaptocaproic acid or its functional S-derivatives.
Functional S derivatives of α-mercaptocaproic acid are, for example, their thiosulfate with the group -S-SO3 ', their rhodanide with the group -S-CN or their xanthate with the group -S-CS-O-ALkyl.
The preferred method is the oxidation of α-mercaptocaproic acid.
Any strong oxidizing agents can be used as oxidizing agents, such as halogens consisting of chlorine, bromine, iodine or hydrogen peroxide, chromates, permanganates.
The halogens are preferably used in alkaline solution as hypohalites.
The reaction is preferably carried out in aqueous solution.
Example 1 a, a'-Dithio-dicaproic acid
56 g of α-mercaptocaproic acid are dissolved in a solution of 300 cm3 of water and 44 g of sodium hydroxide (solution I).
58 g of iodine and 100 g of potassium iodide are dissolved in about 1100 cm3 of water (solution II).
Solution II is added dropwise to solution I with stirring. Towards the end of the dropping of solution II, the presence of mercapto groups is detected at short intervals, for example with the aid of the sodium nitroprusside test.
Solution II is added dropwise until this test is negative. The reaction solution is then acidified by adding approx. 140 cm3 of 12% hydrochloric acid above, the a, a'-dithiodicpronic acid formed separating out as an oil. It is extracted with ether. The extract is dried and evaporated.
The evaporation residue, consisting of 52 g (98 0 / o) of crude, a, a'-dithio-dicaproic acid, is distilled in vacuo. a, a'-dithio-dicaproic acid boils under 0.15 mm pressure at 185-189 C.
Yield: 44.1 g, that is 88% of theory.
Equivalent weight: calculated: 147.21; found: 146.6 and 147.4. cr, a'-dithio-dicaproic acid is practically insoluble in water, but easily soluble in aqueous alkalis and amines and in practically all organic solvents.
Example 2
Sodium salt of a, a'-dithio-dicaproic acid
40 g of a, a'-dithio-dicaproic acid (0.15 mol) are dissolved in 60 cm3 of 5 normal aqueous sodium hydroxide solution and precisely neutralized. The salt solution thus obtained is completely evaporated. The evaporation residue is dissolved in a little methanol and a lot of isopropanol is added. The sodium salt separates out as a jelly. It is centrifuged off and dried.
Analysis calculated for CX2H2OO4S2Nas (338.40) C: calc .: 42.95 / o; Found: 42.81 O / o.
S: calc .: 18.95 O / o; total : 19.19 o / o.
The sodium a, a'-dithio-dikapronat begins to decompose at approx. 260 ° C without melting. It is easily soluble in water and methanol.
Example 3
Calcium salt of a, a'-dithio-dicaproic acid
40 g of a, a'-dithio-dicaproic acid (0.15 mol) are neutralized with 60 cm3 of 5 normal sodium hydroxide solution (pH 7.2). A solution of 16.6 g of calcium chloride in 70 cm3 of water is run into this solution while stirring. The neutral calcium a, a'-dithio-capronate precipitates. It is suction filtered, washed with a little water and with methanol and dried.
Quantity: 39.1 g.
Analysis: calculated for C12H2004S2Ca (332.48) approx. Calc .: 12.0 / o; found: 12.39 O / o.
This calcium salt begins to decompose when heated at approx. 200 C without melting.
Solubility: in water of 20 C = 1-2g / 100cm3. in methanol at 200 C = 1.2 g / 100 cm3.
Example 4
Acid choline salt of a, a'-dithio-dicaproic acid
77 ga, a'-dithio-dicaproic acid are dissolved in 200 cm3 of methanol and neutralized with 80% of the above aqueous choline hydrogen carbonate solution, 1 mole of choline hydrogen carbonate being required per 1 mole of a, a'-dithio-dicaproic acid . The resulting solution is evaporated. The evaporation residue is taken up in ethanol, benzene is added and the water is removed by azeotropic distillation.
The dry solution thus obtained is evaporated.
The evaporation residue is dissolved in a little acetone and crystallized at -25C. The crystals are suction filtered and dried in vacuo.
This gives about 70 g of the acidic choline salt of a, a'-dithio-dicaproic acid with a melting point of 94,950 C.
Analysis: Calculated for Ct7H33N03S2 (397.58) C: Calcd .: 51.35 0/0; found: 51.140 / 0 and 51.720 / 0 N: calc .: 3.52 0 / o; found: 3.60 0/0.
S: calc .: 16.13 O / o; found: 16.09 / o.
It has been found that α, α'-dithio-dicaronic acid and its alkali, alkaline earth and amine salts are eminently suitable as liver protection therapeutics.
Today's often unphysiological way of life, which is characterized by inappropriate and unsuitable food intake, as well as alcoholism lead to a sharp increase in chronic liver diseases in particular.
Today, corticosteroids, the prednisone and prednisolone, cysteine, methionine or liver hydrolysates are primarily used to treat these liver diseases. In addition to inadequate therapeutic effects, these treatments can have undesirable side effects.
Corticosteroids can cause ulcer bleeding and various metabolic disorders and especially liver cell necrosis. The liver hydrolysates can also cause liver cell necrosis.
More recently, vitamins, especially of the B group, have also been used in the treatment of liver diseases. But these preparations also show an insufficient effect. The liver therapy with 6,8-thioctic acid (lipoic acid), glutamic acid, arginine and ornithine, which has been used in various ways, has not withstood a critical review. Compare Mohnike, Zeitschrift für Ärztliche Furtherbildung 1963, 57, page 565.
So there is still an urgent need for effective liver protection preparations. Finding a well-tolerated liver protection preparation with a demonstrably high level of activity is an essential enrichment of the drug treasure trove and is therefore a valuable invention.
As will be shown below, it was found that α, α'-dithio-dikaproic acid and its salts are comparatively superior liver protection preparations which are characterized by excellent tolerability and effectiveness.
compatibility
This is optimal. It is superior to that of the structurally closest known compound, α-mercapto-caproic acid, by orders of magnitude.
Preparation No. Name Mean lethal dose DL 50 in the mouse per lot intravenously la calcium salt of a, a'-dithio-dicaproic acid 8 g / kg 1b choline salt of a, a'-dithio-dicaproic acid 6.1 g / kg of the sodium salt of a , a'-dithio-dicaproic acid 7.5 g / kg 950 mg / kg comparative preparation o-mercaptocaproic acid 0.56 g / kg 56 mg / kg
Therapeutic effect
The liver-protecting effect of the α, α'-dithio-dicapric acid obtainable by the process according to the invention was compared with known liver protection agents.
The effect of the preparations was determined by the method of Eger, Arzneimittelforschung 7, page 601 (1957), on the living rat liver damaged with allyl alcohol by determining the glutamate oxaloacetate transaminase (GOT) values in the blood.
Under the damaging influence of allyl alcohol, the transaminase levels in the blood of the test animals are increased. At the same time, a macroscopic examination of the liver reveals parenchymal damage, which is characterized by whitish deposits in the liver tissue.
Liver damage from poisoning, hepatitis or other pathological conditions are also without exception associated with an increase in enzyme levels in the serum, in particular with an increase in (GOT).
The extent of the liver damage runs parallel to the enzyme level, which is therefore used as a measurement value for the damage.
The liver-protecting effect of the test preparations is evident from the lower increase in transaminase values compared to the control group. The lower the increase in transaminase levels, the more effective the preparation.
Curative experiments with the sodium salt of a, a'-dithiodicaproic acid (preparation no. I) after damage with
Allyl alcohol.
In comparison with some previously known, structurally comparable, chemically uniform compounds.
EMI3.1
<tb>
<SEP> GOT values <SEP> in <SEP> mUIml <SEP> toxicity
<tb> <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 0 <SEP> r; W <SEP> 2 <SEP>: 2
<tb> <SEP>: 2
<tb> <SEP>> 2
<tb> Preparation <SEP> No. <SEP> 1 <SEP> 56.2 <SEP> 44.2 <SEP> - <SEP> 21.4 <SEP> 7.5
<tb> a-mercaptocapron
<tb> acid <SEP> 49.6 <SEP> 186.4 <SEP> + <SEP> 275.5 <SEP> 0.56
<tb> 6,8-thioctic acid <SEP> 50.3 <SEP> 87.9 <SEP> + <SEP> 74.8 <SEP> 2.1
<tb> Cystine <SEP> 45.4 <SEP> 103.3 <SEP> + <SEP> 127.8 <SEP> 8.0
<tb> Control <SEP> 40.9 <SEP> 117.4 <SEP> + <SEP> 187 <SEP>
The animals treated with the preparation obtained according to the invention consistently showed the lowest GOT enzyme levels in the above comparative tests compared with the animals treated with α-mercaptocaproic acid, 6,8-thioctic acid and cystine and the controls.
The a, a'-dithio-dikpronic acid obtained according to the invention is, as the above data show, a highly tolerated, very effective liver protection preparation.