CH481875A

CH481875A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins

Info

Publication number: CH481875A
Application number: CH1257365A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-09-09
Filing date: 1965-09-09
Publication date: 1969-11-30
Also published as: AT266083B; CH481873A; CH481874A

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propafgyloxy- phe.noxy)-propans der Formel
EMI1.1
oder seiner Salze.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Inisbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotiselerben Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut- drucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg i. v. oder 2 bis 3 mg/kg p. o. Sie ist inl der Lage, digitalisinduzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Expert- mentez mit einer Dosis von 0, 3 bis 1 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.

Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz-und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendle, t werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-pro- pargyloxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse abspaltet. Solche Reste sind z. B.

Acylreste von Carbonsäure, wie niedere Alianoylreste, z. B. der Acetylrest. Verbindiungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z. B. auch die der Formel 11
EMI1.2
worin X fUr die Carbonylgruppe odeur fur eine Alkyliden grappe steht.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, worin X fur eine Alkylidengruppe stehEt, kann in saurer Lösung durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekann, t oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, z. B. dadurch, dal3 man o-Propargyloxy-phenol mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
umsetzt, wobei X die oben genannte Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähig veresterbe HydXroxylgruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor-oder Bromatom, darstellt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in d4Dr Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze erhalten. Die Salze des Endstoffs können in an sioh bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden.

Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organ, ischen oder anorganischen Saurez, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendL baren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoff- säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsaure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, BerDstein-, Glykol-, Milch, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy maleinW oder Brenztraubensäure ;

Phenylessig-, Benzol-, p-Aminobenzoe-, Anthranil ;, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- saure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, d, iese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimachlt. Infolge der engin Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Forum und in Form ilhrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend untor der freien Base sinn- und zweck mässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in) Form ihrer Salve in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgradent angegeben.

Beispiel 1
10,0 g 3-Isopropyl-5-(o-propargyloxy-phenoxymethyl3- oxazolidinon-(2) werden während 15 Minuten mit 50 ml lOn Natron lauge unter Rühren auf 120 erhitzt. Hierauf wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Masse stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 1-Isopropylamina-2 hydroxy-3- (o-propargyloxy- phenoxy)-propan der Formel
EMI2.1
das bei 48 bis 52 sch-milzt.

Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 96 bis 97 .

Beispiel 2
1 g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-(3-(opropargyloxy-phenoxy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3,5 ml 5n Natronlauge während 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt Den Hindampfrückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt mit Ather aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das l-Isopropylamino-2-hyd, roxy-3-(o-pro- pargyloxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.2
dessen Hydzochlorid bei 96 bis 97 schmilzt.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5, 0 g 3-Isopropyl-5-(o-propargyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml Athanol gibt man 25 ml 2n Salzsäure und erwärmt eine Stunde auf 70 . anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2n Natronlauge. Es sche) idet sich ein Öl ab, das mit Ather extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Athers bleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propargyl oxy-phenoxy) *propan dler Formel
EMI2.3
dessen Hydrochlorid bei 96 bis 97 schmilzt, zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propargyloxy- phenoxy)-propans der Formel EMI2.4 oder seiner Salve, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isoprapylamina2 hydroxy-3- (o-propargyloxy- phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stick- stoffatom und an der 2-Hydroxylgruppe je einen ein wertigen oder zusammen einen zweiwertigen, durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydlrolyse abspalbet.

UNTERANSPRVCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Isopropylamino-2- hydToxy-3- (o-propargyloxy-phe, noxy)-propan, das am Stickstoff und an der 2-Hydroxylgruppe einen Acylrest enthält, diesen durch Hydrolyse abspaltet.

2. Aterfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindungenl der Formel EMI2.5 worin X fur die Carbonylgruppe oder fur eine Alkyliden- gruppe steht, hydrolysiert.

3. Verfahren, nach Pabenbanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspallet.