CH488706A

CH488706A - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

Info

Publication number: CH488706A
Application number: CH344370A
Authority: CH
Inventors: Nat Heerdt Ruth Dr Rer; Nat Schmidt Felix Helmut D Rer; Stach Kurt Ing Dr; Karl Dr Muth
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-06-04
Filing date: 1967-06-01
Publication date: 1970-04-15
Also published as: CH488707A

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden    Aus der deutschen     Patentschrift    Nr. 1 147 948, den  britischen Patentschriften Nrn. 913 716 und 939 608, so  wie den belgischen Patentschriften Nrn. 609 270, 622 085  und 622 086 sind substituierte     2-Benzolsulfonamido-pyri-          midine    mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt gewor  den. Es wurde nun gefunden, dass     Benzolsulfonylamido-          pyrimidine,    die im Benzolkern einen     Carbamidoalkyl-          Substituenten    tragen, sich durch eine besonders starke  und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung  von blutzuckersenkenden Sulfonamiden der Formel I  
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    in welcher bedeuten:  A einen Rest Y-O- oder
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    wobei Y einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,  Alkenyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,  Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-Rest vorstellt, wäh  rend V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls sub  stituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw.     Aralkyl-          Reste    bedeuten, die gleich oder verschieden sein und  auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gege  benenfalls substituierten, gesättigten, heterocyclischen  Ring bilden können,  R, Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw.

       Aralkyl-          Rest,     X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser  stoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,  R2 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,     Cycloal-          kyl-,    Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder  Alkoxyalkoxy-Rest.    Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem  man eine Substanz der Formel Il  
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    mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der For  mel A-COOH, umsetzt.  



  Die Acylierung der Verbindungen II kann beispiels  weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säure  halogeniden,     vorzugsweise    in Gegenwart eines     Säure-          acceptors,    oder reaktionsfähigen Derivaten derselben er  folgen. Zur Einführung des Restes Y-O-CO- verwendet  man zweckmässig Chlorkohlensäureester bzw. die ent  sprechenden ortho-Kohlensäureester, während der Rest  halogeniden bzw. den entsprechenden Isocyanaten ein  
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   sich durch Umsetzune mit     Carbaminsäure-          führen    lässt.

   Man kann     aber    auch die Verbindungen 11  zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen  Zwischenprodukte mit einem Alkohol Y-OH bzw. einem  Amin
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   umsetzen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der  nachstehenden Beispiele näher erläutert.  



  <I>Beispiel I</I>  2-[4-(i3-     {N-Methyl-N-o-tolyl}-ureido-N'-äthyl)-          benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin     5 g     2-[4-(B-Aminoäthyl)-benzo]sulfonamido]-5-isobu-          tylpyrimidin    werden in 7,5 ml 2n-Natronlauge gelöst und  mit 7,5 ml 2n-Sodalösung versetzt. Gleichzeitig löst man  3,2 g N-Methyl-N-(o-tolyl)-carbamylchlorid (Fp. 62-      63 C) in 10 ml Methylenchlorid und tropft diese Lösung  unter Rühren langsam zu der alkalischen Lösung. Das  Reaktionsprodukt scheidet sich während der Umsetzung  ab. Zur Vervollständigung der Umsetzung erhitzt man  2 Stunden auf 50-60 C. Dann saugt man ab, behandelt  den Rückstand mit verdünnter Salzsäure und saugt er  neut ab.

   Zur Reinigung wird das substituierte Sulfonamid  in molaren Mengen verdünnter Natronlauge gelöst, mit  Tierkohle behandelt und     filtriert.    Schliesslich fällt man  die freie Verbindung mit Kohlensäure aus. Anschliessend  wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert; Fp.     171-          174 C,    Ausbeute: 46% d.Th.

      <I>Beispiel 2</I>       2-[4-(B-(N-Methyl-N-benzyl-ureido}-N'-äthyl)-          -benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin     5 g     2-[4-(3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobu-          tylpyrimidin    werden in 15 ml Pyridin gelöst und unter  Eiskühlung und Rühren 2,8 g     N-Methyl-N-menbyl-carb-          amylchlorid    zugegeben. Man lässt bei Zimmertemperatur  über Nacht stehen und erhitzt dann eine Stunde auf dem  Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf  Eis gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

    Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt; zur Reinigung  wird es in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Tierkohle  behandelt, filtriert und dann mit verdünnter Salzsäure  wieder ausgefällt. Schliesslich wird aus Alkohol umkri  stallisiert; Fp. 162-165 C, Ausbeute: 30% d. Th.  



  In analoger Weise erhält man die folgenden Verbin  dungen:  2-[4-(3-     (N-Methyl-N-phenyl-ureido}-N'-äthyl)-benzolsul-          fonamido]-5-isobutyl-pyrimidin;    Fp. 168-170 C (aus  Xylol);       2-[4-(i3-{N-Methyl-N-(2-methoxy-5-chlorphenyl)-ureido}-          -N'-äthyl-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin;    Fp.  88 C (zur Reinigung wird das Ammoniumsalz hergestellt  und aus verdünntem Ammoniak umkristallisiert);  2-[4-(i3-(N-Indolino-carbamido} - N'-     äthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-isobutyl-pyrimidin;    Fp. 195-197 C (aus Alko  hol).

      <I>Beispiel</I>     j          2-[4-(B-Benzyloxy-carbamido)-äthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-isobutyl-pyrimidin     4 g     2-[4-(B-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobu-          tylpyrimidin    werden in 20m1 Pyridin gelöst, worauf man  3 ml Chlorameisensäure-benzylester langsam zutropfen  lässt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 2 be  schrieben, erhält man die oben genannte     Urethanverbin-          dung    vom Fp. 129-130 C (aus Alkohol).

      In analoger Weise lassen sich herstellen:  2-[4-(B-(N-Äthyl-äthoxycarbamido} -     äthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-isobutyl-pyrimidin;    Fp. 157-159 C;  2-[4-(B-{-Äthoxycarbamido}-äthyl)-benzolsulfonamido]-5  -isobutyl-pyrimidin; Fp. 154-156 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der Formel (I) EMI0002.0025 in welcher bedeuten: A einen Rest Y-O- oder EMI0002.0026 wobei Y einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-.

Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-Rest vorstellt, wäh rend V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls sub stituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl- Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gege benenfalls substituierten, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden können, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw.

Aralkyl- Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R_ einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal- kyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Substanz der Formel (II) EMI0002.0035 mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der For mel A-COOH umsetzt.