Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-Amino-1,2,5-tiiiadiazols Es ist bekannt, dass in stickstoffhaltigen Heterocyclen Halogenatome durch Behandlung mit Alkalialkoholaten gegen die Alkoxygruppe ausgetauscht werden können, wobei diese Reaktion beispielsweise im Falle der über führung des 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazins in 6-Sul- fanilamido-3-methoxypyridazin durch einfaches Erhitzen der Reaktionspartner gelingt.
Diese Reaktion ist auch an Derivaten des 1,2,5-Thia- diazols, nämlich am Austausch des Bromatoms im 3 - Brom-4-(4'- carbäthoxyaminobenzolsulfonamido-) 1,2,5-thiadiazol gegen die Äthoxygruppe beschrieben, wobei die Um setzung bei Siedetemperatur von Äthylalkohol durch geführt und in wasserfreiem Medium gearbeitet wird.
Bei Übertragung dieser Reaktion auf die Herstellung von 4-Alkoxy-3-amino-1,2,5-thiadiazolen zeigte sich, dass die Herstellung dieser Verbindungen nach der am Carbäthoxyaminobenzolsulfonamidoderivat beschriebe nen Verfahrensweise zu keinen brauchbaren Resultaten führt und auch bei Verwendung eines Überschusses von Alkoholat das gewünschte 4-Alkoxy-3-aminothiadiazol nur in Mengen entsteht, die für eine technische Verwer tung nicht ausreichend sind.
Es konnte nun gefunden werden, dass sich 4-Alkoxy-3-aminothiadiazole in guten Ausbeuten dann aus 4-Halogen-3-amino-thiadiazolen herstellen lassen, wenn die Reaktion bei tiefen Tempera turen durchgeführt, und für gleichzeitige Anwesenheit von etwas Wasser im Reaktionssystem gesorgt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-Amino-1,2,5-thiadiazols der allgemeinen Formel I:
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in der R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxyäthyl-, Athoxyäthyl- oder Propoxyäthyl- rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 3-Amino-4-haloaen-1,2,5-thiadiazole mit Alkalialkoho- laten der Formel II:
ROMe, (1I) in der R wie oben definiert ist und Me ein Alkalimetall- atom darstellt, bei Temperaturen unter 40 C und in Gegenwart von 0,5 bis 20 Vol. @ Wasser in demjenigen Alkohol als Lösungsmittel umgesetzt werden, der dem als Reaktionspartner dienenden Alkalialkoholat der For mel Il zugrunde liegt.
Bei Anwendung der erfindungsgemässen Verfahrens bedingungen wird die Bildung von Nebenprodukten durch Ringspaltung und Polymerisation, wie sie bei höherer Temperatur beispielsweise über 50= C eintritt, und durch Selbstkondensation unter Erhaltung des Thiadiazolringes, die im wasserfreien Medium zu ver zeichnen ist, weitgehend vermieden, so dass die 4-A1 koxyaminothiadiazole der Formel 1 in reiner Form in guten Ausbeuten anfallen. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn eine Temperatur zwischen -5 C und + 20' C eingehalten wird. Ebenso bringt die Anwen dung des Alkoholates der Formel 1I im Cberschuss Vor teile mit sich.
Zur Durchführung der Reaktion ist es nicht nötig, das 4-Halogen-3-aminothiadiazol in dem als Lösungs mittel dienenden Alkohol völlig zu lösen, sondern es kann der Umsatz auch in Suspension vorgenommen werden, wobei dann nur ein Teil des Halogenamino- thiadiazols in gelöster Form vorliegt.
Da sich aus dem Alkalialkoholat der Formel 1I mit dem im Reaktionsmedium vorhandenen Wasser Alkali hydroxyd bildet und sich dabei ein Gleichgewicht ein stellt, ist es nicht unbedingt erforderlich, das Alkali- alkoholat der Formel II als solches dem Reaktions gemisch zuzusetzen. Es kann ebensogut erst in situ aus Alkalihydroxyd und Alkohol erzeugt werden, wobei letzten Endes der gleiche Gleichgewichtszustand erreicht wird.
Dabei wird die für das Gelingen der Reaktion nötige Menge Wasser im Reaktionsgemisch selbst erzeugt, so dass sich eine gesonderte 1'N asserzugabe erübrigt. Die Derivate des 3-Amino-1,2,5-thiadiazols der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Her stellung von Arzneimitteln, beispielsweise für Sulfon amide der 1,2,5-Thiadiazolreihe. Sie werden ferner zu Untersuchungen beim Nukleinsäurestoffwechsel verwen det.
<I>Beispiel 1</I> 90 g 3-Aniino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden in 600 cm-3 Alkohol mit einem Wassergehalt von 2,5 Volumprozent suspendiert; unter Rühren wird eine Lö sung von Natriumalkoholat zugefügt, die durch Lösen von 25,3g Natrium in 400 cnil Alkohol mit demselben Wassergehalt erhalten wurde. Es wird 17 Stunden lang bei 5 C und dann zur Vervollständigung des Umsatzes 1/2 Stunde bei<B>35'</B> C Gerührt. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches mit alkoholischer Chlorwasserstoff lösung wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen.
Nach Ver dampfen des Äthers wird der Rückstand der Vakuum destillation unterworfen. Bei 92-92,5 C und einem Vakuum von 2,5 mm Hg werden 49,8 g 3-Amino-4- äthoxy-1,2,5-thiadiazol entsprechend einer Ausbeute von 69 % als Öl erhalten, welches bald kristallisiert und dann einen Schmelzpunkt von 37-39 C besitzt.
<I>Beispiel 2</I> 90 g 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden in 100 cm,; 95volumprozentigem Alkohol suspendiert und mit einer Lösung von 25.3 g Natrium in 400 cm3 95volumprozentigem Alkohol 90 Stunden lang bei -5 C gerührt. Bei der Aufarbeitung analog Beispiel 1 werden 47,5 g 3-Amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol ent sprechend einer Ausbeute von 65ö der Theorie erhal ten.
<I>Beispiel 3</I> 90 g 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden mit einer Lösung von 44 g Natriumhydroxyd in 1 Liter Alkohol, welcher 0,4 Volumprozent Wasser enthält, ge mischt. Das Gemisch wird bei 5 C 20 Stunden lang gerührt und bei 35 C'/. Stunde lang nachreagieren ge lassen. Nach Aufarbeitung des Ansatzes analog Beispiel 1 erhält man 38,3g 3-Amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol. Dies entspricht einer Ausbeute von 53 .
<I>Beispiel 4</I> In 1,5 Liter Alkohol mit einem Wassergehalt von 4 Volumprozent werden 34,5 g Natrium gelöst und die Lösung auf 10 C gekühlt. Dann werden 67,8 g 3-Amino-4-chlor-1,2,5-thiadiazol zugefügt und bei 10 C 280 Stunden lang gerührt. Die Aufarbeitung er folgt analog Beispiel 1, wobei 32.8 g 3-Amino-4-äthoxy- 1,2,5-thiadiazol entsprechend einer Ausbeute von 45 % der Theorie erhalten werden.
Beispiel <I>5</I> 90 g 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden in 150 cms Propanol mit 5 Volumprozent Wassergehalt suspendiert und bei 20' C mit einer Alkoholat-Lösung versetzt, die aus 25,3g Natrium und 550 cm3 Propanol mit 5 Volumprozent Wassergehalt bereitet wird. Es wird 4 Stunden lang bei 20y' C und eine halbe Stunde bei 35 C gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Es werden durch Destillation bei 101-103 C und 2 mm Hg 38,6 g 3-Amino-4-propoxy-1,2,5-thiadiazol entspre chend einer Ausbeute von 48,5 2,' der Theorie als Öl erhalten, welches bei tiefer Temperatur erstarrt und dann einen Schmelzpunkt von 5-9\ C besitzt.
<I>Beispiel 6</I> 90 g 3-Aniino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden wie in Beispiel 5 beschrieben mit Butanol, welches 5 Vo- lumprozent Wasser enthält, umgesetzt und analog Bei spiel 1 aufgearbeitet. Durch Destillation bei 110-113 C und 2 mm Hg werden 38,0 g 3-Aniino-4-butoxy-1,2,5- thiadiazol erhalten, welches den Schmelzpunkt 18 bis 20,5 C besitzt. Die Ausbeute entspricht 44 i" der Theorie.
<I>Beispiel 7</I> 90 g 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol werden wie in Beispiel 5 beschrieben mit 2-Äthoxyäthanol, welches 5 Volumprozent Wasser enthält, umgesetzt und aufgear beitet. Es werden durch Destillation bei 133-139 C und 3 mm Hg 30,2 g 3-Amino-4-(ss-äthoxy-äthoxy)- 1,2,5-t'hiadiazol erhalten, das sind 32 der Theorie. Das Produkt erstarrt und besitzt einen Schmelzpunkt von 39-41 C.
Process for the preparation of new derivatives of 3-amino-1,2,5-tiiiadiazole It is known that halogen atoms in nitrogen-containing heterocycles can be exchanged for the alkoxy group by treatment with alkali metal alcoholates, this reaction, for example, in the case of the 6- Sulphanilamido-3-chloropyridazine in 6-sulphanilamido-3-methoxypyridazine is achieved by simply heating the reactants.
This reaction is also described for derivatives of 1,2,5-thia- diazole, namely the exchange of the bromine atom in 3 - bromo-4- (4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido-) 1,2,5-thiadiazole for the ethoxy group To implementation at boiling point of ethyl alcohol is carried out and worked in an anhydrous medium.
When this reaction is applied to the preparation of 4-alkoxy-3-amino-1,2,5-thiadiazoles, it was found that the preparation of these compounds by the procedure described on the carbethoxyaminobenzene sulfonamido derivative does not lead to any useful results, and even when using an excess of Alcoholate the desired 4-alkoxy-3-aminothiadiazole is only formed in amounts that are not sufficient for technical utilization.
It has now been found that 4-alkoxy-3-aminothiadiazoles can then be prepared in good yields from 4-halo-3-aminothiadiazoles if the reaction is carried out at low temperatures, and for the simultaneous presence of some water in the reaction system is taken care of.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of new derivatives of 3-amino-1,2,5-thiadiazole of the general formula I:
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in which R denotes an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms, a methoxyethyl, ethoxyethyl or propoxyethyl radical, which is characterized in that 3-amino-4-haloene-1,2,5-thiadiazoles with alkali alcohols of the formula II:
ROMe, (1I) in which R is as defined above and Me represents an alkali metal atom, at temperatures below 40 ° C. and in the presence of 0.5 to 20 vol. @ Water in that alcohol as solvent, which is the reactant serving alkali metal alcoholate of the formula II is based.
When using the process conditions according to the invention, the formation of by-products by ring cleavage and polymerization, as occurs at a higher temperature, for example above 50 ° C., and by self-condensation while maintaining the thiadiazole ring, which is recorded in an anhydrous medium, is largely avoided, so that the 4-A1 koxyaminothiadiazoles of the formula 1 are obtained in pure form in good yields. The best results are achieved when a temperature between -5 C and + 20 ° C is maintained. The use of the alcoholate of the formula II in excess also has advantages.
To carry out the reaction, it is not necessary to completely dissolve the 4-halo-3-aminothiadiazole in the alcohol serving as the solvent, but the conversion can also be carried out in suspension, in which case only part of the haloamino thiadiazole is dissolved Form.
Since alkali hydroxide is formed from the alkali metal alcoholate of the formula II with the water present in the reaction medium and an equilibrium is established, it is not absolutely necessary to add the alkali metal alcoholate of the formula II as such to the reaction mixture. It can just as well be generated in situ from alkali hydroxide and alcohol, in which case the same state of equilibrium is ultimately reached.
The amount of water necessary for the reaction to succeed is generated in the reaction mixture itself, so that there is no need to add 1'N water separately. The derivatives of 3-amino-1,2,5-thiadiazole of the formula I are valuable intermediates for the manufacture of drugs, for example for sulfonamides of the 1,2,5-thiadiazole series. They are also used to investigate nucleic acid metabolism.
<I> Example 1 </I> 90 g of 3-aniino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are suspended in 600 cm-3 alcohol with a water content of 2.5 percent by volume; While stirring, a solution of sodium alcoholate is added, which was obtained by dissolving 25.3 g of sodium in 400 cnil of alcohol with the same water content. The mixture is stirred at 5 ° C. for 17 hours and then at 35 ° C. for 1/2 hour to complete the conversion. After the reaction mixture has been neutralized with an alcoholic hydrogen chloride solution, the alcohol is distilled off, the residue is mixed with water and extracted with ether.
After the ether has evaporated, the residue is subjected to vacuum distillation. At 92-92.5 C and a vacuum of 2.5 mm Hg, 49.8 g of 3-amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole corresponding to a yield of 69% are obtained as an oil, which soon crystallizes and then has a melting point of 37-39 C.
<I> Example 2 </I> 90 g of 3-amino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are in 100 cm; 95% alcohol by volume suspended and stirred with a solution of 25.3 g sodium in 400 cm3 95% alcohol by volume for 90 hours at -5 ° C. When working up as in Example 1, 47.5 g of 3-amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole are accordingly obtained in a yield of 65 ° of theory.
<I> Example 3 </I> 90 g of 3-amino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are mixed with a solution of 44 g of sodium hydroxide in 1 liter of alcohol which contains 0.4 percent by volume of water. The mixture is stirred at 5 C for 20 hours and at 35 C '/. Let react for an hour. After working up the batch as in Example 1, 38.3 g of 3-amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole are obtained. This corresponds to a yield of 53.
<I> Example 4 </I> 34.5 g of sodium are dissolved in 1.5 liters of alcohol with a water content of 4 percent by volume and the solution is cooled to 10 ° C. 67.8 g of 3-amino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole are then added and the mixture is stirred at 10 ° C. for 280 hours. Working up he follows analogously to Example 1, 32.8 g of 3-amino-4-ethoxy-1,2,5-thiadiazole corresponding to a yield of 45% of theory being obtained.
Example <I> 5 </I> 90 g of 3-amino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are suspended in 150 cms of propanol with a water content of 5 percent by volume and an alcoholate solution is added at 20 ° C. 25.3g sodium and 550 cm3 propanol with 5 percent water content by volume is prepared. The mixture is stirred at 20 ° C. for 4 hours and at 35 ° C. for half an hour and worked up analogously to Example 1.
There are 38.6 g of 3-amino-4-propoxy-1,2,5-thiadiazole corresponding to a yield of 48.5 2, 'of theory as an oil by distillation at 101-103 C and 2 mm Hg solidifies at low temperature and then has a melting point of 5-9 \ C.
<I> Example 6 </I> 90 g of 3-aniino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are reacted as described in Example 5 with butanol, which contains 5 percent by volume of water, and worked up analogously to Example 1 . 38.0 g of 3-aniino-4-butoxy-1,2,5-thiadiazole, which has a melting point of 18 to 20.5 ° C., are obtained by distillation at 110-113 ° C. and 2 mm Hg. The yield corresponds to 44% of theory.
<I> Example 7 </I> 90 g of 3-amino-4-bromo-1,2,5-thiadiazole are reacted and worked up as described in Example 5 with 2-ethoxyethanol, which contains 5 percent by volume of water. 30.2 g of 3-amino-4- (ss-ethoxy-ethoxy) -1,2,5-thiadiazole are obtained by distillation at 133-139 ° C. and 3 mm Hg, that is 32 of theory. The product solidifies and has a melting point of 39-41 C.