CH484133A

CH484133A - Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren

Info

Publication number: CH484133A
Application number: CH932265A
Authority: CH
Inventors: Alex Dr Meisels; Emilio Dr Schott
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1965-07-02
Filing date: 1965-07-02
Publication date: 1970-01-15
Also published as: CH484135A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren, Amide der Formel I,
EMI1.1
in welcher R]-CO-den Acylres : t einer mindestens 2 und höch stens 4 nicht kumulierte C-C Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoff atomen, R ein Halogenatom, eine niedere A!kyl-,Aikoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Hydroxy alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Oxoalkylgruppe, die Hydroxy!-,Mercapto-,Su!fo-,Sulfamoyl-, Nitro-,
Cyano-oder Aminogruppe, eine niedere Akyl amino-, Diakylamino-, Alkanoylamino-, eine Mono oder Dichlor-anilinogruppe,

eine niedere Alkoxy carbonyl-, eine Carbamoyl-oder eine niedere Mono oder Dialkylcarbamoylgruppe und R : ; Wasserstoff, ein Halogenatom einen niederen Alkyl rest und R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tole- rierten Dosen bemerkenswert ist. Die antivirale Wirksamkeit konnte z. B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza A-Virus und Vaccine-Virus festgestellt werden, während sich die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom (MC-Carcinom) und am induzierten Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom (DMBA Carcinom) der Maus nachweisen liess.

Für diese Tumorversuche wurden Serien von 5 Tieren pro Dosis und doppelt so grosse Kontrollserien verwendet. Die Wirkstoffe wurden beim Ehrlich-Carcinom an 4 und bei den Induktionstumoren an 8 aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen, die höchstens bzw./gder Dosis tolerata maxima (Dtm) betrugen, verabreicht und die Grösse der Tumoren 6 bzw. 1 Tag nach Abschluss der Versuche durch Messung des Querschnitts bestimmt.

Die aus der Tumorwachstumshemmung hevrorgehende Wirkung W einer Verbindung wurde auf Grund der Durchmesserverminderung der Tumoren der Versuchsserien gegenüber den Kontrollserienfestgestellt.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich dabei auch durch ihre über legene Wirksamkeit gegenüber dem unsubstituierten Grundkörper, dem N- (2-Pyridyl)-linolamid [F. Zetzsche, Ber. 71, 1516-1521 (1938)] aus, wie aus dem in der nachstehenden Tabelle dargestellten Vergleich dieses Grundkörpers mit einem charakteristischen Vertreter der neuen Amide der Formel 1 deutlich hervorgeht.

Dosierung Wirkung
Substanz Tumorat mg/kg W N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid Ehrlich-Carcinom 4 # 1250 s.c. 25% 4X 625 s. c. 25%
4 X 312, 5 s. c. 25 % 4 X 125L0 p. o. 25%
4 X 625 p. o. 10-25% (Dtm > 5g/kg)MC-Sarkom 8 X 625 s. c. 50-75% DMBA-Carcinom 8 X 625 s. c. 75 %
8 X 312, 5 s. c. 50% 8X 312, 5 p. o. 75-99% N- (2-Pyridyl)-linolamid Ehrlich-Carcinom 4 X 1250 s. c. 0 4 X 1250 p. o.

0 (Dtm > 5 g/kg) MC-Sarkom 8 X 625 s. c. 25%
8 X 625 p. o. 10-25%
DMBA-Carcinom 8 X 625 s. c. 10-25%
8 X 625 p. o. 0
In den Verbindungen der Formel 1 ist R-CO-z. B. der Acylrest der Linolsäure,a-Linolensäure, 7, 9-Octadeca-diensäure oder Arachidonsäure. Der Substituent R2 ist z. B. Chlor, Fluor, Brom, Jod, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.

Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Hexoxy-, Allylaxy-, Methallyloxy-, Methyl mercapto-, Äthylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butyl- mercapto-, Allylmercapto-, Hydroxymethyl-, a-Hydroxy äthyl-, c-Hydroxy-propyl-,o'-Hydroxy-pentyl-,-Hy- droxy-äthyl-, Acetoxymethyl-, a-Acetoxy-äthyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Acetonyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Sulfo-, Sulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Aminor, Methylamino-, Äthylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-,

Diäthyl- amino-, Formamido-, Acetamido-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diäthylcarbamoyl-, 4-Chloranilino-, 2, 4-Dichlor-anilino-, oder 3, 4-Dichlor- ani!ino-gruppe..

R:3stehtbeispielsweise für Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest. Als solche kom men z. B. die unter Ra aufgezählten in Betracht.

Unter der Formel 1 sind auch Harnstoffaddukte von Verbindungen der Formel 1 sowie Säureadditions- salze mit anorganischen und organischen Säuren von solchen Verbindungen der Formel 1 zu verstehen, deren Pyridylrest als Substituent Rs eine salzbildendeGruppe, wie z. B. eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe, enthält.

Zur Herstellung der neuen Amide der Formel 1 setzt man eine Säure der Formel II, Ri-CO-OH (II) in welcher Ri-CO-die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein gesättigtes Bromadditionsprodukt dieser Säure bzw. reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren mit einem kernsubstituierten Aminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin der Formel III,
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in welcher Rs, Rg und Ri die oben angegebene Bedeu tung haben, oder mit einem N-Trimethylsilylderivat, bzw. N, N Dipyridylcarbodiimidderivat desselben um.

In AusführungdiesesVerfahrens wird beispielsweise eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexyl-carbodiimid, in einem inerten Lö- sungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt.

Niedere Alkylester wie z. B. die MethylesteroderAthyl- ester der Säuren der Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der Formel III die entsprechenden substituierten Amide der Formel I.

Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride, mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base wie Tri äthylamin, Pyridin oder sJCollidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmediumdienenkann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der Formel III in An-oder Abwesenheit eines inerten orga- nischen, Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.

Als Modifikation der Umsetzung von Säurehaloge- niden mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart säurebindender Mittel sei die Umsetzung der Säurehalogenide mit geeigneten tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrochlorids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw. Keten-dimers mit der gewünschten Verbindung der Formel III genannt. Reaktionsfähige Ester von Säuren der Formel II sind z. B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die mit Verbindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden.

Unter ähnlichen Bedingungen werden die l-Imidazolide der genannten Säuren mit Verbindungen der Formel III umgesetzt. Ferner können für die Umsetzung mit SäurenderFormel II bzw. den reaktionsfähigen funktionellen Derivaten solcher Säuren die N-Trimethylsilylderivate verwendet werden, die durch Umsetzung der Amine derFormel III mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhalten werden.

Die erhältlichenN-TrimethylsilyI-derivate, u. a. beispielsweise Trimethylsilylamino-piperidincarbonsäure- amide (Rg = CONH2), die sich mit reaktionsfähigen n funktionellen Derivaten der Säuren der Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethyl- silylderivaten von Amiden der Formel 1 umsetzen, werden im gleichen Arbeitsgang durch Zersetzen mit Wasser r oder niederen Alkanolen in die gewünschten Amide überführt.

Ein weiterer Typus von reaktionsfähigen Derivaten von Verbindungen der Formel III sind die in den beiden Pyridin,-ringen entspreche, nd der Definition von Rz und Rg substituierten N, N-Dipyridyl-carbodiimide, die ihrerseits z. B. durch Erhitzen der entsprechenden, substituierten N, N'-Dipyridyl-thioharnstoffe mit Blei (II)-oxyd in abs. Toluol unter allmählichemAbdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden können. Beim Erhitzen der genannten Carbodiimide mit Säuren der Formel II im Kohlendioxydstrom auf Temperaturen um 200 entstehen die gewünschten Amide der Formel I.

Ans, telle der freien ungesättigten Säuren der Formel II können gewünschtenfalls die gesättigten Brom additionsprodukle dieser Säuren oder von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben mit kernsubstituierten Aminopyridinen oder kernsubstituierten Alkylaminopyridinen der Formel III oder mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben umgesetzt und die unmittelbarerhaltenenAmide von Polybrom- fettsäuren mit 18-20 Kohlenstoffatomen in an sich be kannter Weise de'bromiert werden.

Als funktionelle Derivate beider Reaktionskomponenten sowie als Reaktionsbedingungen für die Amidbildung kommen im wesentlichen die oben für die direkte Herstellung von Verbindungen der Formel I genannten in Frage. Die Debromierung erfolgt beispielsweise durch Kochen der Zwischenprodukte mit Zink in Äthanol. Da die Bromadditionsprodukte von Säuren der Forml 1 oft, z. B. im Falle der Linolsäure und Linolensäure im Verlaufe von deren Isolierung aus natürlichenFettsäuregemischen,ohnehinbergestellt und nach erfolgter Reinigung wieder debromiert werden müssen, bringt die vorgenannteVerfahrensmodifikation ausgehend von rohen Säuregemischen keine zusätzlichen Reaktionsstufen mit sich, sondern stellt lediglich eine Vertauschung ihrer Reihenfolge dar.

Gewünschtenfalls werden Verbindungen der Formel I, die nach einem der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden, in andere Verbindungen die ser Formel umgewandelt. Insbesondere werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I, die als Rest R eine Nitrogruppe enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einer Aminogruppe als Rest Ra redu ziert. Dasselbe gilt auch für die entsprechenden substi tuierten Polybromfettsäureamide, das heisst die Um wandlung der Nitrogruppe in die Aminogruppe kann beim zweitgenannten Verfahren auch zwischen die Amidbildung und die Debromierung eingefügt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators, wie z. B. Palladium auf Calcium carbonat, bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, durchgeführt ujid nach Aufnahme von etwa der drei- fachmolarenMenge Wasserstoff abgebrochen.

Ferner werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel 1 oder die im zweitgenannten Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden Polybromfettsäureamide, die als Rest R2 einen niederen Oxoalkylrest, wie z. B. einen niederen Alkanoylrest (a-Oxo-alkylrest), ss-Oxo- alkylrest oder y-Oxo-alkylrest als Substituent enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einem niederen Hydroxyalkylrest als Rest R2 reduziert. Die Reduktion definitionsgemässer Verbindungen der Formel 1 erfolgt beispielsweise mittels Natrium-oder Kaliumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Reduktion der im Pyridinring durch einen Oxoalkylrest substituierten Polybromfettsäureamide kann z.B. auf katalytischem Weg analog der Reduktion einer Nitrogruppe bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff durchgeführt werden.

Schliesslich lassen sich gewünschteafalls Amide der Formel I, die als Rest R2 eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine Aminogruppe enthalten, oder die entsprechenden substituierten Polybromfettsäureamide zu den entsprechenden Amiden mit einer niederen Alkanoyloxyalkyl-oder Alkanoylaminogruppe acylieren. Die Acylierung erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Alkansäurehalogenid oder -anhydrid, nötigenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. von Pyridin oder einem Alkalicarbonat in einem organischen Lösungsmittel oder von Natronlauge in einem zweiphasigen organisch-wässrigen System. Die Einführung des Acetylrestes erfolgt z.

B. am einfachsten durch Kochen eines primären Reaktionsproduktes mit freier Hydroxyl-oder Aminogruppe in überschüssigem Acetanhydrid. Die zur Alkylierung ge langenden Amide der Formel I mit der Aminogruppe oder einer niederen Hydroxyalkylgruppe als Rest R2 werden ihrerseits beispielsweise durch die in den vor- angehenden Abschnitten erwähnten Reduktionen von Amiden der Formel I, die in entsprechender Stellung die Nitrogruppe bzw. eine niedere Oxoalkylgruppe als Substituent aufweisen, erhalten. Dasselbe gilt für die entsprechenden Polybromfettsäureamide.

Amide von ungesättigten Fettsäuren sowie von entsprechenden Polybromfettsäuren, die als Rest Rg die Hydroxylgruppe aufweisen, erhält man beispielsweise durch direkte N-Acylierung von entsprechenden Pyridinderivaten der Formel III mit Säuren der Formel II oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten bzw. mit den entsprechenden Polybromfettsäuren oder ihren analogen Derivaten.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z. B. durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.

Die Umwandlung von hierzu geeigneten Verbindung gen der Formel I in die weiter oben bereits erwähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen.

Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt :
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,-Hydro'xyäthansulfonsäurc,
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure.

Die Verabreichung der erBndungsgemäss herstellbaren neuen Amide ungesättigter Fettsäuren entspre- chend der Formel 1 kann in den üblichen Dosen- einheitsformen sowohl oral, rektal wie auch parenteral, insbesondere subcutan erfolgen. Geeignete Applikationsformen zur peroralen Verabreichung sind z. B. Tabletten, Dragées und Gelatinekapseln. Rektal können die Verbindungen der Formel 1 mit üblichen Supposito- rienmassen kombiniert werden, manche besitzen selber einen für diese Applikationsweise besonders geeigneten Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich. Zur subcutanen Injektion kommen beispielsweise Lösungen in geeigneten fetten Ölen oder in Ge Gemischen von Wasser und Lösungsvermittlern, wie z.

B. Triäthylenglycol, in Betracht. Besonders für die Behandlung von Virusinfek- tionen der Luftwege eignen sich auch sirupartige Appl, ikationsformen.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
N- (5-chlor-2-pyridyl)-linola. mid
2, 57 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-chlor-pyridin und 2, 22g(0, 022 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 6 g (0, 02 Mol) Linoleoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzol, innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Sunden gerührt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und mit heissem Benzol gewaschen.

Das Filtrat wird nach Zugabe einesStabilisators (0, 5 /eo Dodecylgallat, 0, 5 /oo [D,, ]-a-Tocopherol) eingedampft und das Rohprodukt (7, 8 g) in tiefsiedendem Petrol- äther (40-60 ) gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd (Stufe III, nach Brockmann) chromatographiert. Die mitPetroläther(40-60 ),Petroläther-BenzolundBenzol eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatogra- phisch geprüft (nach Stahl, Silicagel G, Laufmittel : Aceton-Hexan 1 : 4, Entwicklung : Phosphormolybdänsäure 20 % in Alkohol, Rf-Wert des N-, (5-Chlor-2- pyridyl)-linolamid : 0, 7.

Die reines N- (5-Chlor-2-pyridyl)-Iinolamid enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, Smp. 28 .

Fraktionen, die verunreinigtes Produkt enthalten, werden vereinigt, eingedampft und nochmals chromatographiert (Alox III, 150 g). Wie oben beschrieben, werden die reines N- (5-Chlor-2-pyridyl)-linolamid enthaltenden Fraktionen identifiziert, vereinigt und eingedampft.

In analoger Wese werden z. B. hergestellt :
Smp.

N- (6-Fhior-3-pyridyl)-linoIamid30
N- (5-Jod-2-pyridyl)-linolamid 51
N-(3, 5-Dibrom-2-pyridyl)-linolamid 72
N- (6-Chlor-3-pyridyI)-linolamid48
N- (6JMethyl-3-pyridyl)-linolamid 23
N- (6-Acetylamino-3-pyridyl)-Iinolamid128 * Die Herstellung des N- (6-Acetylamino-3-pyridyl)-linol- amids erfolgt in Tetrahydrofuran. Das Produkt wird aus
Methanol umkristallisiert.

Beispiel 2
N- (5-Methyl-2-pyridyl)-Iinolamid
4, 32 g (0, 04 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin werden in 100 ml Benzol gelöst. Unter RührenundKühlen(Eis- wasser) werden 6, l0 g (0, 02 Mol) Linoleoylchlorid in 30 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur zwei weitere Stunden gerührt. Das ausgefallene 2-Amino-5-methyl-pyridin- hydrochlorid wird abgenutscht und mit heissem Benzol gewaschen.

Das Filtrat wird nach Zugabe eines Stabilisators analog Beispiel 1 eingedampft und das Rohprodukt mit 50 g Harnstoff, gelöst in 150 ml heissem Methanol, versetzt und die erhaltene Lösung 12 Stunden bei 10 stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle des Harn stoffadduktes werden abgenutscht, mit 10 ml kaltem Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiiert. Sie setzen sich zusammen aus 3 Gew.-Teilen Harnstoff und 1, 1 Gew.-Teilen N- (5-Methyl-2-pyridyl)-Iinolamid. Zur Zerlegung des erhaltenen Komplexes werden 10 g desselben auf 100 ml HgO gegossen und das ausgeschiedene öl des N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid mit Petroläther ausgeschüttelt.

Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel bleibt die gereinigte, farblose Substanz zurück,
Smp. 16 .

Das Rohprodukt des N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linoI- amids kann auch durch Zentrifugalmolekulardestillätion gereinigt werden.

In analoger Weise sind herstellbar : N(4,6-Dimethyl-2-pyridyI)-!inoIamidng : 1, 5154,
N- (6-Methoxy-3-pyridyl :)-linolamid, Smp, 28 , N-(2-Chlor-3-pyridyl)-linolamid n2 1, 5222.

Beispiel 3
N- (5-Sulfo-2-pyridyl)-linolamid
6, 0 g (0, 02 Mol) Linolecylchlorid und 3, 48 g (0, 02 Mol) 2-Aminopyridin-5-sulfonsäure werden unter Rühren im Stickstoffstrom während 3 Stunden auf 160 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit siedendem Benzol extrahiert, das zurückbleibende Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Smp. 260 (Zersetzung).

Beispiel 4 N- (6-Methyl-2-pyridyl)-Iinoamid 8, 4 g (0, 03 Mol) Linolsäure und 3, 03 g (0, 03 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf-15 gekühlt. UnterRühren werden 3, 23 g (0, 03 Mol) Chlorameisensäureäthylester, in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugetropft, wobei die Tempe ratur-10 nicht übersteigen darf.

Nach 15 Minuten Rühren bei-10 wird eine Lösung von 3, 25 g 2-Amino6-methyl-pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran bei-8 bis -12 zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei -10 und, nach Wegnahme der Kühlung, weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgenutscht und mit heissem Benzol gewaschen. Analog Beispiel 1 wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. n 281 : 1, 5150.

Beispiel 5
N- (4-M¯thyl-2-pyridyI)-[inoIamid
11, 2 g (0, 04 Mol) Linolsäure und 4, 32 g (0, 04 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin werden in 100 ml Tetra hydrofuran gelöst. Bei-10 wird unter Rühren eine Lösung von 8, 24 g (0, 04 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei-10 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird der ausgefallene N, N'-Dicyclo- hexylharnsboff abgenutscht, mit Tetrahydrofuran gewaschen und d das Filtrat eingedampft. Analog Beispiel 1 wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Smp. des Pikrats : 85 .

Beispiel 6 N- (5-NitK)-2pyridyl)-IinoIamid
5, 56 g (0, 04 Mol) 2-Amino-5-nitro-pyridin werden in 200 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 12 g (0, 04 Mol) Linoleoylchlorid zugetropft und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Das ausgefallenePyridinhydrochlorid wird abgenutscht und das Pyridin unter Vakuum (11 Torr) bei 5 entfernt. Ver Rückstand wird analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Smp. 38 .

In analoger Weise kann z. B. das N- (5-Sulfamoyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 115 , N-(6-Hydroxy-2-pyridyl)-linolamid, Smlp. 80 ,
N (6-Propoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 41 ,
N- (6-Hexoxy-3-pyridyI)-linoIamid, Smp. 34 , N-(5-Cyano-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 45 , N-(6-Butoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 31 ,
N- (6-Mercapto-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 123 , N- (6-Dimethylamino-3-pyridyl)-linolamid,
Smp. 43 , xHcl 250 , N- (6-Äthoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp.

39 ,
N-(5-Brom-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 45 , N- [6- (3', 4'-Dichlor-phenylamino)-3-pyridyl]- linolamid, Smp. 100 ,
N- (5-Äthyl-2-.pyridyI)-IinoIamid,n:1, 5169, N- (6-Methylmercapto-3-pyridyl)-linolamid,
Smp. 48 , N-(6-.Butylmcrcapto-3-pyridyl)-IinoIamid, Smp. 25 , N-(6-Allylmercapto-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 30 ,
N-(5-DiäthylcarbamoyI-2-pyndyl)-IinoIamid,
Smp. 25 , N-, (5-Methyl-2-pyridyl)-N-propyl-linolamid, n2D :

1, 5234,
N- (5-Acetyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 60 , N-(5XCarbäthoxy-2=pyridyl)-linolamid, Smp. 34 hergestellt werden.

Beispiel 7
2, 57 g (0, 02 Mol) 2-Amino-5-chlor-pyridin und 2, 22 g (0, 22 Mol) Triäthylamin werden in, 100 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) in Stickstoffatmosphäre werden 6 g (0, 22 Mol) Lino- lenonylchlorid in 30 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Analog Beispiel 1 wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet und gereinigt. nul" : 1, 5251.

In analoger Weise sind z. B. herstellbar :
N-(6-Chlor-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 39 , N-(5-Brom-2-pyridyI)-Iinolenamid, Smp. 42 , N-'(5-Jod-2-pyridyl)-linoIenamid, Smp. 52 , N- (6-Methyl-2-pyridyl)-linolenamid, n D : 1, 5236,
N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 28 , N-(6-F!uor-3-pyridyI)-linolenamid,Smp.28 ,
N- (5-Methyl-2-pyridyl)-arachinonamid, n : 1, 5310.

Beispiel 8 N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
4, 32 g (0, 04 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyrimidin werden in 100 ml Benzol gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) im Stickstoffstrom werden 6 g (0, 02 Mol) Linolenoylchlorid, in 30 ml Benzol gelöst, zugetnopft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt analog Beispiel 2 aufgearbeitet und gereinigt. Smp. 31
In analoger Weise werden z. B. erhalten : N-(6-Methoxy-3-pyridyI)-IinoIenamid, Smp. 28 ,
N (4, 6-Dimethyl-2-pyridyl)-linolenamid, nD : 1, 5240.

Beispiel 9
N-(5-Nitro-2-pyridyl)-linolenamid
5, 56 g (0, 04 Mol) 2-Amino-5-nitro-pyridin werden in 200 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Kühlen (Eiswasser) werden 12 g (0, 04 Mol) Linolenoyichlorid im Stickstoffstrom zugetropft und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es analog Beispiel 6 aufgearbeitet und das N- (5-Nitro-2- pyridyl)-linolenamid isoliert. Smp. 42 .

In analoger Weise werden z. B. erhalten :
N, (5-Cyano-2-pyridyl)-linolenamid, Smp. 40 , N- (6-Athoxy-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 42 ,
N- [61 (3', 4'-Dichlorphenylamino)-3-pyridyl]- linolenamid, Smp. 108 , N- (6-Allyloxy-3-pyridyl), linolenamid, Smp. 37 , N- (6-Propoxy-3-pyridyl)-Iinolenamid, Smp. 38 ,
N-(6-Hexoxy-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 30 , N-(Butoxy-3-pyridyI)-lmoIenamid,Smp.36 , N-4 (5-Äthyl-2-pyridyl)-linolen, amid, n2D : 1, 5258.

Beispiel 10 N- (4-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
3, 08 g (0, 01 Mol) Linolsäureäthylester werden mit 1, 08 g (0, 01 Mol) 2-Amino-4-methyl-pyridin unter Stickstoffstrom und starkem Rühren während 2 Stunden auf 200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt analog Beispiel 1 durch Säulenchromato- graphie gereinigt. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 5 hergestellten N- (4-Methyl-2-pyridyl)-linolamid identisch. Smp. des Pikrats 85 .

Beispiel 11 N-(5-Methyl-2-pyridyI)-linoIamid a) Zu einer Lösung von 11, 2 g (0, 04 Mol) Linolsäure und 5, 6 g (0, 04 Mol) p-Nitrophenol in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei-10 unter Rühren eine Lö sung von 8, 24 g (0, 04 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbo diimid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei-10 und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird der ausgefallene N, NDicyclohexyl- harnstoff abgenutscht, mit Tetrahydrofuran gewaschen und eingedampft.

Der erhaltene Linolsäure-p-nitro- phenylester schmilzt bei 28 . b) 4,01 g (0, 01 Mol) Linolsäure-p-nitrophenyl- ester werden mit 10, 8 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-methyl- pyridin in 50 ml Chloroform während 4 Tagen stehengelasse. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 2 hergestellten N- (5-Methyl-2-pyridyl)- linolamid identisch.

Beispiel 12 N-(5-Methyl-2-pyridyl)-7, 9-octadeca-dien-amid
Analog Beispiel 2 werden 6, 0 g (0, 02 Mol) Oeta" deca-7, 9-dienoylchlorid mit 4, 32 g (0, 04 Mol) 2Amino- 5-methyl-pyridin umgesetzt. Smp. 32 .

Das verwendete Octadeca-7, 9-dienoylchlorid wird durch Bromierung der Olsäure, Dehydrobromierung des Additionsproduktes und Überführen in das Säurechlorid mittels Oxalylchlorid hergestellt.

In analoger Weise wird z. B. hergestellt : N- (5-Chlor-2-pyridyl)-7, 9-octadeca-dien-amid.

Smp. 55 .

Beispiel 13 N-(5-Amino-2-pyridyl)-Iinolamid
4, 01 g (0, 001 Mol) N-(5-Nitro-2-pyridyl)-Iinol'amid (Herstellung siehe Beispiel 6) werden in 150 ml destil liertem Feinsprit gelöst, mit 1, 5 g Pd-CaCO-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur und normalem Druck bis zur Aufnahme von 0, 03 Mol Wasserstoff hydriert (Dauer etwa 30 Stunden). Die vom Katalysator befreite Lösung des Reaktionsproduktes wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Smp. 42 , Hydrochlorid, Smp. 87 .

Beispiel 14 N-(5-Amino-2-pyridyl)-IinoIenamid
4, 01 g (0, 01 Mol) N- pyridyl)-linolenamid (Herstellung Beispiel 9) werden in 150 ml destilliertem Feinsprit gelöst, mit 1, 5 g Pd-CaCOs-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur und normale Druck während 30 Stunden hydriert. Das vom Katalysator befreite Reaktionsprodukt wird eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 38 .

Beispiel 15 N-(5-Brom-2-pyridyl)-Iino!amid
2, 22 g (0, 22 Mol) Triäthylamin weren in 50 ml abs. Äther gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 3 g (0,0 01 Mol) Linoleoylchlorid, gelöst in 20 ml abs. Äther, innerhalb von 5 Minuten zugetropft.

Anschliessend werden 1, 73 g (0, 01 Mol) 2-Amino-5brom-pyridin, gelöst in 50 ml Äthylacetat, innerhalb von 10 Minuten zugetropft und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt.

Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und mit heissem Benzol gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man durch Aufarbeitung und Chromato graphie an einer Aluminiumoxydsäule analog Beispiel 1 das N- 2-pyridyl)-linolamid, Smp. 45 .

Beispiel 16 N-(5-Brom-2-pyridy!)-Linolamid
2, 79 g (0, 01 Mol) Linolamid werden mit 1, 75 g (0, 01 Mo!)2-Amino-5-brom-pyridin unter Rühren und im Stickstoffstrom während 2 Stunden auf 220 erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das N- (5-Brom-2-pyridyl)- linolamid analog Beispiel 1 durch Säulenchromatogra- phie gereinigt, Smp. 45 .

Beispiel 17 N(5-Carbamoyl-2-pyridyI)-lino!amid
6,8 85 g (0, 05 Mol) 6-Amino-nicotinamid werden in 100 ml Dimethylformamid und 5, 05 g (0, 05 Mol) Tri- äthylamin gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis wasser werden 5, 43 g (0, 05 Mol) Trimethyl-silyl-chlorid, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, innerhalb von 10 Minutenzugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 5, 55 g (0, 055 Mol) Triäthylamin und anschliessend 15, 0 g (0, 05 Mol) Linoleoylchlorid, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, zugetropft und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 800 ml Eiswasser ge gossen, das ausgefallene Produkt abgenutscht und unter Hochvakuum (4 Stunden bei 40 )getrocknet.Nun wird das Öl in 100 ml Chloroform gelöst und an300 g Aluminiumoxyd (Aktivstufe III, nach Brockmann) ch, romatographiert. Die mit Chloroform, Chloroform- Methanol und Methanol eluierten Fraktionen werden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft (nach Stohl, Silicagel G, Laufmittel Chloroform-Methanol 20 : 1, Entwicklung : Phosphormolybdänsäure 20% in Äthanol).

Die reines N- (5-Carbamoyl-2-pyridyl)-linolamid ent haltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampf und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Smp. 142 .

Beispiel 18
N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid
2, 80 g (0, 01 Mol) Linolsäure, in 25 ml abs. Tetra- hydrofuran gelöst, werden bei Raumtemperatur mit 1, 62 g 1, l'-Carbonyldiimidazol versetzt.

Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung werden 1, 06 g (0, 01 Mol) 2-Amino-5-methyl-pyridin, welches in 20 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst ist, zugesetzt und das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans erhaltene Rückstand wird in 50 ml Äther aufgenommen und dreimal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft und das N5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid wird analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt.

.Smp.16 .

Beispiel 19 N- (5-Acetylamino-2-pyridyl)-linolamid
3, 71 g (0, 01 Mol)N-(5-Ammo-2-pyridyl)-Imolamid werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Das Reak tionsprodukt wird auf 150 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des N- (5-Acetylamino-2pyridyl)- liniolamids abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 125 .

In analoger Weise kann aus N-[5-(l'-Hydroxyäthyl)2-pyridyl]-linolamid das N-[5-(l'-Acetoxyäthyl)-2pyridyl]-linolamid hergestellt werden, nD28 : 1,5110. pyridyl]-linolamid hergestellt werden, n2r) : 1, 5110.

Beispiel 20 N-[5-(l'-Hydroxyäthy!)-2-pyridy!]-!ino!amid
0, 398 g (0, 001 Mol) N (5-Acetyl2-pyridyl)-linol- amid werden in 10 ml Methanol gelöst, bei Raumtemperatur 0, 056 mg (0, 0015 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden stehengelassen. Die Reaktionslösung wird bei vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt und auf 30 g Eis gegossen. Das ausgefallene 01 wird mit 3 Portionen von je 50 ml Äthyl-acetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und, nach dem Trocken mit Natriumsulfat, eingedampft.

N- [5- ('-Hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-linolamid wird analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. n211. : 1, 5214.

Beispiel 21 N- inolamid a) 1, 06 g (0, 01 Mol) 2-Amino-5-methylpyridin und 1, 1 g (0, 011 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden 6, 18 g (0, 01 Mol) 9, 10, 12, 13-Tetrabrom- stearinsäure, gelöst in 35 ml Chloroform, irmerhalb von
10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Die Chloro formlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft und das N-(5-Methyl-2- pyridyl)-9, 10, 12, 13-tetrabrom-stearinamid wird aus Ather-Methanol umkristallisiert.

Smp. 102 . b) 0, 690 g (0, 001 Mol) N-(5-MethyM-pyridyl)- 9, 10, 12, 13tetrabrom-stearinamid werden in 5 ml abs.

Äthanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre werden 0, 9 g aktivierter Zink-Staub zugesetzt und das Gemisch
1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Zink gurch Filtration abgetrennt, die Lösung zur Trockene eingedampft und das N- (5- Methyl-2-pyridyl)-linolamid analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Smp. 16 .

Beispiel 22 N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid
4, 02 g (0, 01 Mol) N- (5-Nitro-2-pyridyl)-Iinolamid werden in einem Gemisch von 30 ml Wasser, 6 ml Dioxan und 6 ml Methanol gelöst. 10 g Eisenpulver werden hinzugegeben und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei 90-93 geriihmt.

Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. AnalogBeispie!l wird das N (5-Amino-2pyndyl)-linolamid durch Säulenchroma- tographie gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.

Smp. 42 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren entsprechend der Formel I, EMI7.1 in welcher Rl-CO-den Acylrest einer mindestens 2 und höch stens 4 nicht kumulierte C-C Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18'bis 20 Kohlenstoff atomen, JR.

ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, , Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Hydroxy alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Oxoalkylgruppe, die Hydroxyl-, Mercapto-, Sulfo-, Sulfamoyl-, Nitro-, Cyano-oder Aminogruppe, eine niedere Akyl amino-, Diakylamino-, Alkaaoyiamino-,eine Mono oder Dichlor-anilinogruppe, eine niedere Alkoxy carbonyl-, eine Carbamoyl-oder eine niedere Mono oder Dialkylcarbamoylgruppe und R :

jWasserstoff,ein Halogenatom einen niederen Alkyl rest und Rt Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der FormelII Ri-CO-OH(II) in welcher Ri-CO-die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein gesättigtes Bromadditionsprodukt dieser Säure bzw. reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren mit einem kernsubstituierten Aminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin der Formel III EMI7.2 in welcher R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Trimethylsilylderivat bzw.

N, N-Dipyridylcarbodiimidderivat desselben umsetzt und ein unmittelbar erhaltenes Amid einer Poly- bromfettsäure mit 18-20 Kohlenstoffatomen debromiert.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest Rz eine Nitrogruppe enthält, zur entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe als Rest R2 reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest R2 eine niedere Oxoalkylgruppe enthält, zur entsprechenden Verbindung mit einer niederen Hydroxyalkylgruppe als Rest R2 reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest R2 eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder die Aminogruppe enthält, zur entsprechenden Verbin- dung mit einer niederen Alkanoyloxyalkyl-bzw. Alka noylaminogruppe als Rest Ra acyliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R2 durch die Amino-, eine niedere Alkylamino-oder Dialkyl- aminogruppe verkörpert ist, in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übrführt.