Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol, das ein nützliches Sulfonamid mit grosser und langdauernder mikrobizider Wirkung ist.
Es wurde gefunden, dass die Umsetzung zwischen einem ss-Halogenacrylnitril und einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester das neue 3 Aminoisoxazol ergibt und das durch Umsetzung des 3 -Aminoisoxazols mit Benzolsulfonsäurehalogeniden 3 Sulfanilamidoisoxazol mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein fl-Halogenacrylnitril mit einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester zu 3-Aminoisoxazol umsetzt, 2. das 3-Aminoisoxazol und ein p-substituiertes Benzolsulfonsäurehalogenid der Formel
EMI1.1
worin X ein Halogenatom und R einen Acylrest bedeuten, miteinander umsetzt und die resultierende Verbindung einer Entacylierung unterwirft.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird 3-Aminoisoxazol, wie gesagt, durch Umsetzung zwischen einem ss-Halogenacrylnitril und einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester (z. B. durch Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylester usw.) hergestellt.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, ithyl- äther, Benzol, Dimethylformamid usw.) ausgeführt werden. Die Reaktion scheint in zwei Stufen vor sich zu gehen, wie aus dem folgenden Schema ersichtlich ist.
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<tb>
<SEP> C1-CH=CH-CN
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> HONHCOOR' <SEP> HON=C <SEP> Additionsreaktion
<tb> <SEP> H3C\ <SEP> OR2
<tb> WOOC <SEP> NHO <SEP> CH=CHCN <SEP> C=NOCH=CH-CN
<tb> <SEP> R20/
<tb> <SEP> ;¸Ringschlussreaktion
<tb> <SEP> NH2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 0
<tb>
Die fl-Halogenacrylnitrile, die eines der Ausgangs- in der cis-Form, der trans-Form oder einem Gemisch materialien des vorliegenden Verfahrens bilden, können dieser beiden Formen vorliegen; vorzugsweise wird die cis-Form verwendet. Die Additionsreaktion geht unter neutralen oder alkalischen Bedingungen vor sich, während die Ringschlussreaktion vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen ausgeführt wird. Ein anorganisches Alkali (z. B. ein Alkalialkylat, Alkalihydroxyd, Alkali- carbonat usw.) oder eine organische Base (z. B.
Pyridin, Picolin, Chinolin usw.) können als basische Substanz zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Allgemein ist es vorzuziehen, die Ringschlussreaktion unter drastischeren Bedingungen (z. B. höhere Alkalinität, höhere Temperatur) auszuführen als die Additionsreaktion.
Zur Herstellung von 3-Aminoisoxazol kann die Reaktion in einer Stufe ohne Abtrennung des Zwischenproduktes (d. h. des Produktes der Additionsreaktion) ausgeführt werden, aber erforderlichenfalls kann das Zwischenprodukt abgetrennt und dann der Ringschlussreaktion unterworfen werden. Das erzeugte 3-Aminoisoxazol kann abgetrennt und in bekannter Weise, wie beispielsweise durch die Extraktion mittels Lösungsmitteln, Wasserdampfdestillation, Destillation unter vermindertem Druck, Chromatographie oder Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, gereinigt werden.
Das so erhaltene 3-Aminoisoxazol wird durch Umsetzung mit p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden in 3-Sulfanilamidoisoxazol übergeführt. Dazu kann rohes 3-Aminoisoxazol verwendet werden. Die zu verwendenden p-substituierten Benzolsulfons äurehalogenide entsprechen der Formel
EMI2.1
worin X ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) und R einen Acylrest (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl usw.) bedeuten. Zweckmässig wird als p-sub stituiertes Benzolsulfonsäurehalogenid ein p-Acetylaminobenzolsulfonsäurehalogenid verwendet. Mie Reaktion kann in bekannter Weise ausgeführt werden, d. h. durch Mischen von 3-Aminoisoxazol und einem p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogenid in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen.
Das erhaltene Produkt wird dann in bekannter Weise einer Entacylierung unterworfen, beispielsweise durch Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens kann ein nützliches Sulfonamid, nämlich 3 -Sulfanilamidoisoxazol, leicht in guter Ausbeute hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird mit 100 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Zu dem Gemisch werden unter Rühren in einer Stunde 7,5 Gew.-Teile cis-ss-Chlor- acrylnitril in 300 Volumteilen Äthanol zugesetzt. Eine weitere Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Volumteilen Athanol hergestellt ist, wird zugesetzt, und das ganze Gemisch wird eine Weile zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 800 Volumteilen Athylacetat extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 9,0 Gew.-Teile rohes 3-Aminoisoxazol in Form eines öligen Materials zurückbleiben, das dann unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei es 4,9 Gew. Teile reines 3-Aminoisoxazol als farblose ölige Substanz vom Siedepunkt 85 bis 89 C unter einem Druck von 3 mm Hg ergibt.
Die physikalischen Eigenschaften des so hergestellten 3-Aminoisoxazols sind die folgenden:
Infrarotabsorption (v): 3450, 3330, 3210, 3140, 1630, 1593 cm-l.
Kernmagnetische Resonanz: d-Wert 4,30, 5,88, 8,04 X 10-6.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (mc): 230 (E=2800, in Methanol).
Elementaranalyse: Berechnet für C3H4N20:
C 42,85; H 4,80; N 33,32%
Gefunden: C 42,56; H 5,04; N 32,84%
3,3 Gew.-Teile des so erhaltenen 8-Aminoisoxazols werden in einem Gemisch von 3,2 Volumteilen Pyridin und 3 Volumteilen Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 9,2 Gew.-Teilen p Acetyl-amino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, um farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol auszufällen, die aus 50 %igem Äthanol umkristallisiert werden und 7,5 Gew.-Teile Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246 C (Zersetzung) ergeben.
Elementaranalyse: Berechnet für CH1X04N3S :
C 46,98; H 3,94; N 14,94%
Gefunden: C 46,79; H 4,17; N 14,60%
Ein Gemisch von 7,5 Gew.-Teilen 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol und 40 Volumteilen 18 % iger Salzsäure wird 3 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriumacetat versetzt, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen. Die Lösung wird mit 300 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft und ergibt kristallines 3-Sulfanilamidoisoxazol.
Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Benzol ergibt reine farblose Kristalle, die bei 124 bis 124,5 C schmelzen. Ausbeute: 3,4 Gew.-Teile.
Elementaranalyse: Berechnet für C9H9N303S:
C 45,19; H 3,97; N 17,57%
Gefunden: C 45,39; H 3,95; N 17,67%
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 2,06 Gew.-Teilen Hydroxyiminoessigsäureäthylester und einer Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,45 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 50 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, werden in 30 Minuten unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 1,93 Gew.-Teile cis-fl-C1lor- acrylnitril zugesetzt. Das ganze Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, wodurch Natriumchlorid ausgefällt wird. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft.
Die zurückbleibende Substanz wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt eine ölige Substanz. Die Reinigung der öligen Substanz durch Säulenchromatographie ergibt 2,60 Gew. Teile cis-ss-(Äthoxymethylmethylenaminoxy)-acrylnitril, das bei 119 bis 126,50 C/30 mm Hg siedet.
Infrarotabsorption: 2210, 1630, 1610 cm-1.
Kernmagnetische Resonanz: d-Wert : 1,30, 4,15, 4,38,
7,24 X 10-6.
0,248 Gew.-Teile des so erhaltenen cis-ss-(Äthoxymethylmethylenaminoxy)-acrylnitrils werden in 4,2 Volumteilen Äthyläther gelöst und mit 0,32 Volumteilen 6n-Salzsäure gemischt. Das ganze Gemisch lässt man dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, und der Äther wird entfernt. Der Rückstand wird mit einer Natriumhydroxydlösung versetzt, das Ganze wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei er eine ölige Substanz liefert. Die Destillation der öligen Substanz unter vermindertem Druck ergibt 1,06 Gew.-Teile 3-Aminoisoxazol, das bei 85 bis 870 C/3 mm Hg siedet. Man lässt das so erhaltene 3-Aminoisoxazol mit 3,5 Gew.-Teilen p Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid reagieren.
Durch Hydrolyse in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man 1,17 Gew.-Teile 3-Sulfanilamidoisoxazol vom Schmelzpunkt 124 C.
Beispiel 3
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,52 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 30 Volumteilen Athanol hergestellt ist, wird mit 2,32 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Das Gemisch wird in einer Stunde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,93 Gew.-Teilen trans-ss-Chloracrylnitril in 100 Volumteilen Äthanol versetzt. Eine weitere Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,36 Gew. Teilen metallischem Natrium in 20 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird zugesetzt, und das ganze Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann eine Weile auf einem Wasserbad erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die resultierende Mischung wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und ergibt 0,11 Gew.-Teile 3-Aminoisoxazol.
Man lässt das so hergestellte 3 -Aminoisoxazol mit p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid reagieren und hydrolysiert das Reaktionsprodukt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, wodurch man 3-Sulfanilamidoisoxazol mit einem Schmelzpunkt von 1240 C erhält.
Beispiel 4
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird mit 10,0 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Das Gemisch wird in einer Stunde unter Rühren mit 7,5 Gew.-Teilen cis-ss- Chloracrylnitril, gelöst in 300 Volumteilen Äthanol, versetzt, und es wird ferner eine Natriumäthylatlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Volumteilen Äthanol hergestellt ist. Das ganze Gemisch wird 5 Stunden gerührt und dann auf einem Wasserbad eine Weile erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 800 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine Fraktion sammelt, die bei 80 bis 90 C/3 mm Hg siedet. 5 Gew.-Teile der so erhaltenen Fraktion werden in einem Gemisch von 9 Volumteilen Pyridin und 9 Volumteilen Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 25 Gew.-Teilen p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, um farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol auszufällen, die aus 50einem Äthanol umkristallisiert werden und 12 Gew.-Teile Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol ergeben. Ein Gemisch aus diesen Kristallen und 60 Volumteilen 18 iger Salzsäure wird 3 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Natriumacetat versetzt, um den pH-Wert auf 6,6 einzustellen. Die so behandelte Mischung wird mit 500 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man Kristalle von 3-Sulfanilamidoisoxazol erhält, die aus Benzol umkristallisiert werden und farblose reine geschichtete Kristalle ergeben, die bei 124 bis 124,5 C schmelzen. Ausbeute: 4,7 Gew.-Teile.